Ouch : le soulagement de la douleur chronique serait formidable s’il fonctionnait sans faire dormir les patients.Punchstock Un médicament a été trouvé qui traite la douleur chronique chez les souris, sans les effets secondaires habituels des antidouleurs que sont la sédation, l’addiction ou le développement d’une tolérance.
Il reste à voir si le composé a le même effet chez l’homme, mais les chercheurs abordent la cible du médicament avec un « optimisme prudent ».
Le composé provient d’une classe bien connue de médicaments, les benzodiazépines, qui sont largement utilisées pour la sédation ou pour traiter l’anxiété. Les benzodiazépines agissent sur les voies cérébrales impliquées dans la perception de la douleur, mais n’ont pas été très efficaces pour soulager la douleur. Une équipe dirigée par Hanns Ulrich Zeilhofer de l’Université de Zurich en Suisse a voulu savoir pourquoi.
Ils ont d’abord testé le diazépam – communément appelé valium – en l’injectant dans la colonne vertébrale de souris. La colonne vertébrale est l’une des autoroutes directes de la douleur du corps, donc bloquer les signaux de douleur à cet endroit pourrait permettre d’éviter les effets secondaires qui apparaissent lorsqu’un médicament atteint le cerveau. Dans ce système, les chercheurs ont constaté que le diazépam pouvait effectivement soulager la douleur – les souris qui ont subi une injection douloureuse ou dont un nerf a été pressé pour simuler une douleur chronique étaient moins gênées si elles recevaient les injections vertébrales.
Stratégie réceptive
Les chercheurs savent que le valium agit sur un récepteur appelé acide γ-aminobutyrique, ou GABA, dans la colonne vertébrale, et que le GABA a différentes parties ou sous-unités qui pourraient être responsables des différents effets du médicament. Pour enquêter, l’équipe a examiné quatre types de souris mutantes, chacune ayant une sous-unité différente de ce récepteur GABA rendue inactive, pour voir ce que ferait le valium.
Ils ont constaté que deux des sous-unités, α2 et α3, devaient être présentes pour que le médicament soulage la douleur. Heureusement, c’est une sous-unité différente, α1, qui provoque la somnolence lorsque les médicaments touchent le cerveau. Les chercheurs rapportent leurs résultats dans Nature1.
« Ce que nous avons montré, c’est quels récepteurs doivent être ciblés », déclare Zeilhofer. Pouvoir zoomer sur la cible comme cela est ce qui est le plus excitant dans ce travail, dit Clifford Woolf, un anesthésiste au Massachusetts General Hospital à Charlestown.
Développement de médicaments
Si l’administration de médicaments par la colonne vertébrale était pratique chez l’homme, l’équipe pourrait simplement utiliser des benzodiazépines de cette manière pour soulager la douleur sans effets secondaires. Mais cela nécessite un cathéter et ne convient pas à la plupart des patients.
Donc, sachant quelles parties du GABA viser, l’équipe a testé les effets d’une benzodiazépine connue pour ne pas agir sur la partie α1 induisant le sommeil du récepteur GABA : un composé nommé de manière mémorable L-838,417. Ils ont administré ce composé par voie orale à des rats et il a permis de soulager la douleur sans les endormir comme le font les autres analgésiques. De plus, il ne perdait pas son effet lorsque le traitement se poursuivait pendant quelques jours. Cette question de tolérance est un problème pour des médicaments tels que la morphine.
ADVERTISSEMENT
En outre, ils ont imagé le cerveau des rats avec une imagerie par résonance magnétique fonctionnelle pour voir quel effet le L-838,417 avait sur les zones de traitement de la douleur. Comme prévu, le médicament a réduit l’activité dans les zones du cerveau liées à la douleur, ainsi que dans les zones connues pour être impliquées dans la détresse émotionnelle qui accompagne la douleur.
La prochaine étape consiste à trouver des médicaments qui agiront de la même manière chez l’homme. Certaines benzodiazapines épargnant les α1 sont déjà en cours de développement pour le traitement de l’anxiété sans effets secondaires somnifères. Mais les α2 et α3 pourraient ne pas être les mêmes chez l’homme que chez les rongeurs.
Woolf adopte une attitude d' »optimisme prudent » face à ces résultats. « Il y a toujours un long chemin entre les études précliniques et la preuve de concept chez l’homme », dit-il.