Trombofilian genetiikka

Trombofilia

Kirjoittanut: Elizabeth Varga, M.S.

Trombofilia on lääketieteellinen termi, jota käytetään kuvaamaan tilaa, jossa verellä on lisääntynyt taipumus hyytyä. On monia syitä, miksi verellä voi olla tämä lisääntynyt taipumus.

Trombofilia luokitellaan yleensä kahteen tyyppiin – hankittuun ja perittyyn. Hankitussa trombofiliassa epänormaali hyytyminen liittyy yleensä tiettyyn syyhyn, kuten pitkittyneeseen vuodelepoon leikkauksen jälkeen, jalkaan kohdistuneeseen traumaan tai syöpään. Ihmiset, joilla on perinnöllinen trombofilia, muodostavat yleensä hyytymiä vanhemmiltaan perityn geneettisen alttiuden vuoksi. Perinnöllistä trombofiliaa sairastavilla henkilöillä voi olla suvussa sukulaisia, joilla on epänormaalia tai liiallista veren hyytymistä. Tässä esitteessä kerrotaan, miten geeneillä on merkitystä veren hyytymisessä ja miten ne liittyvät perinnölliseen trombofiliaan.

Veren hyytyminen (hyytyminen)

Veren hyytyminen on elimistön luonnollinen puolustus verenvuotoa vastaan. Hyytymä eli ”trombi” syntyy aina, kun verisuoni (valtimot ja laskimot) vaurioituu. Hyytymät muodostuvat erityisten verisolujen (verihiutaleet) ja veressä olevien proteiinien (hyytymistekijät) välisistä kemiallisista reaktioista. Verihiutaleet ja hyytymistekijät toimivat yhdessä hyytymisprosessin säätelyssä; toisin sanoen ne aloittavat ja lopettavat hyytymisen elimistön tarpeen mukaan. Jos prosessi ei toimi oikein, verisuoniin voi muodostua hyytymä, joka estää veren virtauksen ympäröiviin kudoksiin. Kun näin tapahtuu, hyytymää kutsutaan tromboosiksi.

Trombofilia ja hyytymisprosessi

Jotta hyytymisprosessi toimisi, hyytymistekijäproteiineja on oltava oikeat määrät ja niiden on toimittava oikein. Ihmiset, joilla on perinnöllinen trombofilia, eivät välttämättä tuota oikeaa määrää tiettyä hyytymistekijää, tai tekijä voi olla jollain tavalla epänormaali. Näillä ihmisillä on taipumus saada tromboosi helpommin tai useammin kuin ihmisillä, joilla ei ole perinnöllistä trombofiliaa.

Proteiinit ja veren hyytyminen

Proteiinit ovat suuria molekyylejä, jotka antavat elimistölle rakenteen, auttavat sitä toimimaan ja säätelevät sen toimintaa. Kehossa on monia proteiineja, ja jokaisella proteiinilla on ainutlaatuinen tehtävä. Veren hyytymisprosessi on esimerkki proteiinien yhteistoiminnasta. Verisolut, verihiutaleet ja hyytymistekijät koostuvat kaikki proteiineista. Jos näissä proteiineissa on ongelmia, se voi johtaa ongelmiin veren hyytymisessä.

Genetiikka, proteiinit ja veren hyytyminen

Ymmärtääksemme, miten genetiikka vaikuttaa veren hyytymiseen, on tärkeää ymmärtää, miten proteiineja valmistetaan:

Veren hyytymistä edistävät proteiinit, kuten kaikki proteiinit, valmistetaan liittämällä toisiinsa aminohapoiksi kutsuttujen kemikaalien ketju. Ketjun aminohappojen järjestys muodostaa tietyn proteiinin; tämä järjestys määräytyy geeniemme mukaan, jotka perimme vanhemmiltamme. Geenit koostuvat DNA:sta, joka sisältää geneettisen koodimme.

DNA on kierrettyjen tikapuiden muotoinen molekyyli, joka koostuu biljoonista kemiallisista emäksistä. Nämä kemialliset emäkset on järjestetty kolmen emäksen sarjoihin, ja elimistö ”lukee” niitä aivan kuten lauseita. A, T, G ja C ovat DNA:n ”aakkosten” eli koodin ”kirjaimia”; ne tarkoittavat vastaavasti adeniini-, tymiini-, guaniini- ja sytosiinikemikaaleja, jotka muodostavat DNA:n kemialliset emäkset. Kukin kolmikirjaiminen koodi edustaa tiettyä aminohappoa. Aivan kuten aivosi pystyvät antamaan sanoille merkityksen, kehosi pystyy antamaan kullekin kolmikirjaimiselle DNA-koodille tietyn aminohapon.

DNA-koodin pätkä näyttää tältä:

AGCCGTACGGTTCAACCG

Keho lukee sen seuraavasti:

ACG-CGG-ACG-GTT-CAA-CCC

Keho lukee sen seuraavasti:

ACG-CGG-ACG-GTT-CAA-CCC

Tämän perusteella aminohapot osoitetaan luoden aminohappojen ketjun, jonka avulla muodostuu proteiini. Ongelmia syntyy, jos DNA-koodissa on kirjoitusvirhe (mutaatio). Mutaatiot DNA-koodissa voivat johtaa väärän aminohapon osoittamiseen.

DNA, jossa on mutaatio, aiheuttaa muutoksen tiettyyn kohtaan osoitetussa aminohapossa:

ACG-CAG-ACG-GTT-CAA-CGG

Jos näin tapahtuu, valmistettava proteiini muuttuu. Tämä muutos voi aiheuttaa sen, että proteiini on erimuotoinen tai se voi aiheuttaa sen, että elimistö valmistaa liikaa proteiinia, jolloin proteiinin toiminta on erilainen.

Perinnöllinen trombofilia

• Perinnöllinen trombofilia syntyy, kun perinnöllinen DNA-mutaatio johtaa siihen, että elimistö tuottaa
• tulee tuottamaan
• liian paljon tai liian vähän veren hyytymistä edistävää proteiinia
• veren hyytymistä edistävää proteiinia, joka ei toimi kunnolla

Mutaatioita, jotka voivat aiheuttaa perinnöllisen trombofilian, voi olla useita, yleisimmät DNA-mutaatiot ovat nimeltään tekijä V Leiden ja protrombiini G20210A. Ymmärtämällä, miten nämä kaksi mutaatiota syntyvät, voidaan soveltaa muihinkin mutaatioihin, jotka aiheuttavat perinnöllistä trombofiliaa.

Faktori V (viisi) Leiden

Kaikki yksilöt tuottavat tekijä V -nimistä proteiinia, joka auttaa veren hyytymistä. On kuitenkin tiettyjä henkilöitä, joilla on DNA-mutaatio geenissä, jota käytetään tekijä V -proteiinin valmistamiseen. Näillä henkilöillä sanotaan olevan ”tekijä V Leiden” -mutaatio. Mutaatio on saanut nimensä Leiden-nimisen kaupungin mukaan, jossa tutkittiin ensimmäistä perhettä, jossa mutaatio havaittiin. Henkilöillä, joilla on tekijä V Leiden -mutaatio, on perinnöllinen trombofilia.

Faktori V Leiden ja taipumus veritulppien syntyyn

Normaalisti tekijä V -proteiinia tuotetaan auttamaan veren hyytymistä, ja sitä tuotetaan suurempia määriä verisuonen vaurioitumisen jälkeen.

Tuotetun tekijä V -proteiinin määrää säätelevät muut proteiinit, kuten proteiini C ja proteiini S. Proteiini C ja proteiini S auttavat yhdessä hajottamaan tekijä V:tä ja estävät siten sen uudelleenkäytön ja veren hyytymisen.

Kun henkilöllä on tekijä V Leiden, mutaatio aiheuttaa sen, että proteiini on epänormaalin muotoinen. Tämä epänormaali muoto estää proteiineja C ja S pilkkomasta sitä kunnolla. Koska tekijä V -proteiinia ei pilkota, se jää vereen pidemmäksi aikaa ja lisää hyytymistaipumusta.

Tekijä V Leidenin testaaminen

• Tekijä V Leidenin testaaminen tehdään ottamalla verinäyte, ja on olemassa kahdentyyppisiä testejä, jotka voidaan tehdä sen määrittämiseksi, onko henkilöllä tekijä V Leiden.
• Joskus näyte voidaan testata sen selvittämiseksi, onko veri vastustuskykyinen aktivoituneelle proteiini C:lle (yhdelle niistä proteiineista, jotka auttavat kontrolloimaan tekijä V:tä).
• Jos veri on vastustuskykyinen aktivoituneelle proteiini C:lle, on 90-95 %:n todennäköisyydellä todennäköistä, että kyseisellä henkilöllä on mutaatio tekijä V:n geenissä.
• Genetiikkatesti tehdään tavallisesti aktivoituneen proteiini C:n sisältävän verikokeen vahvistamiseksi. Joskus geenitesti tilataan ensin ilman, että aktivoituneen proteiini C:n testiä tehdään koskaan. Tällöin DNA eristetään verisoluista ja tekijä V -geeni tutkitaan, jotta nähdään, onko DNA-koodissa mutaatio. Jos mutaatio löytyy, henkilöllä on tekijä V Leiden.

Tekijä V Leidenin esiintyvyys

Arvioidaan, että noin 5 %:lla (yhdellä 20:stä) valkoihoisista (valkoihoisista ihmisistä) on tekijä V Leiden, ja tekijä V Leidenin esiintyvyys on tavallisempaa henkilöillä, joilla on eurooppalainen syntyperä. Yhdysvalloissa noin 1-2 %:lla (1 100:sta 1:50:een) afroamerikkalaisista, latinalaisamerikkalaisista ja alkuperäisamerikkalaisista on myös mutaatio. Faktori V Leiden on harvinainen aasialaisilla.

Protrombiini G20210A -mutaatio

Kaikki yksilöt valmistavat protrombiiniproteiinia (jota kutsutaan myös tekijäksi kaksi), joka auttaa veren hyytymistä. On kuitenkin tiettyjä henkilöitä, joilla on DNA-mutaatio geenissä, jota käytetään protrombiinin valmistukseen (jota kutsutaan myös nimellä protrombiini G20210A tai tekijä II (kakkos)-mutaatio). Heillä sanotaan olevan perinnöllinen trombofilia nimeltä protrombiini G20210A. Tällöin he tuottavat liikaa protrombiiniproteiinia.

Protrombiini G20210A ja taipumus kehittää verihyytymiä

• Normaalisti protrombiiniproteiinia tuotetaan auttamaan veren hyytymistä, ja sitä tuotetaan enemmän sen jälkeen, kun verisuoni on vaurioitunut.
• Henkilöt, joilla on mutaatio protrombiinigeenissä, tuottavat protrombiiniproteiinia normaalia enemmän. Koska protrombiiniproteiinia on veressä enemmän, tämä lisää hyytymistaipumusta.

Testaus protrombiini G20210A

Testaus tehdään ottamalla verinäyte ja käyttämällä geenitestiä, jolla tutkitaan protrombiinigeeniä.

• DNA:ta eristetään verisoluista, ja protrombiinigeenin DNA:ta tutkitaan, jotta nähdään, onko DNA:n koodissa mutaatio. Jos geenimuutos löytyy (20210. kirjain on muuttunut G:stä A:ksi), henkilöllä on protrombiinin (tai tekijä II:n) mutaatio.

Protrombiini G20210A:n esiintyvyys

Protrombiinigeenin muutosta esiintyy 2-4 %:lla (eli 1:50:stä 1:25:een) valkoihoisista ihmisistä, ja se on yleisempää henkilöillä, joilla on eurooppalainen syntyperä. Yhdysvalloissa noin 0,4 prosentilla (noin yhdellä 250:stä) afroamerikkalaisista on myös mutaatio. Protrombiini G20210A -mutaatio on harvinainen muissa ryhmissä.

Tekijä V Leidenin ja protrombiini G20210A:n periytyminen

Geneettiset mutaatiot siirtyvät sukupolvelta toiselle, koska saamme DNA:n vanhemmiltamme. Geneettinen informaatiomme periytyy pareittain. Jokaisella geenillä on kaksi kopiota; toinen tulee äidiltämme ja toinen isältämme. Eri tilat voivat periytyä eri tavoin; trombofiliaa pidetään dominoivana ominaisuutena. Tämä tarkoittaa, että henkilöllä, jolla on perinnöllinen trombofilia, tarvitsee olla mutaatio vain toisessa hänen kahdesta geenikopiostaan, jotta hänellä olisi kyseinen sairaus. Tätä kutsutaan myös dominoivaksi periytymiseksi.

Jos henkilö perii vain toisen kopion geenimutaatiosta, hänen sanotaan olevan heterotsygoottinen (”hetero” tarkoittaa erilaista, ”zygous” tarkoittaa elimiä). Jos henkilön geenin molemmissa kopioissa on mutaatio, häntä sanotaan homotsygoottiseksi (”homo” tarkoittaa samaa, ”zygous” tarkoittaa ruumiita).

Jos henkilö on homotsygoottinen (eli hän perii mutaation geeninsä molemmissa kopioissa, yksi kummaltakin vanhemmalta), hänellä on suurempi riski sairastua verihyytymään kuin henkilöllä, joka on heterotsygoottinen.

Yksilöllä voi myös olla suurempi riski saada veritulppa, jos hän perii mutaation useammassa kuin yhdessä trombofiliaan johtavassa geenissä. Esimerkiksi henkilöllä on suurempi riski saada veritulppa, jos hänellä on sekä tekijä V Leiden että protrombiini G20210A.

Todennäköisyys periä trombofilia

Jokainen yksilö perii kaksi kopiota kustakin geenistä. Toinen kopio periytyy äidiltä ja toinen isältä. Lapsen riskin ennustamiseksi on otettava huomioon muutamia tekijöitä.

Ensimmäinen on se, oletko heterotsygoottinen (vain toinen kahdesta geenikopiostasi sisältää mutaation) vai homotsygoottinen (molemmat geenikopiot sisältävät mutaation). Geenitesti voi kertoa, oletko heterotsygoottinen vai homotsygoottinen.

Ensiksi, oletko heterotsygoottinen geenimutaation suhteen, on 50:50 (eli puolet) todennäköisyys, että lapsesi perii geenimutaation, koska on yhtä suuri mahdollisuus periytyä geenikopio, jossa on mutaatio TAI geenikopio, jossa ei ole mutaatiota. Se, minkä geenikopion lapsesi perii, johtuu sattumasta, eikä yksilö voi tehdä mitään tämän sattuman muuttamiseksi. (Katso kaavio alla.)

Jos olet homotsygootti geenimutaation suhteen, lapsesi perii mutaation. Koska sinulla ei ole kopiota geenistä, jossa ei ole mutaatiota, on mahdotonta periyttää lapsellesi geeniä, jossa ei ole mutaatiota.

Toisena näkökohtana on, onko lapsen toisella vanhemmalla trombofiliaan johtava geenimutaatio. Tämä vaikuttaisi myös lapsesi mahdollisuuksiin periä trombofilia.

Geenineuvojat ovat lääketieteen ammattilaisia, jotka voivat auttaa tulkitsemaan geneettisiä käsitteitä. Jos olet kiinnostunut oppimaan lisää geneettisistä riskeistä, voit konsultoida geneettistä neuvonantajaa tai terveydenhuollon ammattilaista, jolla on genetiikan erikoiskoulutus. Jos haluat löytää geenineuvojan alueeltasi, voit ottaa yhteyttä National Society of Genetic Counselors -järjestöön osoitteessa http://www.nsgc.org.

Perheenjäsenten geenitestaus

Päätökseen tehdä geenitestiä liittyy monia kysymyksiä. On tärkeää pohtia, miten geneettistä tietoa käytetään lääketieteellisessä hoidossa, ennen kuin testejä tehdään. On suositeltavaa, että näistä asioista keskustellaan asiantuntevan terveydenhuollon tarjoajan kanssa. Voit myös tutustua NBCA:n esitteeseen ”Family Testing for Blood Cloting Disorders” (Veren hyytymishäiriöiden perhetestaus), josta saat lisätietoja.

Disclaimer

National Blood Clot Alliance (NBCA) ja sen lääketieteellinen ja tieteellinen neuvoa-antava lautakunta (Medical and Scientific Advisory Board, MASAB) eivät tue tai suosittele mitään kaupallisia tuotteita, prosesseja tai palveluja. NBCA:n tai MASAB:n verkkosivuilla tai NBCA:n tai MASAB:n kirjallisissa materiaaleissa ilmaistut kirjoittajien näkemykset ja mielipiteet eivät välttämättä vastaa NBCA:n tai MASAB:n näkemyksiä tai mielipiteitä, eikä niitä saa käyttää mainontaan tai tuotteiden tukemiseen.

NBCA:n tai MASAB:n tarkoituksena ei ole antaa erityisiä lääketieteellisiä neuvoja, vaan pikemminkin antaa käyttäjille tietoa, jonka avulla he voivat ymmärtää paremmin terveyttään ja diagnosoituja häiriöitä. Erityistä lääketieteellistä neuvontaa ei anneta, ja sekä NBCA että MASAB kehottavat käyttäjiä kääntymään pätevän lääkärin puoleen diagnoosin saamiseksi ja vastausten saamiseksi henkilökohtaisiin kysymyksiin.