The Concept of Salt Sensitivity of BloodPressure
On olemassa huomattavaa näyttöä siitä, että verenpaineen vasteet ruokavalion suolan saannille vaihtelevat verenpainetautia sairastavilla henkilöillä ja jopa normotensiivisillä henkilöillä. Jotkut ihmiset pystyvät tehokkaasti erittämään runsaasti ruokavaliosta saatua suolaa ilman valtimoverenpaineen nousua ja toiset eivät pysty erittämään sitä tehokkaasti ilman valtimoverenpaineen nousua. Ensiksi mainittuja henkilöitä, jotka pystyvät erittämään suolan saantia tehokkaasti, kutsutaan ”suolaherkiksi” ja jälkimmäisiä henkilöitä, jotka eivät pysty erittämään suolaa, kutsutaan ”suolaherkättömiksi”. Aikaisemmassa Straussin ym.29) vuonna 1958 tekemässä tutkimuksessa määritettiin ruokavalion natriumin saannin ja munuaisten kautta tapahtuvan natriumin erittymisen välinen päivittäinen suhde ihmisillä, joiden suolan saantia lisättiin asteittain 10-150 mmol/vrk. Tässä tutkimuksessa tarvittiin noin 5 päivää, ennen kuin munuaisten natriumin erittymisnopeus oli yhtä suuri kuin natriumin saantinopeus (eli kunnes natriumtasapaino oli saavutettu). Suolaherkkyydelle on ominaista munuaisten toiminnan muutos, joka edellyttää korkeampaa valtimopaineita tietyn natriummäärän erittämiseksi, ja se ilmaistaan paineen ja natriureesin välisen suhteen kaltevuuden pienenemisenä. On osoitettu, että natriumin ja veden määrä, joka pidättyy natriumin saannin lisääntyessä, johtaa kehon painon nousuun30). Valitettavasti suolaherkkyydelle ei kuitenkaan ole olemassa yleispätevää määritelmää, ja menetelmä suolaherkkyyden arvioimiseksi vaihtelee tutkimuksesta toiseen. Useimmissa tutkimuksissa suolaherkkyys määritellään keskimääräisen verenpaineen akuutiksi muutokseksi, joka vastaa natriumin saannin vähentämistä tai lisäämistä. Eläinkokeissa tämä voidaan määrittää helposti kokeellisesti, mutta tällaisia mittauksia ihmisillä on hyvin vaikea tehdä käytännössä. Yleensä suolaherkkyys määritellään mielivaltaisesti vähintään 10 prosentin verenpaineen nousuksi korkean suolapitoisuuden ruokavaliossa verrattuna matalan suolapitoisuuden ruokavaliossa tapahtuvaan verenpaineen nousuun.
Vuonna 1962 Dahl5) osoitti, että verenpaineen vaste suolakuormitukseen vaihtelee normaaleilla rotilla. Risteyttämällä rotat, joilla oli korkein verenpainereaktio, rottien kanssa, joilla oli alhaisin verenpainereaktio korkeaan natriuminsaantiin, Dahl pystyi kehittämään kaksi rottakantaa: suola-herkän (SS-kanta) ja suolaresistentin (SR-kanta) kannan. Edellisestä kannasta tulee ajan myötä hypertensiivinen sen jälkeen, kun se on saanut 8-prosenttista natriumkloridia sisältävää ruokavaliota; jälkimmäiselle kannalle ei kehity hypertensiota vasteena runsaasti natriumia sisältävälle ruokavaliolle5). Samanlainen eläintutkimus on tehty simpansseilla, jotka ovat geneettisesti lähimpiä sukulaisiamme. Simpanssit syövät normaalisti vähäsuolaista ruokavaliota, mutta kun niiden suolan saanti kasvaa nykyihmisen suolapitoisuuteen (~15 g/vrk) 20 kuukauden ajan, niille kehittyy verenpainetauti. Kuten ihmisillä, joillakin simpansseilla ei kehity korkeaa verenpainetta runsaasti suolaa sisältävällä ruokavaliolla. Verenpaineen nousu oli asteittaista, ja se nousi edelleen 18 kuukautta sen jälkeen, kun ne olivat aloittaneet runsassuolaisen ruokavalion. Lisäksi kun suolaa vähennettiin ruokavaliosta, joka sisälsi ~15 g suolaa päivässä, 0,5 g suolaa päivässä, verenpainetasot laskivat takaisin alkuperäiselle tasolle 6 kuukauden kuluttua. Oli myös ilmeistä, että jotkut simpanssit reagoivat enemmän kuin toiset näihin suolan saannin muutoksiin; 60 % kohortista sai verenpainetautia, kun taas 40 % pysyi vastustuskykyisenä korkealle suolan saannille. Simpansseilla tehdyt kokeet viittasivat vahvasti siihen, että essentiaalinen hypertensio johtuu suuresta suolan saannista6).
Ihmisillä Kawasaki ym. havaitsivat vuonna 197817) ensimmäisten joukossa, että verenpaineen vaste natriumkuormitukseen vaihteli suuresti essentiaalista hypertensiota sairastavien potilaiden ryhmässä. He tutkivat 19 hypertensiivistä koehenkilöä, joita tarkkailtiin ”normaalin” (109 mmol/d), ”alhaisen” (9 mmol/d) ja sitten ”korkean” (249 mmol/d) natriumin saannin jälkeen. Verenpaine laski merkitsevästi (p<0,05) koko populaatiossa ruokavalion suolan rajoittamisen myötä ja nousi merkitsevästi (p<0,05) takaisin lähtötasolle korkean suolapitoisuuden vaiheen jälkeen. Kun verrattiin yksittäisten henkilöiden verenpainereaktioita pelkästään matalan ja korkean suolapitoisuuden jaksoihin, yhtä lukuun ottamatta kaikilla koehenkilöillä havaittiin verenpaineen nousua. Tämän jälkeen tutkijat jakoivat populaation mielivaltaisesti kahteen ryhmään, joista toinen luokiteltiin suola-herkiksi (n=9), jotka osoittivat vähintään 10 prosentin nousua valtimoiden keskipaineessa, kun verrattiin matalan ja korkean suolan saannin jaksoja, ja toinen ei-suolaherkiksi (n=10), joilla verenpaineen nousu oli vähäisempää suolakuormituksen yhteydessä. Tämän vasteen perusteella verenpainetautipotilaat luokiteltiin joko suola-herkiksi tai ei-suolaherkiksi.
Viime vuonna nämä verenpainetautipotilailla tehdyt havainnot laajennettiin koskemaan normotensiivistä väestöä tutkimuksilla, joissa tutkittiin henkilöitä, joiden natriuminsaanti vaihteli asteittain 10:stä 1 500 mmol:iin vuorokaudessa18). Luft ym.18) tutkimuksessa, johon osallistui 16 normotensiivistä nuorta miestä, verenpaine mitattiin sen jälkeen, kun natriumia oli nautittu seitsemän päivän ajan 10 mmol/d ja sen jälkeen peräkkäisinä kolmen päivän jaksoina 300, 600 tai 800 ja 1 200 tai 1 500 mmol/vrk. Systolinen ja diastolinen paine nousivat 113±2/69±2mmHg:sta (SEM) 10mEq/24 h natriumin saannilla 131±4/85±3mmHg:aan 1 500mEq/24 h natriumin saannilla (p<0.001). Sydänindeksi nousi samanaikaisesti 2,6±0,1:stä 3,6±0,3:een l/min/m2 (p<0,001). Lineaarinen ja kvadraattinen regressioanalyysi UNaV:n ja verenpaineen välisestä suhteesta osoitti, että mustilla oli korkeampi verenpaine natriumkuormituksen yhteydessä kuin valkoisilla. Natriumkuormitus aiheutti merkittävän kaliureesin, joka oli suurempi valkoisilla kuin mustilla. Kuusi koehenkilöä tutkittiin uudelleen, kun he saivat kaliumkorvausta. Alkuperäisiin vasteisiin verrattuna verenpaine kohosi vähemmän (p<0,02) ja natriureesi oli suurempi, kun natriumin saanti oli 1 500 mEq/24 h (p<0,02). Tiedot viittaavat siihen, että mustilla on luontainen heikentynyt kyky erittää natriumia valkoisiin verrattuna.
Myöhemmin Weinberger ym.19) arvioi 378 normotensiivisellä ja 198 hypertensiivisellä ihmisellä kahdella lähestymistavalla. Verenpaine mitattiin 2 l normaalin suolaliuoksen (0,9 %) laskimonsisäisen infuusion jälkeen sekä natrium- ja tilavuusvähennyksen jälkeen, joka oli aiheutettu vähän natriumia sisältävällä ruokavaliolla ja furosemidin antamisella. He jakoivat populaation mielivaltaisesti kahteen ryhmään: niitä, joiden keskimääräinen valtimoverenpaine laski vähintään 10 mmHg natriumin ja tilavuuden vähentämisen jälkeen, pidettiin natriumherkkinä, ja niitä, joiden lasku oli 5 mmHg tai vähemmän (mukaan lukien paineen nousu), pidettiin natriumresistentteinä. Toisessa tutkimuksessa käytettiin 74:n normotensiivisen koehenkilön verenpainereaktiota vaatimattomaan ruokavalion natriumrajoitukseen natriumherkkyyden ja -resistenssin tunnistamiseksi. Molemmissa tutkimuksissa vasteet olivat heterogeenisia. Ensimmäisessä tutkimuksessa huomattavasti useammat hypertensiiviset koehenkilöt olivat natriumherkkiä verrattuna normotensiiviseen ryhmään (p<0,001). Plasman reniiniaktiivisuus (alhainen, normaali tai korkea) ei ennustanut natriumvastauksia. Molemmissa ryhmissä natriumherkät henkilöt olivat merkitsevästi vanhempia (p<0.001) ja heillä oli matalammat reniinin perusarvot kuin natriumresistenteillä henkilöillä. Keskimääräisen valtimoverenpaineen muutokseen natrium- ja tilavuusvähennyksen jälkeen liittyviä tekijöitä olivat muun muassa lähtötason paine (r=-0,54, p<0,001) ja ikä (r=-0,16, p=0,002 normotensiivisessä ryhmässä; r=-0,28, p<0,001 hypertensiivisessä ryhmässä). Vaste ruokavalion natriumin rajoittamiseen korreloi myös lähtötilanteen verenpaineen (r=0,61, p alle 0,001) ja natriumin alkuperäisen virtsanerityksen (r=0,27, p<0,01) kanssa. Edellä mainittuja kriteerejä käyttäen 51 % hypertensiivisistä ja 26 % normotensiivisistä todettiin tässä tutkimuksessa natriumherkiksi. He suorittivat tämän protokollan kahdesti 12 kuukauden kuluessa myös muille tutkittaville ja tarkkailivat verenpainereaktioita31). Verenpainevaste oli toistettavissa kahdesti tutkituilla 28 koehenkilöllä (r=0,56, p<0,002). Neljä koehenkilöä muutti suola-alttiustilaa ja kuusi oli määrittelemättömiä uusintatutkimuksessa. Myöhemmässä tutkimuksessa nämä tutkijat osoittivat myös, että verenpainevaste tilavuuden laajentamis- ja supistamisprotokollaan korreloi merkittävästi verenpaineen muutosten kanssa, jotka havaittiin vasteena vähän natriumia sisältävälle ruokavaliolle32). Tämä on ainoa julkaistu tutkimus, jossa on verrattu kahta eri tekniikkaa verenpaineen suolavasteen arvioimiseksi samoilla henkilöillä. He päättelivät, että suolaherkkyys on toistettavissa oleva ilmiö, joka liittyy ikään liittyvään verenpaineen nousuun. Sittemmin on käytetty erilaisia protokollia verenpaineen suolaherkkyyden testaamiseksi ihmisillä, mukaan luettuna verenpaineen vasteen tutkiminen akuutissa protokollassa, jossa potilaita kuormitetaan suolalla suonensisäisellä suolaliuosinfuusiolla ja vähennetään suolaa antamalla furosemidiä33,34).
GenSalt-tutkimuksessa35) osallistujat saivat vähäsuolaista ruokavaliota (3 g suolaa tai 51,3 mmol natriumia päivässä) 7 päivän ajan ja sen jälkeen runsasnatriumista ruokavaliota (18 g suolaa tai 307,8 mmol natriumia päivässä) 7 päivän ajan, ja verenpaine mitattiin kolme kertaa kunkin interventiovaiheen kolmen viimeisen päivän aikana. Verenpaineen vastetta mitattiin myös kroonisten matala- ja runsasnatriumisten ruokavaliointerventioiden jälkeen, jotka kestivät yleensä 5-14 päivää. Tutkimuksen yleistavoitteena on tunnistaa alttiusgeenit, jotka vaikuttavat yksilölliseen verenpaineen vasteeseen ruokavalion natriumin ja kaliumin saannille ihmispopulaatioissa. Verenpaineen vaste ruokavalion natriumin saannille vaihtelee yksilöiden välillä – ilmiö, jota kuvataan suolaherkkyydeksi – ja tämän vaikutuksen heterogeenisuutta ei ole vielä läheskään täysin ymmärretty17,33). Aiemmat prospektiiviset kohorttitutkimukset ovat myös osoittaneet, että suola-herkkyys on vahva CVD- ja kokonaiskuolleisuuden ennustaja hypertensiivisillä ja normotensiivisillä osallistujilla36,37). GenSalt-tutkimusryhmä tutki verenpaineen vasteita ruokavalion natrium- ja kaliuminterventioihin sukupuolen, iän ja lähtötilanteen verenpaineen alaryhmien mukaan 1906:lla 16-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla kiinalaisella miehellä ja naisella, jotka osallistuivat suolaherkkyyden geneettisen epidemiologian verkostoon (GenSalt)38). Tämä tutkimus osoitti, että naissukupuoli, vanhempi ikä ja kohonnut lähtötason verenpaine lisäävät verenpaineen vastetta ruokavalion natriuminterventioon. Lisäksi kohonneet lähtötilanteen verenpainearvot lisäävät verenpaineen vastetta ruokavalion kaliuminterventioon. Näin ollen matalan natriumpitoisuuden ja korkean kaliumpitoisuuden ruokavalion pitäisi olla erityisen tehokas verenpaineen alentamisessa henkilöillä, joilla on verenpainetauti tai verenpainetautia edeltävä verenpainetauti, kun taas matalan natriumpitoisuuden ruokavalio saattaa olla tehokkaampi verenpaineen alentamisessa naisilla ja ikääntyneillä38). Kuusi vuotta myöhemmin Gu ym. testasivat GenSalt-tutkimuksessaan uudelleen verenpaineen vastetta ruokavalion natrium- ja kaliuminterventioihin aiemmilla 487 osallistujalla39). Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa tutkittiin verenpaineen suolaherkkyyden pitkäaikaista toistettavuutta. Sekä alkuperäisessä että toistetussa tutkimuksessa käytettiin identtistä ruokavaliointerventioprotokollaa, johon sisältyi 7 päivän vähän natriumia sisältävä ruokailu (51,3 mmol/d), 7 päivän runsaasti natriumia sisältävä ruokailu (307,8 mmol/d) ja 7 päivän runsaasti natriumia sisältävä ruokailu, johon liittyi oraalinen kaliumlisäys (60,0 mmol/d). Kolme verenpainemittausta tehtiin kolmena päivänä lähtötilanteen tarkkailun aikana ja kunkin interventiojakson päivinä 5, 6 ja 7. Verenpainetta mitattiin kolme kertaa. Natriumin ja kaliumin 24 tunnin virtsanerityksen tulokset osoittivat, että tutkimusruokavaliota noudatettiin erinomaisesti. Verenpaineen vasteet ruokavalioon alkuperäisessä ja toistetuissa tutkimuksissa korreloivat hyvin keskenään. Systolisten verenpainetasojen korrelaatiokertoimet (95 %:n luottamusväli) olivat 0,77 (0,73-0,80) lähtötilanteessa, 0,79 (0,75-0,82) matalan natriumpitoisuuden aikana, 0,80 (0,77-0,83) korkean natriumpitoisuuden aikana ja 0,82 (0,79-0,85) korkean natriumpitoisuuden ja runsaasti kaliumia sisältävän lisäravinteen interventioiden aikana (kaikki, p<0,0001). Systolisen verenpaineen muutosten korrelaatiokertoimet olivat 0,37 (0,29-0,44) lähtötilanteesta matalaan natriumpitoisuuteen, 0,37 (0,29-0,44) matalaan natriumpitoisuuteen korkeaan natriumpitoisuuteen ja 0,28 (0,20-0,36) korkeaan natriumpitoisuuteen ja korkeaan natriumpitoisuuteen sekä kaliumlisän antamiseen (kaikki, p<0,0001). Nämä tiedot osoittavat, että verenpaineen vasteet ruokavalion natrium- ja kaliuminterventioihin ovat pitkällä aikavälillä toistettavissa ja ominaisuuksiltaan vakaita väestössä. Toimituksellisessa kommentissaan de Leeuw ja Kroon40) kuitenkin väittävät, että korrelaatiokertoimet verenpaineen muutoksille tutkimuksen alussa ja lopussa olivat hyvin alhaiset. Alkuvaiheen testitulokset voivat selittää vain noin 20 % uusintatestin tuloksista.