Frontiers in Neurology

Bevezetés

A nyugtalan láb szindróma (RLS) gyakori neurológiai betegség (1), amelynek patogenezisében a vashiány kulcsszerepet játszik (2, 3). A vashiány gyakori az RLS-ben, és a vashiányos vérszegénység (IDA) a másodlagos RLS egyik jól ismert oka (4, 5), amely az RLS kockázatának hatszoros növekedésével jár az általános populációban (6). A vérszegénység nélküli vashiány (IDNA, más néven nem anémiás vashiány) általában alattomos, és nemrégiben felhívta magára a figyelmet világméretű elterjedtsége, valamint a diagnózis és a kezelés kihívása miatt (7). Annak ellenére, hogy egyértelmű kapcsolat áll fenn az RLS klinikai jelentősége között az IDA-populációban (6), az IDNA előfordulását és jellemzőit az RLS-ben nem vizsgálták szisztematikusan. Nem ismert, hogy az IDNA az RLS egy alcsoportját képviseli-e, és hogy az IDNA az IDA-t megelőző korai stádium-e az RLS-ben. Ebben a tanulmányban az a célunk, hogy megvizsgáljuk az IDNA-s RLS klinikai jellemzőit a vashiányos (NID, azaz nem vashiányos) és az IDA-s betegekhez képest a kínai RLS-betegek konzekvens kohorszában.

Módszerek

A betegek felvétele és kizárása

Folyamatosan toboroztunk betegeket a Shanghai Jiao Tong University School of Medicine Shanghai General Hospital Neurológiai Osztályának RLS Szakrendelőjéből és Mozgászavarok Klinikájáról 2017. január és 2018. október között. Az RLS-t a 2014-es Nemzetközi Nyugtalan Láb Szindróma Tanulmányozó Csoport (RLSSG) diagnosztikai kritériumai szerint diagnosztizáltuk (1). Az egyéb neurológiai rendellenességben, rossz együttműködésben vagy kognitív károsodásban szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A korban és nemben illeszkedő, vérszegénységgel nem rendelkező egészséges kontrollokat ugyanebben az időszakban toborozták kórházunk Egészségügyi Vizsgálóközpontjában. A kontrollok neurológiai betegségtől – beleértve az RLS-t is – mentesek voltak a személyes interjú alapján.

Szokásos protokoll-engedélyek és a betegek beleegyezése

A vizsgálatot a Shanghai General Hospital Institutional Review Board hagyta jóvá, és a vizsgálatba bevont összes beteg és egészséges kontroll írásban beleegyezett.

Vizsgálati program

Az RLS-betegeket a korábban leírtak szerint értékeltük (8). Röviden, a betegeket személyesen interjúvoltuk meg a járóbeteg-rendelőnkben. Az RLS-re pozitívnak ítélt betegeket két, RLS-re szakosodott neurológus diagnosztizálta. Az összes felvett beteg demográfiai adatait, kórtörténetét, tüneteit, gyógyszereit, általános neurológiai és orvosi vizsgálatát, valamint az MMSE-t rögzítettük. Félig strukturált kérdőívvel értékeltük továbbá az RLS kezdetének életkorát, az RLS családi anamnézisét (az ismertséget “elsőfokú rokonokként” definiáltuk), az érzések típusát és topográfiáját, valamint azt, hogy az RLS tünetei korrelálnak-e a szezonális változásokkal. Az RLS súlyosságát az interjút megelőző 1 hétre vonatkozóan a Nemzetközi RLS értékelő skála (IRLSRS) (9) segítségével értékelték. Vizsgálatokat, például érrendszeri ultrahangot, idegvezetési sebességet, elektromiográfiát stb. végeztek, ha klinikailag indokolt volt, hogy kizárják az olyan lehetséges RLS-utánzókat, mint a perifériás polineuropátiák, vénás pangás, érszűkület, reumatoid arthritis stb. Kizárták azokat az alanyokat is, akik az előző három hónapban neuroleptikumokat vagy más olyan gyógyszert szedtek, amelyet a szerzők az RLS-sel összefüggésbe hozhatónak tartottak. Kizártuk azokat, akiknél a másodlagos RLS-sel összefüggésbe hozható jelentős társbetegségek voltak, mint például krónikus veseelégtelenség, terhesség, Parkinson-kór, perifériás neuropátia, stroke és ataxia. Vérvizsgálatokat végeztünk a hemoglobinra és a perifériás vasstátuszra, beleértve a szérumferritint, a vasat, a transzferrint és a teljes vasmegkötő kapacitást (TIBC). A transzferrin-szaturációt (TSAT) a szérumvas/TIBC × 100 értékeként számították ki. A normális hemoglobinszintet nőknél ≥ 113 g/L, férfiaknál ≥ 131 g/L volt a kórházunkban érvényes normál értéknek megfelelően. Az IDNA meghatározása: szérumferritin <75 μg/L (vagy ferritin ≥ 75 μg/L, de TSAT <20%) normál hemoglobinszint mellett (10, 11). Az IDA-t akkor diagnosztizálják, ha a hemoglobin <113 g/L (nők) vagy <131 g/L (férfiak), valamint a szérumferritin <75 μg/L (vagy szérumferritin ≥ 75 μg/L, de TSAT <20%).

Statisztika

Az adatokat az SPSS 21.0 for Windows (IBM Co., USA) segítségével elemezték. Minden adatot átlag ± standard eltérésként mutatunk be. Mivel a legtöbb változó nem volt normális eloszlású, a Kruskal-Wallis tesztet használtuk a három csoport közötti egyváltozós összehasonlításhoz, és a poszt-hoc Mann-Whitney tesztet, ha P < 0,05. Az arányok közötti különbségeket adott esetben a Pearson-féle chi-négyzet vagy a Fisher-féle egzakt teszt segítségével elemeztük. A P < 0,05 értéket szignifikánsnak tekintették. Figyelembe véve a gyógyszeres kezelés lehetséges hatásait az RLS tüneteire és egyéb jellemzőire, az összes adatot kétszer számoltuk ki az összes RLS-betegre, illetve a gyógyszeres kezelés nélküli RLS-betegekre vonatkozóan.

Eredmények

A vizsgálatba folyamatosan összesen 196 vérszegénység nélküli primer RLS-beteget (IDNA RLS és NID RLS) vontunk be, köztük 66 férfi beteget (33,7%) és 130 női beteget (66,3%). Az átlagéletkor 53,0 ± 13,5 év volt. Az RLS-betegek 65,8%-a (129/196) nem szedett gyógyszert RLS-re (109 gyógyszer-naiv, és 20 beteg több mint 2 hete nem szedett gyógyszert az interjú időpontjában). A vizsgálatba 26 IDA-s RLS-beteget is bevontunk (22 gyógyszer-naiv). Öt vérszegény RLS-beteget kizártunk (Hb <113 g/L nőknél és Hb <131 g/L férfiaknál), akiknél nem volt bizonyíték a vashiányra (szérumferritin ≥ 75 μg/L, valamint TIBC ≥ 20%, átlagos szérumferritin 236,1 ± 119,3 μg/L). Az IDA-s RLS-betegek egyike sem mutatott fertőzésre utaló jeleket, és az IDA-s RLS okait sorolták fel (1. táblázat). Ezenkívül 63 egészséges kontrollszemélyt gyűjtöttünk, köztük 22 férfit (34,9%) és 41 nőt (65,1%), és a kontrollcsoport átlagéletkora 51,0 ± 12,0 év volt (a férfiak és nők átlagéletkora 51,0 ± 10,4, illetve 51,0 ± 12,8 év). Nem volt szignifikáns különbség sem a nem (RLS vs. kontroll: 66,3 vs. 65,1% a nők esetében, P > 0,05), sem az életkor (RLS vs. kontroll: 53,0 ± 13,5 vs. 51,0 ± 12,0, P > 0,05) tekintetében az RLS betegek és a kontrollcsoport között. Az egyes csoportokba tartozó RLS-betegek részletes demográfiai adatait mutatjuk be (2. táblázat).

1. táblázat. A vashiány lehetséges okai az anémiás RLS-betegeknél.

Táblázat. Az IDNA-val, NID-vel és IDA-val rendelkező RLS-betegek demográfiai adatai és klinikai jellemzői.

Az IDNA gyakorisága RLS-betegeknél

A 196 RLS-beteg (130 nő, 66 férfi) közül, akiknél nem volt vérszegénység vagy egyéb társbetegség, 83 (42,3%) betegnél volt vashiány. Az IDNA előfordulása a nőknél (58,5%, 76/130) sokkal magasabb, mint a férfiaknál (10,6%, 7/66) ebben a vérszegénység nélküli RLS-betegekből álló kohorszban (2. táblázat), a relatív kockázat 5,51 (95%-os konfidenciaintervallum 2,70-11,27, p < 0,0001).

Az IDNA-s RLS-betegek klinikai jellemzői a NID-hez képest

A vérszegénység nélküli női RLS-betegeknél az IDNA-csoportban mind a megkérdezéskor, mind az RLS megjelenésekor fiatalabb volt az életkor a NID-csoporthoz képest (P < 0,01; 2. táblázat). Bár az RLS súlyossága tekintetében nem volt különbség az IRLSRS szerint, az IDNA csoportban több olyan beteget találtunk, akiknél súlyos/nagyon súlyos fáradtság vagy álmosság volt tapasztalható napközben, mint az NID csoportban (32,5 vs. 17,7%, P < 0,05; 2. táblázat). Nem volt különbség az RLS családi anamnézisét, súlyosságát, lateralitását, lokalizációját és szezonális ingadozását illetően az IDNA és az NID csoport között, sem a férfiak, sem a nők esetében. Az IDNA RLS-csoportban alacsonyabb szérumferritin (férfi és nő, P < 0,0001), valamint magasabb transzferrin- és TIBC-értékek (nő, P < 0,0001) mutatkoztak az NID RLS-csoporthoz képest (1. ábra, 3. táblázat).

1. ábra. A hematológiai és vasparaméterek csoportonként és nemenként (A) Hemoglobin. (B) Ferritin. (C) Transzferrin. (D) Vas. (E) TIBC. (F) TSAT. **P < 0,01, *P < 0,05, Kruskal-Wallis teszt és poszt-hoc Mann-Whitney teszt. Az adatok összehasonlítása IDNA RLS (n = 83), NID RLS (n = 113), IDA RLS (n = 26) és kontrollok (n = 63) között. ##P < 0,01, #P < 0,05, Mann-Whitney U-teszt. Az adatok összehasonlítása a férfiak és nők között az IDNA RLS, NID RLS, IDA RLS és a kontrollok egyes csoportjaiban. A vashiányt ferritinszint <75 μg/L, vagy ferritin 75 μg/L, azonban a TSAT <20% volt. IDA, vashiányos anémia; IDNA, vashiányos anémia nélküli vashiány; NID, nem vashiányos; RLS, nyugtalan láb szindróma; TIBC, teljes vasmegkötő kapacitás; TSAT, transzferrin telítettség.

3. táblázat. IDNA, NID, IDA és kontrollok RLS-betegeinek hematológiai adatai.

Az RLS miatt gyógyszeres kezelésben részesülő RLS-betegek kizárása után az IDNA RLS-csoportban még mindig magasabb volt a nappali súlyos/nagyon súlyos fáradtság/alvásosság aránya az NID RLS-csoporthoz képest, bár nem szignifikáns szinten (35 vs. 18,8%, P = 0,078). Az IDNA RLS és az NID RLS közötti egyéb jellemzők hasonlóak voltak (1. kiegészítő táblázat).

Az IDNA-s RLS-betegek klinikai jellemzői az IDA-val összehasonlítva

Az IDA csoportban a szérum vasanyagcsere-paraméterei súlyosabban voltak zavartak, mint az IDNA csoportban, beleértve az alacsonyabb ferritint (férfi, P < 0.05; nő, P < 0,0001), magasabb transzferrin (nő, P < 0,0001), alacsonyabb vas (férfi, P < 0,05; nő, P < 0,0001), magasabb TIBC (nő, P < 0,0001) és alacsonyabb TSAT (férfi, P < 0,05; nő, P < 0,0001) értékek a szérumban (1. ábra, 3. táblázat). Az IDNA RLS esetében hosszabb volt a betegség időtartama (P < 0,01 a férfiaknál, P < 0,05 a nőknél) és fiatalabb a betegség kezdeténél (csak a férfiaknál volt szignifikáns, P < 0,05), mint az IDA RLS esetében. Az IDNA RLS és az IDA RLS között nem volt különbség a pozitív családi anamnézis, a súlyosság (IRLSRS), a lateralitás, a lokalizáció és az RLS szezonális ingadozása tekintetében sem a férfiak, sem a női RLS-betegek esetében (2. táblázat). Az eredmények hasonlóak voltak, miután kizárták az RLS-re gyógyszeres kezelést kapó RLS-betegeket (1. kiegészítő táblázat).

Hematológiai jellemzők a kontrollszemélyeknél

A vashiány diagnosztikai kritériumai különböznek az általános populáció és az RLS-betegek között (lásd az alábbi tárgyalást). A kórházunkban az általános populációban a vashiányra vonatkozó határérték (20 μg/L) szerint a kontrollcsoport férfi alanyai közül senkinél nem találtunk vashiányt, míg négy női kontrollszemélynél vashiányt találtunk (két személynél szérumferritin <20 μg/L, és két személynél ferritin ≥ 20 μg/L, de TSAT <20%). A férfiak (0%, 0/22) és a nők (9,8%, 4/41; P = 0,288) között nem volt szignifikáns különbség a vashiány előfordulási gyakoriságában a kontrollszemélyek között. A kontrollcsoportban a hemoglobinra és a vasparaméterekre vonatkozó hematológiai vizsgálatok leginkább a NID RLS-csoporthoz hasonlítottak az IDNA vagy IDA csoporthoz képest (1. ábra, 3. táblázat).

Diszkusszió

Az elsődleges és másodlagos RLS patofiziológiája hiányosan ismert. Az agyi vashiány alapvető szerepet játszik az RLS patogenezisében, és a szisztémás vashiánnyal jellemezhető állapotok, mint például a vérszegénység és a terhesség, az RLS-tünetek nagyobb gyakoriságával járnak együtt (2, 3, 5, 6). Az IDA a másodlagos RLS-sel összefüggő elismert társbetegség (4-6, 12). Az IDNA alattomosabb, és jellemzői kevésbé ismertek az RLS-betegeknél.

Az IDNA klinikai jellemzői az RLS-ben

A nők általában hajlamosabbak az RLS-re (1, 13, 14). A szülőképes korú nők is vashiányosabbak, mint a férfiak az általános populációban (15). Ebben a vérszegénység nélküli RLS-betegeken végzett vizsgálatban szintén jelentős nemtől függő megkülönböztetést találtunk. A női RLS-betegeknél sokkal nagyobb az IDNA kockázata, mint a férfi RLS-betegeknél (relatív kockázat 5,51, p < 0,0001). Kevesebb férfi RLS-beteg szenvedett vashiányban, akár vérszegénységgel, akár anélkül. A kontrolloknál, bár statisztikai szignifikancia nélkül, azt találtuk, hogy a női alanyok 9,8%-a szenvedett vashiányban, míg a férfi alanyok közül senki sem. A vashiány nem ritka a férfi nemben, ezért ha a férfi RLS-betegek vashiányban szenvednek, további vizsgálatokat kell végezni a másodlagos okok, például a krónikus vérzés és a gyomor-bélrendszeri rendellenességek miatti alultápláltság felmérésére.

A “normál” NID RLS-csoporttal összehasonlítva az IDNA RLS-csoportban a nőknél korábban kezdődött az RLS, és fiatalabb volt az interjúkor, a férfiaknál azonban nem (2. táblázat). Egy korábbi vizsgálatunkban azt találtuk, hogy a korai kezdetű RLS több pozitív RLS családi anamnézist és súlyosabban zavart perifériás vasparamétereket (alacsonyabb szérumferritin, és magasabb szérum transzferrin és TIBC értékek) mutatott a késői kezdetű RLS-hez képest (8). Nemrégiben azt találtuk, hogy az IDNA az RLS-ben előre jelez néhány genetikai tényezőt az NID-hez képest az RLS-ben (nem publikált adatok). A genetikai háttérrel, a vashiánnyal és a korai kezdetű RLS-sel összefüggő lehetséges altípus további vizsgálatot érdemel. A fáradtság, gyengeség, koncentrációs nehézség, csökkent memória, valamint a rossz munkateljesítmény olyan nem specifikus tünetek, amelyek gyakran társulnak vashiánnyal (7, 16). Allen és munkatársai (6) korábban arról számoltak be, hogy az RLS-ben szenvedő IDA-s betegek több fáradtságot, rosszabb alvásminőséget és csökkent nappali energiát mutattak az RLS nélküli IDA-s betegekhez képest. Azt találtuk, hogy az IDNA-s RLS-betegeknél is nagyobb valószínűséggel fordult elő a súlyos/nagyon súlyos fáradtság vagy napközbeni álmosság RLS miatti megnyilvánulása, mint az IDNA-s RLS-betegeknél (határérték 75 μg/L-nél, 32,5 vs. 17,7%, P < 0,05, 2. táblázat). Amikor ismét csak a gyógyszeres kezelés nélküli RLS-betegeket elemezték, az IDNA RLS-betegek még mindig azt a tendenciát mutatták, hogy hajlamosabbak a nappali súlyos/nagyon súlyos fáradtságra vagy álmosságra, bár nem érték el a statisztikai szignifikanciát (35 vs. 18,8%, P = 0,078, 1. kiegészítő táblázat). Ebben a vizsgálatban nem találtak különbséget a súlyos/nagyon súlyos nappali fáradtság vagy álmosság tekintetében az IDNA RLS és az IDA RLS között (2. táblázat). Az IDA-tól az IDNA-ig tartó kontinuum mentén a kimerült vasraktárak a vasfüggő enzimek csökkent aktivitásával, a sejtek csökkent oxidatív kapacitásával, valamint csökkent energiahatékonysággal járnak együtt (17-19). Amikor az IDNA szigorúbb definícióját használtuk (a szérumferritin határértékét 50 μg/L-ben határoztuk meg), még mindig több IDNA RLS-betegnél találtunk súlyos/nagyon súlyos nappali fáradtságot vagy álmosságot a NID RLS-betegekhez képest (32,3 vs. 19,8%), ez azonban nem volt szignifikáns (P > 0,05; 2. kiegészítő táblázat). A periodikus lábmozgás alvás közben (PLMS) szorosan kapcsolódik az RLS-hez, és a BTBD9 génen belüli lókusz összefügg mind a PLMS, mind az RLS kockázatával (20, 21). Figyelemre méltó, hogy az alvásminőséget csak az IRLSRS 4. altételével értékeltük, és nem végeztünk részletes alvásállapot-felmérést a poliszomnográfiás (PSG) méréssel. Következésképpen a PLMS és más alvással kapcsolatos paraméterek adatai nem álltak rendelkezésre, amelyek jelentősen hozzájárulhatnak a nappali fáradtsághoz vagy álmossághoz. Ezért a nappali fáradtság/alvásosság és az IDNA közötti összefüggés további vizsgálatot igényel. Nem találtunk szignifikáns különbséget az RLS súlyosságában az IDNA és az NID csoport között. A perifériás vashiány korábbi klinikai vizsgálatok szerint növeli az RLS előfordulásának kockázatát (6). A csökkent szérum vaskoncentráció globálisan csökkenti az agyi vasszintet, és a vaskezelés előnyös az alacsony perifériás vasszinttel rendelkező RLS-betegek számára (10). Mindazonáltal számos, szisztémás vashiányt nem mutató RLS-betegnél még mindig kimutatható az agyspecifikus vashiány (22). Rágcsálókon végzett vizsgálatok arról számoltak be, hogy a szérum vasállapota nem korrelált a regionális agyi vasszinttel, ezért korlátozottan lehet összefüggésben az RLS jellemzőivel (23, 24).

Az IDNA az IDA-t megelőző korai stádium az RLS-ben?

A vashiány a hemoglobin mérési értéke alapján két szintre, IDNA-ra és IDA-ra osztható. Ebben a vizsgálatban az IDA-s RLS-betegeknél volt a legalacsonyabb a hemoglobin-, a ferritin- és a vasszint, valamint a legmagasabb a transzferrin- és a TIBC-érték az IDNA-s RLS-hez és a NID RLS-hez képest (1. ábra, 3. táblázat). Bár a hemoglobinszintek tekintetében nem volt szignifikáns különbség az IDNA RLS és a NID RLS között (mind a férfi, mind a női RLS-betegek esetében), az IDNA RLS-betegek szérumhemoglobinszintje alacsonyabb volt a kontrollokhoz képest (csak a nők esetében, P < 0,05, 1. ábra, 3. táblázat). Ezenkívül az IDNA RLS csoportban a vasparaméterek értékei a NID RLS vagy a kontrollcsoport és az IDA RLS csoport értékei között voltak (1. ábra, 3. táblázat). Ezek az eredmények összhangban vannak azzal a nézettel, hogy az IDNA enyhébb vashiányt jelent az anémia kialakulása előtt. Megjegyzendő, hogy a szérumvas-paraméterek elsősorban az eritronok perifériás vasállapotát tükrözik (25), míg az egyéb szervek (például a máj, az agy stb.) vasraktározását validálni kell az IDNA-betegeknél.

Az IDNA RLS és az IDA RLS okai és jellemzői mindazonáltal nem teljesen hasonlóak. Ebben a vizsgálatban a legtöbb IDA-s RLS-betegnek figyelemre méltó társbetegségei voltak, amelyek alultápláltsághoz vagy krónikus túlzott vérveszteséghez kapcsolódtak, beleértve az emésztőrendszeri vérzést, aranyérvérzést és menorrhagiát (1. táblázat), ami összhangban van a korábbi vizsgálattal (12). Érdemes megjegyezni, hogy a menorrhagia a reproduktív korú nőknél az IDA gyakori oka, amely méhmióma, adenomyosis és más nőgyógyászati rendellenességek következménye lehet. Az alultápláltság másodlagos oka lehet a gyomor-bélrendszeri rendellenességek, a vegetáriánus étrend és a fiatal nők önképével kapcsolatos téves elképzelések. Így a vizsgálatban szereplő IDA RLS betegek többségének vashiánya “abszolút vashiányos”. Ezzel szemben az IDNA-s RLS-betegeknél általában nincsenek említésre méltó társbetegségek. Az IDNA RLS okai alattomosak, és az IDNA az RLS-ben általában az elsődleges RLS (4) körébe tartozik, amelyhez “funkcionális vashiány” társul. Nem zárhatjuk ki azonban az IDNA RLS-betegeknél az alattomos másodlagos okokat, amelyek a szervezet elégtelen vasellátásához vezethetnek.

Az IDNA-s RLS-hez képest az IDA-s betegeknél az RLS kezdetének idősebb életkora, valamint az RLS rövidebb időtartama volt mind a férfiak, mind a nők esetében (a férfiaknál jelentősebb; 2. táblázat), ami összhangban volt azzal a nézettel, hogy a másodlagos RLS általában idősebb életkorban kezdődik (26). Tapasztalataink szerint ezek a figyelemre méltó okokkal (például akut vérveszteséggel) rendelkező IDA RLS-betegek általában rövidebb betegségtartamot és gyorsabb gyógyulást vagy enyhülést mutatnak, ha a kezelhető társbetegségeket korrigálják és a vasstátuszt helyreállítják. Általában nem igényelnek hosszú távú RLS-terápiát, ami némileg eltér az elsődleges RLS-betegekétől. A jövőbeni longitudinális vizsgálatokra van szükség a vaspótlás kezelési hatásainak megerősítésére IDA-s RLS-betegeknél. Más, terhességi (27) és urémiás (28) komorbid RLS-sel foglalkozó tanulmányok a szülés és a veseátültetés után javulásról számoltak be, ami arra utal, hogy a társuló metabolikus tényezők változásai kiválthatják az RLS-t az arra fogékony személyeknél (5).

Ezért mind az IDA RLS, mind az IDNA RLS esetében heterogenitás tapasztalható. Bár az IDNA-t általában a vérszegénységet megelőző korai stádiumnak tekintik (7), az IDNA RLS valószínűleg nem egyszerűen az IDA RLS-t megelőző prodromális stádium.

Az IDNA elérése és diagnosztizálása RLS-ben

Noha a csontvelőbiopsziát tartják a vasstátusz legjobb indikátorának, a biopszia helyén fellépő fertőzés vagy vérzés lehetséges kockázata miatt ritkán végzik el (29). A vasstátusz legszélesebb körben használt laboratóriumi mutatója a ferritin, amely vagy a szöveti vasraktárakat, vagy az eritropoézis számára könnyen hozzáférhető vas megfelelőségét tükrözi (30). Bár a szérumferritin érzékeny marker a teljes test vaskészletének értékelésére, más körülmények, például a gyulladásos állapot, az életkor és a vesefunkció zavaró tényezők lehetnek, amelyek növelik a szérumferritinszintet (31). A ferritin és a transzferrin is akut fázisú reaktánsok, és gyulladásos állapotban a ferritinszint emelkedhet, a transzferrinszint pedig csökkenhet (32). Ezért még ≥ 75 μg/L szérumferritin és <20% TSAT mellett is lehet tényleges vashiány (11, 33).

A <30 μg/L szérumferritinkoncentráció határértéke a legérzékenyebb és legspécibb a potenciális vashiány azonosítására az általános populációban (17, 18), és az IDNA-t a normál hemoglobinszintű, csökkent szérumferritinszintű (<20 μg/L) betegek közé sorolják (34, 35). A klinikai laboratóriumok a szérumferritin referenciatartományának alsó határát általában 10-20 μg/L-ben határozzák meg az átlagpopulációban (36) (kórházunkban az alsó határ 20 μg/L-ben van meghatározva). A szérumferritin lényegesen magasabb határértékeit általában krónikus rendellenességek, például szívelégtelenség és krónikus vesebetegség esetén használják a vashiány meghatározására (7, 17). Az RLS-ben a vashiány meghatározásának értékelési kritériumai is eltérnek az egészséges kontrollokétól, bár az RLS-ben az IDNA-t jelző ferritin pontos határértéke még nem jutott konszenzusra. A legújabb tanulmányok szerint az RLS-betegeket vashiányosnak kell tekinteni, ha ferritinkoncentrációjuk 75 μg/L alatt van (10, 11, 27). Korábbi tanulmányok azonban többnyire 50 μg/L alatti ferritinkoncentrációt határoztak meg “alacsony vasstátuszként” RLS-ben (37, 38). Mivel a különböző határértékek leírására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre, összehasonlítottuk az IDNA RLS és a NID RLS jellemzőit úgy, hogy a ferritin 75 és 50 μg/L értékét használtuk a vashiányra vonatkozó határértékként. Azt találtuk, hogy ha 50 μg/L-t használjuk a ferritin alsó határértékeként, az RLS-betegek 33,2%-a (65/196) megfelel az IDNA kritériumainak. Az eredmények meglehetősen hasonlóak voltak a két használt küszöbérték esetében, kivéve, hogy az IDNA RLS-ben a NID RLS-hez képest megnövekedett súlyos/nagyon súlyos fáradtság vagy napközbeni álmosság nem volt szignifikáns, amikor a ferritin határértékét 50 μg/L-ben határoztuk meg (2. táblázat, 2. kiegészítő táblázat).

Vizsgálatunknak volt néhány korlátja: Először is, ez egy keresztmetszeti vizsgálat volt, és a longitudinális adatok hiánya miatt nehéz volt azonosítani az RLS-tünetek alakulását és a kezelés hatásait. Ezenkívül előfordulhat a visszahívás torzítása. Másodszor, ez egy egyközpontú vizsgálat volt, mivel a betegek körülbelül egynegyede helyi sanghaji lakos volt, és a betegek többsége Kelet-Kínából érkezett. Tekintettel Kína hatalmas területére és a lehetséges különböző környezeti tényezőkre, előfordulhat szelekciós torzítás. Harmadszor, nem végeztünk PSG-mérést az RLS-betegek és a kontrollok részletes alvásállapotának értékelésére. Negyedszer, a vizsgálatban szereplő RLS-betegek körülbelül egyharmada dopaminergikum és/vagy gabapentin enakarbil terápiában részesült (csak egy beteg kapott vaspótló terápiát), ami befolyásolhatja a klinikai jellemzőket. Azonban az összes adatot újra kiszámítottuk a gyógyszeres kezelés nélküli RLS-betegek esetében, és ugyanerre a következtetésre jutottunk. Ettől függetlenül a mi vizsgálatunknak van néhány előnye. Részletesen megvizsgáltuk az RLS klinikai spektrumát, és kizártuk az egyéb társbetegségeket vagy az RLS mimikáját. Minden egyes beteggel személyesen készítettünk interjút, és a követés során gondosan kizártuk az atipikus RLS-betegeket. Az IDNA jellemzőiről az RLS-ben korlátozott tanulmányok születtek, mi feltártuk az IDNA részletes klinikai jellemzőit konzekvens kínai RLS-betegeknél.

Következtetés

Az IDNA gyakori az RLS-betegeknél, különösen a nőknél, és van néhány speciális klinikai jellemzője. Az IDNA fiatalabb életkorú volt mind a megkérdezéskor, mind az RLS megjelenésekor a NID-hez képest a női RLS-betegeknél. Az IDNA nem túl gyakori férfi RLS-betegeknél, és a vashiányos férfiakat ki kell vizsgálni a társbetegségek szempontjából. Az IDNA-ban szenvedő RLS-betegek jellemzői eltérnek az IDA-ban szenvedő RLS-betegek jellemzőitől. Az IDNA-val járó RLS fontos és figyelmen kívül hagyott közegészségügyi problémát jelent, amely nagyobb klinikai figyelmet érdemel, és amellyel a kezelési stratégiában foglalkozni kell. A perifériás vasparaméterek rendszeres szűrése még a normális vérképű betegeknél is ajánlott az időben történő megfelelő terápia érdekében.

Adatok elérhetőségi nyilatkozata

A tanulmányhoz létrehozott adatkészletek a megfelelő szerzőtől kérésre rendelkezésre állnak.

Etikai nyilatkozat

A humán résztvevőkkel végzett vizsgálatokat a Shanghai General Hospital Institutional Review Board felülvizsgálta és jóváhagyta. A betegek/résztvevők írásbeli beleegyezésüket adták a vizsgálatban való részvételhez.

A szerzők hozzájárulása

X-YZ koncepció/tervezés/végrehajtás/ kézirat elkészítése. T-TW: a projekt végrehajtása/az adatok összegyűjtése és értelmezése/a kézirat elkészítése. H-MW és JS: laboratóriumi mérések. XL, L-YN, T-JC és M-YQ: a projekt végrehajtása/adatok gyűjtése és értelmezése. TL és WO: a kézirat kritikai felülvizsgálata a fontos szellemi tartalom szempontjából. Y-CW: a projekt koncepciója/tervezése/felügyelete, a kézirat kritikai felülvizsgálata a fontos szellemi tartalom szempontjából. Minden szerző: kézirat elkészítése.

Finanszírozás

Ezt a munkát a Shanghai Municipal Planning Commission of Science and Research Fund (201740017), a Shanghai General Hospital Clinical Research Innovation Plan (CTCCR-2018C02), a Shanghai Jiao Tong University Interdisciplinary Program (YG2015QN21) és a National Natural Science Foundation of China (No. 81671251).

Érdekütközés

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhetők.

Köszönet

Köszönjük minden betegnek és egészséges kontrollszemélynek, aki részt vett ebben a vizsgálatban. Köszönjük a Sanghaji Általános Kórház Fizikai Vizsgálati Központjának munkatársainak. Köszönetet mondunk továbbá a Shanghai Jiao Tong Egyetem Élettudományi és Biotechnológiai Iskola Bioinformatikai és Biostatisztikai Tanszékének, Yue Zhangnak a statisztikai konzultációért.

Kiegészítő anyag

A cikkhez tartozó kiegészítő anyag online elérhető a következő címen: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2020.00298/full#supplementary-material

A rövidítések

CI, konfidenciaintervallum; IRLSSG, International Restless Legs Study Group; MMSE, Mini-Mental State Examination; NID, vashiány nélkül; RLS, restless legs syndrome; IDA, vashiányos anémia; IDNA, anémia nélküli vashiány; IRLSRS, International Restless Legs Syndrome Rating Scale; TIBC, teljes vaskötő kapacitás; TSAT, transzferrin telítettség.

.