I. típusú glikogénraktározási betegség

Normális szénhidrátegyensúly és a vércukorszint fenntartásaSzerkesztés

A májban és (kisebb mértékben) a vesében található glikogén a tárolt, gyorsan hozzáférhető glükóz egyik formájaként szolgál, így a vércukorszint az étkezések között is fenntartható. A szénhidráttartalmú étkezés után körülbelül 3 órán keresztül a magas inzulinszint arra irányítja a májsejteket, hogy a vérből glükózt vegyenek fel, azt a glükokináz enzim segítségével glükóz-6-foszfáttá (G6P) alakítsák át, és a G6P-molekulákat a glikogénláncok végeihez adják hozzá (glikogénszintézis). A felesleges G6P-t trigliceridek termelésébe is átirányítják, és zsírként a zsírszövetben való tárolásra exportálják.

Amikor az étkezés emésztése befejeződik, az inzulinszint csökken, és a májsejtekben lévő enzimrendszerek elkezdik eltávolítani a glükózmolekulákat a glikogénláncokról G6P formájában. Ezt a folyamatot glikogenolízisnek nevezzük. A G6P a májsejtben marad, hacsak a foszfátot a glükóz-6-foszfatáz nem hasítja. Ez a defoszforilációs reakció szabad glükózt és szabad PO
4 anionokat eredményez. A szabad glükózmolekulák a májsejtekből a vérbe szállíthatók, hogy az agy és a test más szervei megfelelő glükózellátását fenntartsák. A glikogenolízis 12-18 órán keresztül képes ellátni egy felnőtt szervezet glükózszükségletét.

Ha a koplalás néhány óránál tovább tart, a csökkenő inzulinszint lehetővé teszi az izomfehérjék és a zsírszövetből származó trigliceridek katabolizmusát. E folyamatok termékei aminosavak (főként alanin), szabad zsírsavak és tejsav. A trigliceridekből származó szabad zsírsavak ketonokká és acetil-CoA-vá alakulnak át. Az aminosavakból és a tejsavból a májsejtekben a glükoneogenezis folyamatában új G6P szintetizálódik. A normál glükoneogenezis utolsó lépése, akárcsak a glikogenolízis utolsó lépése, a G6P-nek a glükóz-6-foszfatáz általi defoszforilációja szabad glükózzá és PO

A glükóz-6-foszfatáz tehát az utolsó, kulcsfontosságú lépést közvetíti az éhgyomri glükóztermelés mindkét fő folyamatában. A hatás felerősödik, mert az így kialakuló magas glükóz-6-foszfát szint gátolja mind a glikogenolízis, mind a glükoneogenezis korábbi kulcsfontosságú lépéseit.

PatofiziológiaSzerkesztés

A glükóz-6-foszfatáz hiányának fő metabolikus hatásai a hipoglikémia, a tejsavas acidózis, a hipertrigliceridémia és a hiperurikémia.

A nem működő glükóz-6-foszfatázból eredő hatások térképe GSDIa-ban.

A GSD I hipoglikémiája “éhgyomri” vagy “posztabszorpciós”, általában körülbelül 4 órával az étkezés teljes megemésztése után jelentkezik. A megfelelő vércukorszint fenntartásának képtelensége éhgyomri időszakban a glikogenolízis és a glükoneogenezis együttes károsodásából ered. Az éhgyomri hipoglikémia gyakran a legjelentősebb probléma a GSD I-ben, és általában ez a probléma vezet a diagnózishoz. A krónikus hipoglikémia másodlagos metabolikus adaptációkat eredményez, beleértve a krónikusan alacsony inzulinszintet és a magas glukagon- és kortizolszintet.

A glükoneogenezis károsodásából tejsavas acidózis keletkezik. A tejsav mind a májban, mind az izomban keletkezik, és a NAD+ által piruvinsavvá oxidálódik, majd a glükoneogén útvonalon keresztül G6P-vé alakul. A G6P felhalmozódása gátolja a laktát piruváttá történő átalakulását. A tejsavszint éhgyomorra emelkedik, mivel a glükózszint csökken. A GSD I-ben szenvedőknél előfordulhat, hogy még a normál glükózszint helyreállítása esetén sem csökken teljesen a normális szintre.

A fokozott trigliceridtermelésből eredő hipertrigliceridémia a károsodott glükoneogenezis másik közvetett hatása, amelyet a krónikusan alacsony inzulinszint felerősít. Böjt alatt a trigliceridek normális átalakulása szabad zsírsavakká, ketonokká és végül acetil-CoA-vá károsodik. A trigliceridszintek GSD I-ben a normális érték többszörösét is elérhetik, és a “metabolikus kontroll” klinikai indexeként szolgálnak.

A hyperurikaemia a húgysav fokozott keletkezésének és csökkent kiválasztásának kombinációjából ered, amely akkor keletkezik, amikor a megnövekedett mennyiségű G6P a pentóz-foszfát útvonalon keresztül metabolizálódik. A purinok lebomlásának mellékterméke is. A húgysav a tejsavval és más szerves savakkal versenyez a vizelettel történő vesekiválasztásért. GSD I-ben a G6P megnövekedett hozzáférhetősége a pentóz-foszfát útvonal számára, a katabolizmus megnövekedett sebessége és a tejsav magas szintje miatti csökkent vizeletkiválasztás együttesen többszörös húgysavszintet eredményez. Bár a hiperurikémia évekig tünetmentes, a vese- és ízületi károsodás fokozatosan felhalmozódik.

Emelkedett laktát és tejsavas acidózisSzerkesztés

A glükoneogenezis károsodása miatt a vér magas tejsavszintje minden GSD I-es betegnél megfigyelhető. Az alapszintű emelkedés általában 4 és 10 mol/ml között mozog, ami nem okoz klinikai hatást. Azonban egy alacsony vércukorszintű epizód alatt és után a laktát szintje hirtelen megemelkedik, és meghaladja a 15 mol/ml-t, ami a tejsavas acidózis küszöbértéke. A tejsavas acidózis tünetei közé tartozik a hányás és a hiperpnoe, amelyek mindkettő súlyosbíthatja a hipoglikémiát a GSD I. Akut tejsavas acidózis esetén a betegeknek sürgősségi ellátásra van szükségük a vér oxigénszintjének stabilizálása és a vércukorszint helyreállítása érdekében. A nem diagnosztizált gyermekeknél a tejsavas acidózis megfelelő azonosítása kihívást jelent, mivel az első tünetek jellemzően a hányás és a kiszáradás, amelyek mindkettő gyermekkori fertőzéseket, például gasztroenteritiszt vagy tüdőgyulladást utánoznak. Ráadásul mindkét gyakori fertőzés súlyosabb hipoglikémiát idézhet elő a nem diagnosztizált gyermekeknél, ami megnehezíti a kiváltó ok diagnosztizálását.

Amint az emelkedett laktátszint fennáll, a húgysav, a ketoacidok és a szabad zsírsavak tovább növelik az anionhézagot. Felnőtteknél és gyermekeknél a magas laktátkoncentráció jelentős kellemetlenséget okoz az izmokban. Ez a kellemetlen érzés annak az égő érzésnek a felerősített formája, amelyet a futó sprintelés után a négyfejű combizmokban érezhet, és amelyet a tejsav rövid ideig tartó felhalmozódása okoz. A hipoglikémia megfelelő kontrollja GSD I-ben teljesen kiküszöböli a tejsavas acidózis lehetőségét.

Emelkedett húgysav és szövődményekSzerkesztés

A magas húgysavszint gyakran a megemelkedett tejsav következményeként jelentkezik GSD I-es betegeknél. Ha a laktát szintje emelkedett, a vérben lévő tejsav ugyanazért a vesetubuláris transzportmechanizmusért versenyez, mint az urát, és korlátozza az urátnak a vesék által a vizeletbe történő kiürülésének sebességét. Ha jelen van, a fokozott purinkatabolizmus további hozzájáruló tényező. A 6-12 mg/dl (530-1060 umol/l) húgysavszint gyakori a GSD I-es betegek körében, ha a betegséget nem kezelik megfelelően. Egyes érintetteknél az allopurinol nevű gyógyszer alkalmazása szükséges a vér húgysavszint csökkentéséhez. A GSD I-es betegek körében a hiperurikémia következményei közé tartozik a vesekövek kialakulása és a húgysavkristályok felhalmozódása az ízületekben, ami vesebetegséghez, illetve köszvényhez vezet.

Hiperlipidémia és plazmahatásokSzerkesztés

A GSD I-es betegeknél az emelkedett trigliceridszint a gyakori, elhúzódó hipoglikémiával járó betegek alacsony szérum inzulinszintjének következménye. Okozhatja a glükóz-6-foszfát intracelluláris felhalmozódása is, másodlagos átirányítással piruváttá, amely acetil-CoA-vá alakul, amely a citoszolba kerül, ahol a zsírsavak és a koleszterin szintézise történik. A 3,4 mmol/l (300 mg/dl) feletti trigliceridek látható lipémiát, sőt a vérplazma csökkent vizes frakciója miatt enyhe pszeudohiponatrémiát is okozhatnak. GSD I-ben a koleszterin jellemzően csak enyhén emelkedett a többi lipidhez képest.

HepatomegáliaSzerkesztés

Hepatomegália megnagyobbodott májjal, amely a piros keresztszemben látható és lefelé terjed.

A máj glükoneogenezisre való képességének károsodása klinikailag látható hepatomegáliához vezet. E folyamat nélkül a szervezet nem képes a májból glikogént felszabadítani és vércukorrá alakítani, ami a májban tárolt glikogén felhalmozódásához vezet. A májban tárolt glikogén felhalmozódásából eredő hepatomegáliát a nem alkoholos zsírmájbetegség egyik formájának tekintik. A GSD I-es betegek egész életük során bizonyos fokú hepatomegáliát mutatnak, de a súlyosság gyakran a túlzott szénhidrátfogyasztással függ össze. A máj tömegének csökkenése lehetséges, mivel a legtöbb betegnél megmarad a maradék májfunkció, amely lehetővé teszi a tárolt glikogén korlátozott mértékű felszabadulását.

A GSD I-es betegek gyakran már születésüktől kezdve hepatomegáliásak. A magzati fejlődés során a magzatra átadott anyai glükóz megakadályozza a hipoglikémiát, de a glükóz glikogénként való tárolása a májban hepatomegáliához vezet. Nincs bizonyíték arra, hogy ez a hepatomegália bármilyen veszélyt jelentene a magzat megfelelő fejlődésére.

A GSD I. típusában a hepatomegália általában a lép szimpatikus megnagyobbodása nélkül jelentkezik. A GSD Ib típusú betegeknél előfordulhat splenomegália, de ez a filgrastimnak a neutropenia kezelésére történő alkalmazásával függ össze ebben az altípusban, nem pedig a komorbid hepatomegáliával. A hepatomegália bizonyos fokig egész életen át fennmarad, gyakran a has előredőlését okozza, és súlyos esetekben a köldöknél vagy az alatt tapintható. A GSD-vel összefüggő nem alkoholos zsírmájbetegségben a májfunkció általában megmarad, a májenzimek és a bilirubin a normál tartományban maradnak. A májfunkciót azonban felnőttkorban más májszövődmények befolyásolhatják, beleértve a májadenomák kialakulását.

Hepatikus adenomákSzerkesztés

A GSD I-ben előforduló májadenomák specifikus etiológiája a folyamatban lévő kutatások ellenére továbbra sem ismert. A tipikus GSD I-es beteg, aki legalább egy adenómával jelentkezik, felnőtt, bár már tizennégy éves korú betegeknél is megfigyeltek elváltozásokat. A heterogén neoplazmákból álló adenómák egyenként vagy többszörösen is előfordulhatnak. A GSD I-ben a hepatocelluláris adenoma hepatocelluláris karcinómává alakulásának arányára vonatkozó becslések 0% és 11% között mozognak, az utóbbi adat az újabb kutatásokat tükrözi. A növekvő becslések egyik oka, hogy a GSD I-es betegek egyre nagyobb populációja éli túl a felnőttkort, amikor a legtöbb adenóma kialakul.

A kezelési standardok a máj rendszeres megfigyelését írják elő MRI vagy CT-vizsgálattal a strukturális eltérések ellenőrzése céljából. A diagnosztikai képalkotás során a máj adenomáit tévesen fókuszos noduláris hiperpláziaként azonosíthatják, bár ez az állapot ritka. A GSD I-es májadenomák azonban egyedülálló módon diffúz Mallory-hialinlerakódással járnak, ami egyébként gyakran megfigyelhető a fokális noduláris hiperpláziában. Az orális fogamzásgátlással összefüggő gyakori májadenomáktól eltérően a GSD I-es betegeknél ritka a vérzés.

Míg az adenomák magas gyakoriságának oka a GSD I-ben nem világos, az 1970-es évek óta végzett kutatások a szérum glükagont hozták fel lehetséges kiváltó tényezőként. Vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiket olyan diétás étrendre állítottak, amely a vércukorszintet a 72 és 108 mg/dl (4,0 és 6,0 mmol/l) közötti normál tartományban tartja, csökkent az adenómák kialakulásának valószínűsége. Sőt, a jól szabályozott vércukorszintű betegeknél következetesen csökkent a máj adenómák mérete és száma, ami arra utal, hogy az adenómákat a májban lévő hepatotróp anyagok, mint a szérum inzulin és különösen a szérum glükagon egyensúlyhiánya okozhatja.

Portál hipertóniaSzerkesztés

CsontritkulásSzerkesztés

A GSD I-ben szenvedő betegeknél gyakran alakul ki csontritkulás. A GSD-ben az alacsony csont ásványi sűrűség specifikus etiológiája nem ismert, bár erősen összefügg a rossz anyagcsere-szabályozással. Az oszteopéniát közvetlenül a hipoglikémia, vagy az ebből eredő endokrin és metabolikus következmények okozhatják. Az anyagcsere-szabályozás javulása következetesen bizonyítottan megelőzi vagy visszafordítja a klinikailag releváns csontritkulást a GSD I-es betegeknél. Azokban az esetekben, amikor a csontritkulás a korral előrehalad, a bordák csontsűrűsége jellemzően súlyosabb, mint a csigolyáké. Egyes esetekben a csont ásványianyag-sűrűség T-pontszám -2,5 alá csökken, ami csontritkulásra utal. Van némi bizonyíték arra, hogy a csontritkulás összefügghet a GSD I-ben előforduló vese rendellenességekkel, különösen a glomuláris hiperfiltrációval. Úgy tűnik, hogy az állapot a kalciumpótlásra is reagál. Sok esetben a csontsűrűség növekedhet, és megfelelő anyagcsere-szabályozás és kalciumpótlás mellett önmagában is visszatérhet a normál tartományba, visszafordítva az oszteopéniát.

VesehatásokSzerkesztés

A vesék általában 10-20%-ban megnagyobbodnak a tárolt glikogénnel. A GSD I-ben szenvedő felnőtteknél a diabéteszes nefropátiához hasonló krónikus glomeruláris károsodás veseelégtelenséghez vezethet. A GSD I különböző vesekomplikációkkal járhat. A hiperlaktatémiához kapcsolódó vese tubuláris rendellenességek korán jelentkeznek, valószínűleg azért, mert a hosszan tartó tejsavas acidózis nagyobb valószínűséggel fordul elő gyermekkorban. Ez gyakran Fanconi-szindrómaként jelentkezik a vese tubuláris reabszorpciójának többszörös zavarával, beleértve a bikarbonát- és foszfátvesztéssel járó tubuláris acidózist is. Ezeket a tubuláris rendellenességeket a GSD I-ben jellemzően vizeletkalciummal mutatják ki és ellenőrzik. Hosszú távon ezek a zavarok súlyosbíthatják a húgysavnefropátiát, amelyet egyébként a hiperlaktatémia okoz. Serdülőkorban és azon túl önállóan is kialakulhat glomeruláris betegség, amely kezdetben glomeruláris hyperfiltrációként jelentkezik, amit emelkedett vizelet eGFR jelez.

SplenomegáliaSzerkesztés

A lép megnagyobbodása (splenomegália) gyakori a GSD I-ben, és két elsődleges oka van. GSD Ia-ban a splenomegáliát okozhatja a máj és a lép közötti olyan kapcsolat, amely miatt valamelyik nő vagy zsugorodik a másik relatív méretének megfelelően, csökkentett mértékben. GSD Ib-ben a neutropenia kezelésére alkalmazott filgrastim mellékhatása.

Bélrendszeri hatásokSzerkesztés

A bélrendszeri érintettség enyhe felszívódási zavarokat okozhat zsíros széklettel (steatorrhea), de általában nem igényel kezelést.

Fertőzési kockázatSzerkesztés

A neutropenia a GSD Ib megkülönböztető jellemzője, GSD Ia-ban hiányzik. A GSD Ib-ben a neutropenia mikrobiológiai oka nem jól ismert. Általánosságban a probléma a neutrofil sejtanyagcsere károsodásából adódik, ami a neutrofil apoptózis felgyorsulását eredményezi. A GSD-ben a neutropeniát az abszolút neutrofilszám csökkenése és a csökkent neutrofil funkció egyaránt jellemzi. A neutrofilek egy specifikus G6P metabolikus útvonalat használnak, amely a G6Pase-β vagy G6PT jelenlétére támaszkodik a sejten belüli energia-homeosztázis fenntartásához. A GSD Ib-ben a G6PT hiánya korlátozza ezt az útvonalat, ami endoplazmatikus retikulum stresszhez és oxidatív stresszhez vezet a neutrofil sejteken belül, ami idő előtti apoptózist vált ki. A filgrastim néven kapható granulocita kolóniastimuláló faktor (G-CSF) csökkentheti a fertőzés kockázatát. Bizonyos esetekben a Neulasta kereskedelmi néven forgalmazott pegfilgrastimként formulázott G-CSF lassú hatású, ritkább adagolást igénylő alternatívaként alkalmazható.

Trombocitopénia és véralvadási problémákSzerkesztés

A vérlemezke-aggregáció károsodása a krónikus hipoglikémia nem gyakori következménye, amelyet GSD I-es betegeknél láthatunk. A kutatások csökkent trombocita-funkciót mutattak ki, amelyet csökkent prothrombin-fogyasztás, rendellenes aggregációs reakciók, meghosszabbodott vérzési idő és alacsony trombocita-tapadási képesség jellemez. A trombocita diszfunkció súlyossága jellemzően korrelál a klinikai állapottal, a legsúlyosabb esetek tejsavas acidózissal és súlyos lipidémiával korrelálnak. Klinikailag jelentős vérzést, különösen epistaxist okozhat. Emellett a GSD I-es betegeknél a splenomegália következményeként trombocitopénia is jelentkezhet. Splenomegália esetén különböző hematológiai faktorok szekvenálódhatnak a lép szöveteiben, mivel a vér a szerven keresztül szűrődik. Ez csökkentheti a véráramban elérhető vérlemezkék szintjét, ami trombocitopéniához vezethet.

Fejlődési hatásokSzerkesztés

A fejlődési késés a krónikus vagy visszatérő hipoglikémia lehetséges másodlagos hatása, de legalábbis elméletileg megelőzhető. A normál neuron- és izomsejtek nem expresszálják a glükóz-6-foszfatázt, így a GSD I nem befolyásolja őket közvetlenül. A hipoglikémia megfelelő kezelése nélkül azonban a növekedés elmaradása általában a krónikusan alacsony inzulinszint, a tartós acidózis, a katabolikus hormonok krónikus emelkedése és a kalóriaelégtelenség (vagy felszívódási zavar) következménye. A legdrámaibb fejlődési elmaradásokat gyakran súlyos (nem csak tartós) hipoglikémiás epizódok okozzák.