Bevacizumab et angiogenèse
L’angiogenèse fournit des nutriments essentiels et de l’oxygène pour la croissance soutenue et les métastases dans les tumeurs et présente une cible rationnelle dans la thérapie du cancer.93 Ces vaisseaux sanguins induits par la tumeur sont souvent structurellement et fonctionnellement anormaux, ce qui entrave la livraison efficace des agents chimiothérapeutiques au cancer.94 On pense que ce processus anormal est dû à un déséquilibre entre les facteurs pro- et antiangiogéniques, et la perturbation du processus par la neutralisation du facteur de croissance endothélial vasculaire, un ligand clé de l’angiogenèse, a été un point central dans le traitement du cancer colorectal.95
Le bévacizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé qui se lie au facteur de croissance endothélial vasculaire et inhibe l’angiogenèse ligand-dépendante. L’efficacité du médicament a été démontrée dans deux essais contrôlés randomisés, ce qui a conduit à l’approbation par la FDA de son utilisation avec tout régime intraveineux contenant du 5-FU dans le traitement de première ou de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique.96 Plusieurs mécanismes ont été spéculés pour expliquer l’activité du bevacizumab et d’autres agents antiangiogéniques, notamment en privant la tumeur de nutriments essentiels et d’oxygène par l’inhibition de la formation de la vascularisation tumorale, et en améliorant l’administration des agents chimiothérapeutiques en normalisant la vascularisation tumorale et en diminuant les pressions interstitielles dans les tumeurs.
Dans un petit essai randomisé de phase II, 104 patients ont été randomisés pour recevoir un bolus hebdomadaire de 5-FU et de leucovorine (5-FU/LV) (bras contrôle), du bevacizumab 5 mg/kg ou 10 mg/kg plus 5-FU/LV (bras bevacizumab à faible dose et à forte dose, respectivement).97 Comparativement aux patients du groupe témoin, les patients des deux groupes de traitement par le bevacizumab ont présenté un meilleur taux de réponse (groupe témoin 17 % ; faible dose 40 %, forte dose 24 %), un TTP médian plus long (5,2, 9,0 et 7,2 mois, respectivement) et une survie médiane plus longue (13,8, 21,5 et 16,1 mois, respectivement). Il est intéressant de noter que le bras à faible dose de bevacizumab semblait être supérieur au bras à forte dose, ce qui a été partiellement attribué à un certain déséquilibre dans la randomisation, entraînant un plus grand nombre de patients présentant des facteurs de mauvais pronostic dans ce dernier groupe. La dose de 5 mg/kg de bevacizumab a donc été retenue pour l’essai de phase III qui a suivi. Les saignements (gastro-intestinaux et épistaxis), l’hypertension, la thrombose et la protéinurie étaient plus fréquents dans les bras bevacizumab.
En attendant, l’irinotécan plus bolus de 5-FU et leucovorine (IFL) est devenu le traitement standard de première ligne pour le cancer colorectal métastatique aux États-Unis (voir plus haut). C’est pourquoi l’essai de phase III qui a suivi a utilisé l’IFL comme régime de contrôle, et 813 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique non traité auparavant ont été randomisés entre l’IFL et le placebo, l’IFL et le bevacizumab à 5 mg/kg, et le 5-FU/LV et le bevacizumab à 5 mg/kg.98 Le groupe 5-FU/LV/bevacizumab a été interrompu au cours d’une analyse intermédiaire planifiée lorsque le comité de surveillance des données a constaté que l’ajout du bevacizumab à l’IFL présentait un profil de sécurité acceptable. L’analyse en intention de traiter a montré une survie médiane supérieure pour le groupe IFL plus bevacizumab par rapport au groupe témoin (20,3 mois contre 15,6 mois ; P < .001) (Fig. 15-4). Le bras d’étude avait également un meilleur taux de réponse (44,8 % contre 34,8 % ; P = 0,004) et une meilleure durée médiane de réponse (10,4 contre 7,1 mois ; P = 0,001). L’hypertension réversible et la protéinurie étaient plus fréquentes dans le groupe d’étude. D’autres effets indésirables rares mais graves comprenaient des événements thrombotiques, une perforation gastro-intestinale (1,5 % des patients du bras bevacizumab) et une déhiscence de plaie.
Le rôle du bevacizumab avec un régime à base d’oxaliplatine pour le traitement de deuxième ligne des patients atteints de cancer colorectal métastatique a été étudié dans une étude randomisée de phase III (E3200).99 Dans cette étude, les patients précédemment traités ont été assignés de manière aléatoire à FOLFOX4 seul ou à FOLFOX4 plus bevacizumab à haute dose (10 mg/kg). L’analyse de 829 patients a montré une survie médiane supérieure dans le groupe bevacizumab plus FOLFOX4 (12,9 contre 10,8 mois ; P = 0,001). Une réduction de la dose de bevacizumab à 5 mg/kg a été autorisée dans l’étude en cas d’hypertension, d’hémorragie, de thrombose, de protéinurie et d’anomalies des tests hépatiques. Environ 56 % des 240 patients de l’étude FOLFOX4 plus bevacizumab ont subi une réduction de la dose de bevacizumab, et la survie globale n’était pas statistiquement différente de celle du groupe sans réduction de dose100.
Malgré le rôle clair du bevacizumab avec des schémas intraveineux à base de 5-FU dans le traitement de première et deuxième ligne des patients atteints de cancer colorectal métastatique, d’autres questions cliniques doivent encore être clarifiées, comme l’efficacité de la poursuite du bevacizumab dans le traitement de deuxième ligne et la synergie avec les fluoropyrimidines orales. Des études portant sur l’association du bevacizumab et du cetuximab sont en cours. Dans le cadre de l’essai BOND (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody)-2, 101 patients atteints d’un cancer colorectal avancé ayant subi un traitement infructueux à base d’irinotécan, dont plus de 80 % avaient également été prétraités par l’oxaliplatine, ont été recrutés dans un essai randomisé de phase II comparant le cetuximab plus le bevacizumab au cetuximab/bevacizumab plus l’irinotécan comme traitement de rattrapage. L’objectif principal de l’essai était de documenter la faisabilité des combinaisons à double anticorps et d’évaluer le taux de réponse dans les deux bras. En ce qui concerne le premier objectif, aucun effet indésirable inattendu n’a été rencontré lorsque le cetuximab et le bevacizumab ont été combinés ; la combinaison était faisable. De plus, l’ajout du bevacizumab a semblé améliorer l’efficacité du cetuximab et du cetuximab/irinotecan en termes de taux de réponse, mais surtout en termes de temps jusqu’à la progression tumorale (TTP). Cet effet est d’autant plus remarquable que la monothérapie par le cetuximab dans l’étude BOND-1 n’a été associée qu’à un TTP médian plutôt décevant de 1,5 mois. L’association du cetuximab et du bevacizumab a augmenté de façon spectaculaire le TTP médian, qui est passé à 6,9 mois. Un effet similaire a été observé dans le groupe cetuximab + bevacizumab + irinotecan. Malheureusement, des essais cliniques de grande envergure ont indiqué que les stratégies de « double biologie » sont néfastes pour les patients.
Avec ces dernières données montrant la faisabilité de l’irinotécan avec le bévacizumab et le cétuximab, plusieurs essais ont étudié les combinaisons en première ligne de chimiothérapie conventionnelle et d’anticorps monoclonaux.102-Dans un essai randomisé de phase III portant sur l’association chimiothérapie/bevacizumab avec ou sans panitumumab (étude PACCE), la SSP médiane dans le bras expérimental avec les deux produits biologiques était de 10 mois contre 11,4 mois dans le bras expérimental et le bras témoin, respectivement, et la survie globale était de 19,4 mois contre 24,5 mois, ce qui favorisait également le bras témoin.102 L’association était inférieure même chez les patients de type sauvage K-ras, avec des taux de décès plus élevés et une toxicité excessive. Les résultats sont les mêmes dans une autre grande étude incluant le cetuximab et le bevacizumab (étude CAIRO 2).103 Dans cette étude, l’association de chimiothérapie capécitabine/oxaliplatine/bevacizumab, avec ou sans cetuximab, a été testée chez 755 patients atteints de cancer colorectal métastatique non traité. Le critère d’évaluation principal était la SSP. L’étude a démontré une détérioration de la SSP dans le bras double biologique, 10,7 dans le bras contrôle, et 9,5 dans le bras expérimental (P = 0,01). Les scores de qualité de vie étaient plus mauvais et les toxicités plus fréquentes dans le groupe expérimental. Dans l’analyse des sous-ensembles, même les patients présentant un K-ras de type sauvage n’en ont pas tiré profit.
La plupart des bras double-biologiques des études en cours ont été fermés sur la base de ces derniers résultats, et de telles combinaisons ne devraient pas être utilisées en dehors d’un essai clinique. L’étude CALGB/Southwest Oncology Group Intergroup 80405, un essai intergroupe de phase III comparant une chimiothérapie à base de FOLFOX ou de FOLFIRI (choix des investigateurs) avec du bevacizumab, du cetuximab ou les deux évaluait également le rôle des doubles biologiques. Cet essai a été modifié maintenant pour inclure les patients avec le type sauvage K-ras seulement.