KESKUSTELU
Marc Tribble, md: Potilaallamme oli todellakin hankittu hemofilia A, joka on seurausta tekijä VIII:n estäjästä. Potilaan tila diagnosoitiin sen jälkeen, kun hyytymisprofiilissa havaittiin yksittäinen PTT:n nousu. Muut hyytymisparametrit olivat normaalit. Seuraavana testinä tarkistettiin yksittäisten tekijöiden tasot, mikä osoitti, että tekijä VIII:n aktiivisuus oli alhainen, 7 prosenttia normaalista. Tekijäinhibiittoriseula tehtiin, ja tulos oli positiivinen, ja titteri oli aluksi 2 Bethesda-yksikköä ja sitten 4 yksikköä uusintakokeessa BUMC:hen siirtämisen jälkeen. Tämä testi tehdään inkuboimalla potilaan plasman sarjalaimennoksia normaalin plasman kanssa 2 tunnin ajan. Tekijä VIII:n määrä seoksessa tarkistetaan tämän jälkeen ja sitä verrataan kontrolliin. Bethesda-yksikkö on plasman laimennus, joka aiheuttaa 50 prosentin vähenemisen tekijä VIII:n aktiivisuudessa. Arvot voivat vaihdella 1 ja 500 Bethesda-yksikön välillä (1). Bethesda-asteikon käyttäminen mahdollistaa kvantitatiivisemman keinon arvioida potilaan hoitovastetta.
Hankittu hemofilia A on harvinainen, ja sen esiintyvyys vaihtelee yhdestä tapauksesta miljoonasta yhteen tapaukseen viidestä miljoonasta henkilöstä vuodessa. Lähes kaikkien hyytymistekijöiden inhibiittoreita on raportoitu, mutta tekijä VIII:n inhibiittori on yleisin ja kliinisesti merkittävin. Useimmat potilaat, joilla diagnosoidaan tämä häiriö, ovat >50-vuotiaita; eräässä tuoreessa tutkimuksessa todettiin, että heidän keski-ikänsä oli 61 vuotta (2). Häiriö on jakautunut tasaisesti miehille ja naisille (1).
Noin puolet tapauksista on idiopaattisia, ja ne ilmenevät terveillä, yleensä iäkkäillä henkilöillä. Jäljelle jäävässä puolessa tapauksista voidaan tunnistaa taustalla oleva sairaus: 14 %:lla oli synnytyksen jälkeinen aika, 15 %:lla nivelreuma, 12 %:lla pahanlaatuiset kasvaimet, 10 %:lla lupus, 10 %:lla lääkeaineiden aiheuttamat reaktiot, 8 %:lla ihotaudit, 8 %:lla muut autoimmuunisairaudet, 7 %:lla krooniset hengityselinsairaudet, 5 %:lla useat verensiirrot ja 11 %:lla muut krooniset systeemisairaudet (3).
Tekijä VIII:n inhibiittori on IgG-luokkaan kuuluva autovasta-aine. Ei ole selvää, miten tämä vasta-aine keskeyttää hyytymiskaskadin, mutta se saattaa estää tekijä VIII:n sitoutumisen fosfolipidiin, joka on tärkeä tekijä X:n aktivaatiossa (1).
Yleisesti hankittua hemofiliaa A sairastavilla potilailla esiintyy verenpurkaumia tai suuria mustelmia suhteellisen vähäisen trauman jälkeen. Heillä voi olla suuria retroperitoneaalisia verikertymiä, kuten potilaallamme, joka painoi hänen vasenta virtsajohdinta, tai heillä voi olla ruoansulatuskanavan tai kallonsisäinen verenvuoto. Joissakin tapauksissa verenvuoto raajan ahtaaseen tilaan voi aiheuttaa lokero-oireyhtymän, joka on yksi tämän sairauden vakavista komplikaatioista (1).
Toisin kuin perinnöllistä hemofilia A:ta sairastavilla potilailla, hankittua muotoa sairastavilla potilailla on harvoin hemartroosia (1). Potilaat, joille hemofilia A kehittyy synnytyksen jälkeisenä aikana, sairastuvat yleensä 1-4 viikon kuluessa synnytyksestä. Epidemian kehittyminen on paljon yleisempää naisen ensimmäisen raskauden yhteydessä. Yleensä, jos synnytyksen jälkeinen potilas diagnosoidaan ja saa asianmukaista hoitoa tähän häiriöön, se ei uusiudu myöhempien raskauksien aikana.
Hoito koostuu verituotteista verenhukan korvaamiseksi sekä hyytymistekijöistä ja immunosuppressanteista. Vaikka inhimillinen tekijä VIII -tiiviste saattaa vaikuttaa loogiselta hoidon valinnalta, se voi olla vaarallista potilailla, jotka ovat ”high responders” -potilaita, joiden immuunijärjestelmä reagoi tekijä VIII:n infuusioon lisäämällä vasta-ainepitoisuuksia ja siten pahentamalla tilannetta. Tästä syystä eläimistä saatavaa tuotetta, sian tekijä VIII:aa, on käytetty auttamaan potilaiden hyytymiskyvyn ylläpitämisessä, kun muita hoitoja käytetään vasta-ainetuotannon pysäyttämiseksi. Ennen sian tekijä VIII:n antamista on varmistettava, että potilaan vasta-aine ei reagoi ristiin eläinperäisen tekijä VIII:n kanssa. Tämä hoito toimii yleensä parhaiten potilailla, joiden vasta-ainetitterit ovat <50 Bethesda-yksikköä.
Nyt on saatavilla myös protrombiinikompleksikonsentraatteja (esim. Konyne, Autoplex T), hyytymistekijöiden yhdistelmä, joka sisältää tekijöiden X ja VII aktivoituja muotoja ja ohittaa siten kaskadin estyneen sisäisen haaran (4). Koska potilas saa aktivoituja hyytymistekijöitä, on olemassa vaara, että potilaat muuttuvat tromboottiseen tilaan, joten heitä on seurattava disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation tai syvän laskimotromboosin merkkien varalta.
Toinen saatavilla oleva hoitomuoto on tekijä VIIa:n rekombinanttimuoto (NovoSeven). Tämän ajatellaan reagoivan kudostekijän kanssa ja siten aktivoivan tekijä X:n, mikä stimuloi yhteistä hyytymiskaskadia ja ohittaa intrinsisen haaran, joka on estynyt (5).
Immunosuppressiivisten lääkkeiden osalta annetaan steroideja ja useimmissa tapauksissa sytotoksista kemoterapiaa, kuten muidenkin autoimmuunivälitteisten sairauksien hoidossa. Lisäksi suonensisäistä immunoglobuliinia on käytetty jonkin verran menestyksekkäästi. Kuten monissa tapauksissa, joissa suonensisäistä immunoglobuliinia käytetään, tarkka vaikutusmekanismi on epäselvä. On kuitenkin ajateltu, että yhdistetyssä ihmisen immunoglobuliinissa on anti-idiotyyppisiä vasta-aineita, jotka neutraloivat hankitun inhibiittorin (1).
Plasmafereesi ja plasmanvaihto eivät ole käyttökelpoisia tämän häiriön hoidossa. Tekijä VIII:n estäjä kuuluu autovasta-aineiden IgG-luokkaan, eikä plasmafereesi ole tehokas IgG-välitteisten prosessien hoidossa, koska suurin osa IgG:stä on ekstravaskulaarisessa tilassa eikä sitä näin ollen voida tehokkaasti poistaa plasmanvaihdolla.
Useimmat potilaat saavat näiden hoitojen yhdistelmää. Eräässä hiljattain tehdyssä tutkimuksessa potilaan inhibiittorin mediaanikesto oli 18-27 kuukautta, vaikka joillakin potilailla inhibiittori on poistunut 6-12 kuukaudessa (6).
Edellä käsitelty potilas sai ennen leikkausta veren- ja tekijä VIII -siirtoja yrittäessään normalisoida PTT:nsä. Tämä auttoi aluksi, mutta teho heikkeni verensiirtojen jatkuessa, ja hänet vietiin leikkaukseen. Sen jälkeen hänet siirrettiin BUMC:hen jatkohoitoa varten. Hänelle aloitettiin suuriannoksiset steroidit ja hän sai suonensisäistä syklofosfamidia. Lisäksi hän sai NovoSeven-valmistetta suonensisäisenä infuusiona 2 tunnin välein, kunnes hänen tilansa vakiintui. Hänen vasta-aineensa ei reagoinut sian tekijä VIII:n kanssa, joten se oli mahdollinen hoitovaihtoehto, mutta se ei ollut tarpeen tässä tapauksessa.
Retroperitoneaalinen hematooma ei aiheuttanut merkittäviä kliinisiä vaikutuksia, ja myöhemmät tietokonetomografiakuvaukset osoittivat sen koon pienentyneen.
Potilaalla oli edelleen jonkin verran vaginaalisia hyytymiä, ja työstötutkimus paljasti aktiivisen ekstravasaation vasemman sisemmän suoliliekkavaltimon kahdesta haarasta. Toimenpideradiologeja konsultoitiin, ja he pystyivät emboloimaan verisuonet ja tyrehdyttämään verenvuodon.
Potilaan laboratorioarvot paranivat: PTT palautui lähes normaalialueelle, hematokriitti pysyi vakaana, sarjavalmisteiset inhibiittorititterit osoittivat inhibiittorin vähenemistä neljästä Bethesda-yksiköstä olemattomaan, ja tekijä VIII -taso nousi 7 prosentista 17 prosenttiin. Hän sai toisen annoksen syklofosfamidia ja kotiutui 3 viikkoa sen jälkeen, kun hänet oli siirretty BUMC:hen, eli yhteensä 7 viikkoa synnytyksen jälkeen. Hän sai edelleen prednisonia avohoitona. Toimistokäynnillä muutamaa viikkoa myöhemmin todettiin, että inhibiittori oli palannut, ja potilas otettiin lyhyeksi ajaksi takaisin sairaalaan saamaan suonensisäistä immunoglobuliinia ja uutta kemoterapiaa (vinkristiini). Synnytyksestä on nyt kulunut neljä kuukautta, ja potilas ja vauva voivat hyvin.