Préface. Le 17-β-estradiol (E2) est la forme commune des œstrogènes sériques et tissulaires chez les hommes et les femmes. Le gène CYP19A1 code pour l’enzyme aromatase qui convertit la testostérone en E2 dans les deux sexes (4). L’aromatase est exprimée dans de nombreux organes et cellules ; ainsi, la production et l’action locales de l’E2 chez les hommes sont probablement pertinentes sur le plan physiologique (5). Des études menées chez des hommes présentant des mutations inactivatrices de l’ERα ou de l’aromatase (6, 7) confirment l’importance du rôle de l’E2. Une insensibilité à l’E2 a été constatée chez un homme de 28 ans chez qui on avait diagnostiqué une mutation homozygote de l’ERα qui produisait une protéine tronquée non fonctionnelle (6). L’individu présentait une croissance linéaire continue et une grande stature due en partie à des épiphyses non fusionnées, malgré un taux de testostérone sérique normal. Une ostéoporose significative a été notée, indiquant que les œstrogènes endogènes et ERα sont importants chez les hommes pour une croissance et un développement osseux normaux. Cet individu était également en surpoids pour sa taille et présentait un excès de graisse abdominale. Les niveaux élevés d’œstrogènes endogènes chez cet individu n’ont pas réussi à supprimer les gonadotrophines hypophysaires, les hormones lutéinisante et folliculo-stimulante (LH et FSH, respectivement) en l’absence du récepteur ERα fonctionnel. Ainsi, bien que l’action directe des stéroïdes sexuels mâles au niveau des AR dans le cerveau puisse jouer un certain rôle dans la rétroaction négative qui régule la LH et la FSH, la signalisation des œstrogènes via ERα est également nécessaire.
De même, les hommes qui présentent un déficit fonctionnel de l’activité aromatase, et qui ne peuvent donc pas fabriquer d’œstrogènes, présentent des anomalies de la formation osseuse, du métabolisme du glucose et des lipides (tendant vers le syndrome métabolique), et du développement et de la fonction de l’appareil reproducteur (altérant finalement la fertilité) (8, 9), dont beaucoup s’améliorent avec l’œstradiol. Ces exemples chez l’homme confirment l’importance de l’œstrogène dans la physiologie masculine normale et sont étayés par des études sur des souris déficientes en ERα, où des phénotypes similaires sont observés (6, 7, 10).
Développement et fonction osseux. De nombreuses études ont montré des effets importants des œstrogènes sur la santé osseuse des hommes âgés et sur le développement osseux des jeunes hommes. Chez ces derniers, il existe des preuves que les œstrogènes contribuent fortement à la fermeture des épiphyses, limitant ainsi la croissance linéaire (11). Ce rôle de l’E2 est cohérent avec l’expansion osseuse périostée pendant la puberté, qui est également observée lors du remplacement de l’E2 chez les hommes présentant des mutations du gène de l’aromatase (8, 9, 11).
Chez les hommes âgés hypogonadiques présentant des marqueurs élevés de résorption osseuse caractéristiques d’une activité ostéoclastique accrue, le remplacement de la testostérone est peu efficace pour supprimer ces marqueurs (12). En revanche, le remplacement des œstrogènes supprime fortement l’augmentation des marqueurs de résorption osseuse. Les auteurs de cette étude concluent que chez les hommes, les œstrogènes sont responsables d’environ 70 % des effets antirésorptifs sur les os, la testostérone contribuant pour environ 30 %. Ces résultats sont cohérents avec l’ostéopénie/ostéoporose observée chez les hommes dont les gènes aromatase ou ERα sont mutés (6, 7). Des études menées chez des hommes âgés traités par un inhibiteur de l’aromatase apportent un soutien supplémentaire au rôle des œstrogènes dans la préservation des os (13).
Mécaniquement, dans les modèles murins, les œstrogènes suppriment la différenciation des ostéoclastes dépendante de l’IL-6, ce qui peut alors atténuer la perte osseuse. Cependant, le TNF-α est probablement plus important pour la médiation de la perte osseuse liée à la carence en œstrogènes, puisque l’ovariectomie augmente la production de TNF-α dans la moelle osseuse, accompagnée d’une perte osseuse, alors que l’ovariectomie chez les souris déficientes en TNF-α n’entraîne pas de perte osseuse (14). Les rôles du TNF-α et peut-être de la suppression de l’IL-1β dans la médiation des effets antirésorptifs des œstrogènes ont été confirmés dans des études chez les femmes (15). Cependant, des études comparables n’ont pas été réalisées chez les hommes. D’autres médiateurs présumés du développement et/ou de la résorption des ostéoclastes chez les femmes qui sont inhibés par les œstrogènes comprennent l’activation du NF-κΒ et de la sclérostine (16). Cependant, là encore, peu de choses ont été validées chez l’homme.
Alors que l’aromatase dans les cellules osseuses facilite la synthèse locale d’œstrogènes nécessaire à la formation osseuse chez l’homme normal, des conclusions différentes ont été tirées de modèles génétiques murins de délétion de l’ERα dans les cellules précurseurs des ostéoblastes (formation osseuse), suggérant une faible contribution de l’E2 et de l’ERα chez les souris mâles. Une explication potentielle est que les effets des œstrogènes chez l’homme sont principalement sur l’os cortical qui comprend environ 80% du squelette humain, alors que l’os cortical est très différent chez la souris et peut être régulé différemment par les œstrogènes (17). Cela pourrait être cliniquement pertinent pour prévenir les fractures liées à l’ostéoporose dans les os longs des deux sexes humains.
Un rôle important pour ERβ dans le métabolisme osseux chez l’homme n’est pas bien soutenu. Deux modèles de souris femelles, K/G-ERβ-KO (18) et C-ERβ-KO (19), ont été créés. Le premier modèle (K/G) a montré une augmentation de la densité minérale osseuse corticale au début du développement (20) et une augmentation de la densité corticale et trabéculaire à l’âge de 12 mois (21). Cependant, le modèle de souris femelle C-ERβ-KO n’a montré aucune différence dans l’épaisseur de l’os cortical et la densité minérale par rapport aux souris WT, tandis que l’os trabéculaire a montré une surface minéralisante accrue, probablement en raison d’une résorption osseuse réduite (22). La divergence de l’os cortical peut résulter de l’exhaustivité de la délétion d’ERβ. De manière intéressante, les souris K/G mâles n’ont montré aucune anomalie osseuse (20). La délétion de ERβ dans les cellules ostéoprogénitrices a également montré une augmentation de la masse osseuse trabéculaire mais pas corticale chez les souris femelles (23). Dans l’ensemble, ces résultats indiquent que ERβ n’a pas d’effet significatif chez les souris mâles, mais peut restreindre la minéralisation de l’os trabéculaire qui dépend de ERα chez les souris femelles.
En résumé, la conversion de la testostérone en œstrogène chez les mâles humains est importante à la fois pour le développement normal de l’os cortical et la préservation d’un métabolisme osseux sain au cours du vieillissement qui réduit probablement les fractures.
Reproduction. Bien que seuls quelques hommes présentant une mutation du gène de l’aromatase aient été étudiés, ces individus présentent systématiquement une oligospermie et au moins un a présenté une infertilité (24). Ces anomalies de la reproduction peuvent refléter la perte de la production d’œstrogènes dans les cellules de Leydig testiculaires. Une diminution sévère de la motilité des spermatozoïdes a également été observée chez l’homme présentant une ERα mutée et chez des souris mâles génétiquement supprimées de l’ERα (6, 8), ce qui suggère que la signalisation via l’ERα régule la spermatogenèse. Ces résultats sont confirmés par des études plus récentes chez la souris, dans lesquelles la perte d’ERα membranaire ou nucléaire dans les testicules entraîne une production et une fonction anormales des spermatozoïdes, conduisant à l’infertilité lorsque les souris mâles avancent en âge (25). Mécaniquement, la perte de ERα entraîne une accumulation excessive de liquide dans l’épididyme, ce qui peut contribuer à une morphologie et une fonction anormales des spermatozoïdes (26).
Contrairement aux souris mâles KO de ERα, les souris mâles avec KO de ERβ conservent une fertilité relativement normale dans deux modèles différents (18, 19). De façon surprenante, cependant, un petit nombre d’humains mâles avec des mutations dans ERβ sont associés à des troubles du développement sexuel 46, XY, montrant des gonades nettement anormales ou absentes (27). Ces différences entre les souris et les hommes avec ERβ muté ou absent soulignent l’importance d’étudier la signalisation des œstrogènes à la fois dans les modèles de souris et chez les patients humains.
Intéressant, une mutation de gain de fonction du gène de l’aromatase CYP19A1, qui entraîne une augmentation des niveaux de l’œstrogène estrone, est liée à une gynécomastie familiale chez les jeunes mâles (28). Cette perturbation du rapport normal entre la testostérone et les œstrogènes chez l’homme est à la base de la plupart des formes de gynécomastie.
Des études supplémentaires suggèrent que les œstrogènes contribuent à la libido et aux performances sexuelles chez l’homme. Par exemple, 202 hommes en bonne santé auxquels on a administré un analogue de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) pour inhiber la production endogène d’androgènes ont présenté une perte de pulsion sexuelle et de fonction érectile. Ces hommes ont ensuite reçu une substitution de testostérone sans ou avec un inhibiteur de l’aromatase (anastrozole) pendant 16 semaines. Bien que l’administration de testostérone ait amélioré significativement ces fonctions, l’ajout de l’inhibiteur de l’aromatase a atténué l’amélioration à la fois de la libido et des érections péniennes (29).
Il est bien reconnu que la formation d’oxyde nitrique (NO) dans les vaisseaux sanguins du pénis est nécessaire à la vasodilatation et à l’érection (30). Les œstrogènes agissant à la fois au niveau de l’ERα et de l’ERβ stimulent fortement plusieurs isoformes de l’enzyme NO synthase pour produire du NO dans les cellules endothéliales et autres cellules vasculaires (31-33), ce qui peut expliquer la dysfonction érectile associée à la perte de production d’œstradiol à partir de la testostérone. Une fois que la production de NO est altérée par une maladie artérielle du pénis, comme dans le cas du diabète, l’œstrogène ne peut peut-être plus favoriser la vasodilatation, car ce stéroïde sexuel semble prévenir la maladie artérielle précoce dans des modèles de souris. Ainsi, l’estradiol chez l’homme fonctionne à la fois dans le cerveau (libido) et dans les gonades (érection) pour moduler la reproduction masculine.
CNS. Des études chez l’animal et chez l’homme ont démontré que les actions des œstrogènes dans le SNC jouent des rôles critiques dans l’agression et dans le comportement sexuel chez les mâles, très probablement en raison de la production locale d’œstradiol par l’aromatase. Par exemple, le traitement de macaques par des inhibiteurs de l’aromatase entraîne une diminution de la motivation sexuelle et des actions éjaculatoires (34). Les hommes humains présentant des mutations de l’aromatase ont une libido et un comportement sexuel réduits, malgré des niveaux élevés de testostérone, et le traitement par œstrogène améliore la libido et l’activité sexuelle (35). De même, comme mentionné, le remplacement de la testostérone en présence d’un inhibiteur de l’aromatase chez les hommes hypogonadiques n’entraîne qu’une diminution partielle de la fonction sexuelle par rapport au remplacement de la testostérone seule (29). Il est intéressant de noter que l’expression de l’aromatase est abondante dans de nombreux noyaux cérébraux, tant chez les femelles que chez les mâles (36, 37), et que la production locale d’œstradiol dans ces régions semble être essentielle à la médiation des comportements agressifs et sexuels. Par exemple, des modèles murins de déficience en aromatase ont montré que ses actions dans l’hypothalamus et l’amygdale sont importantes pour l’agressivité masculine (38, 39). En outre, les souris mâles dépourvues d’expression de l’AR dans le SNC présentent encore des actions sexuelles et territoriales masculines (40), ce qui indique que l’aromatisation des androgènes en œstrogènes, suivie des actions des œstrogènes sur les RE, joue un rôle essentiel dans ce qui est communément considéré comme des comportements » masculins « .
Enfin, l’œstrogène peut jouer un rôle critique dans le cerveau masculin au-delà de ses actions dans le comportement sexuel et agressif. La production locale d’œstradiol dans le cervelet masculin semble être importante pour l’adaptation du réflexe vestibulaire-oculaire (41), qui coordonne les mouvements des yeux et de la tête pour aider à stabiliser la vision. Les œstrogènes améliorent également la mémoire spatiale chez les femelles via l’ERα de l’hippocampe, mais via l’ERβ dans l’hippocampe des souris mâles (42). Ces études indiquent que la production et les actions des œstrogènes dans le SNC sont diverses et que d’autres processus médiés par les œstrogènes seront probablement découverts.
La graisse et le syndrome métabolique. Les hommes présentant des mutations de l’aromatase présentent souvent un faible taux de cholestérol HDL, un taux élevé de cholestérol LDL, une augmentation des triglycérides et de la graisse viscérale, ainsi qu’une homéostasie du glucose altérée (8, 24). Ces anomalies lipidiques sont inversées par le traitement aux œstrogènes (8). Les hommes présentant une déficience en aromatase et l’individu présentant une mutation ERα dont il a été question précédemment présentent une fonction endothéliale réduite et une athérosclérose prématurée, y compris la formation de plaques. Le remplacement des œstrogènes a résolu ces conditions chez un individu (24). La stéatose hépatique signalée chez plusieurs de ces hommes peut être le résultat d’une élévation des triglycérides (24).
Une augmentation de la graisse viscérale a été notée chez plusieurs des hommes présentant des mutations de l’aromatase ou du ERα, ainsi que chez les jeunes hommes ayant reçu des agonistes de la GnRH pour empêcher la synthèse de la testostérone. Dans ce dernier groupe, la supplémentation en testostérone a favorisé l’augmentation de la masse musculaire et la diminution du développement de la graisse corporelle, mais l’inhibition de la formation de la graisse viscérale n’a pas été observée lorsque la testostérone et l’anastrazole, un inhibiteur de l’aromatase, étaient administrés ensemble, ce qui suggère que l’œstrogène est le médiateur de ce résultat (29). Les œstrogènes inhibent la formation de graisse viscérale chez les mammifères de plusieurs façons. Plus particulièrement, chez les souris, les œstrogènes, par l’intermédiaire de ERα, suppriment l’engagement des cellules souches pluripotentes dans la lignée adipocytaire (43). Les actions de l’aromatase dans le tissu adipeux étant la principale source d’œstrogènes circulants chez les hommes, il semble que la signalisation locale des œstrogènes dans les adipocytes puisse jouer un rôle majeur dans la modulation de sa propre production (44). Les œstrogènes peuvent également affecter directement le poids et la formation des graisses en régulant l’apport et la dépense énergétiques. Dans des modèles génétiques de souris, la perte d’ERα de régions hypothalamiques spécifiques entraîne une prise alimentaire excessive et une diminution de la dépense énergétique (45). En outre, des études sur des souris déficientes en ERα démontrent que les œstrogènes renforcent l’action de l’insuline dans le foie, les muscles et les graisses des mâles et des femelles (46).
En plus de réguler la signalisation de l’insuline, les œstrogènes modulent également la fonction des cellules β dans le pancréas. ERα dans les îlots pancréatiques supprime la synthèse des acides gras via la suppression médiée par STAT3 du gène de l’acide gras synthase chez les rats mâles, contribuant à la prévention de la défaillance des cellules β (47). Chez les deux sexes de souris déficientes en gène aromatase auxquelles on administre de la streptozotocine (qui provoque l’apoptose des cellules β), les œstrogènes/ERα soutiennent la sécrétion d’insuline en atténuant la mort des cellules β (48). L’ERα nucléaire dans le SNC contribue à maintenir la sensibilité à l’insuline chez les souris femelles, tandis que la perte de l’ERα nucléaire altère la capacité du glucose injecté dans l’artère carotide à stimuler la régulation cérébrale de la sécrétion d’insuline uniquement chez les souris mâles (49). Ces résultats indiquent des rôles pour ERα pour réguler positivement l’homéostasie normale du glucose chez les souris mâles et femelles. Ceci est cohérent avec l’homéostasie du glucose altérée chez les hommes présentant des mutations du gène de l’aromatase (9, 11). Cependant, tant dans les modèles de délétion de l’ERα chez les souris que chez les hommes susmentionnés, il n’y a pas de preuve de diabète, ce qui indique un rôle régulateur modéré pour le récepteur des stéroïdes sexuels.
Les hommes déficients en aromatase et l’homme mutant ERα ont également montré des indications du syndrome métabolique, y compris l’hypertension. L’administration d’œstrogènes a inversé nombre de ces troubles, notamment en améliorant la résistance à l’insuline et l’intolérance au glucose (24). Il est intéressant de noter que les souris mâles et femelles ERβ-KO (spécifiquement C-ERβ-KO) deviennent hypertendues avec le vieillissement (32), ce qui suggère que cette isoforme ER peut également contribuer à la normalisation de la pression artérielle. Chez les souris, la délétion de ERα confinée aux adipocytes a entraîné une augmentation des marqueurs de fibrose et d’inflammation dans la niche adipeuse, ainsi qu’une altération de l’homéostasie globale du glucose, effets qui étaient plus prononcés chez les mâles (50).
En résumé, divers aspects du syndrome métabolique sont clairement améliorés dans les modèles murins masculins de la maladie, mais, bien que suggestif, si cela s’étend aux hommes nécessite une détermination supplémentaire.
Cancer de la prostate. Dans la prostate humaine normale, ERα et ERβ sont exprimés principalement dans le stroma et l’épithélium, respectivement (51). ERα est généralement ressenti comme étant proprolifératif dans la prostate normale et maligne, contribuant au développement de lésions prémalignes et de cancers dans les modèles de rongeurs. En revanche, ERβ maintient la différenciation épithéliale tout en inhibant la prolifération causée par ERα, favorisant ainsi le développement normal et agissant au moins initialement comme suppresseur du développement du cancer de la prostate. Un œstrogène synthétique, le diéthylstilbestrol (DES), a été utilisé pour traiter avec succès le cancer de la prostate dans les années 1960 et 1970, en supprimant la production d’androgènes par rétroaction sur l’axe hypothalamo-hypophysaire (52). Cependant, en raison de ses effets prothrombotiques, un nombre élevé d’infarctus du myocarde a été enregistré chez les patients traités par DES. Néanmoins, ces études ont suggéré que cibler le RE dans le cancer de la prostate pourrait être thérapeutiquement avantageux.
Les essais cliniques utilisant un agoniste du REα (53) ou un modulateur sélectif du RE (54) n’ont pas généré de preuves suffisamment impactantes pour le traitement du cancer de la prostate pour justifier des études complètes dans cette malignité. Cela peut refléter la complexité du RE nucléaire qui travaille en conjonction avec le RA nucléaire d’une myriade de façons, selon le stade de la tumeur. En outre, il existe diverses isoformes de ERβ qui ont des fonctions de suppression ou de promotion des tumeurs (55). La commutation des isoformes ERβ a été observée dans le cancer de la prostate résistant à la castration et métastatique chez l’homme, expliquant peut-être la dichotomie des actions d’ERβ dans les différents types de cette malignité. De manière intéressante, des études récentes chez l’homme montrent qu’une expression élevée de ERβ se produit dans de nombreux cancers de la prostate et est corrélée à un pronostic favorable (56), alors que des niveaux élevés d’estradiol ou d’estrone sont significativement associés à un temps plus court de développement du cancer de la prostate résistant à la castration, vraisemblablement par des actions au niveau de ERα (57). Chez les souris aromatase-KO, un agoniste de ERβ induit l’apoptose des cellules stromales, luminales et épithéliales de la prostate. Les agonistes de ce récepteur induisent également l’apoptose du stroma et des cellules progénitrices épithéliales en utilisant des tissus de xénogreffes de Gleason-7 dérivés de patients chez la souris. Ce processus est médié par l’upregulation de la caspase-8 par le TNF-α (58). Conscients de l’importance du RE dans la prostate, des paradigmes interventionnels continuent d’être développés.