1975-1984: Korai munkák; színházSzerkesztés
A főiskola elvégzése után Smart a Csendes-óceán északnyugati részén, Washingtonban, Alaszkában és Oregonban regionális színházakban kezdte karrierjét. Fellépett a Seattle Repertory Theaterrel, valamint az Oregon Shakespeare Fesztivállal Ashlandben, Oregonban. Az 1970-es évek közepén New Yorkba költözött egyetemi barátjával és színésznő társával, Elizabeth Wingate-tel (Lavery), és Off-Broadway és hivatásos regionális produkciókban kezdett dolgozni.
1980-ban a Pittsburgh Public Theaterben Lady Macbethként lépett fel Tom Atkins mint Macbeth és Keith Fowler mint Macduff mellett. 1981-ben Smartot Drama Desk-díjra jelölték a Last Summer at Bluefish Cove című Off-Broadway darabban nyújtott alakításáért. 1981 februárjában Smart szerepelt a Piaf című Broadway-produkcióban, ahol Marlene Dietrichet alakította, és ezt a szerepet később újra eljátszotta az 1984-es televíziós változatban.
A színház mellett Smart az 1970-es évek végén és az 1980-as évek elején számos kisebb-nagyobb vendégszerepben kezdett el dolgozni a televízióban, többek között a The Facts of Life, az Alice és a Remington Steele című sorozatokban. Smart szerint a rövid életű Csak tanárok és Reggie című sorozatokban 1983-ban játszott szerepek után “a casting rendezők egyszerűen úgy döntöttek, hogy vicces vagyok. Amikor ez megtörténik, az embert általában besorolják, de nekem szerencsém volt. Ide-oda mozoghattam”. A következő évben mellékszerepet kapott a Flashpoint (1984) című thrillerben.
1985-1999: Szerkesztés
1985-ben Smart megkapta Charlene Frazier Stillfield főszerepét a Designing Women című vígjátéksorozatban, amelyet a sorozat 1986-os indulásától az ötödik évadig játszott. Miután elhagyta a Designing Women-t, munkái leginkább tévéfilmekben és filmek mellékszerepeiben koncentrálódtak. Nevezetesen ő alakította Aileen Wuornos sorozatgyilkost az Overkill című tévéfilmben: The Aileen Wuornos Story (1992) című filmben, majd mellékszerepet játszott a Mistress (1992) című fekete komédiában, Robert De Niro és Eli Wallach oldalán. Roger Ebert kritikus dicsérte a filmet, és “számítónak” nevezte Smart karakterének ábrázolását.”
A következő évben szerepelt a Homeward Bound című családi drámában: The Incredible Journey (1993), és mint Ory Baxter a The Yearling (1994) televíziós változatában. Ezután Sally Brewton szerepét kapta meg a Scarlett című televíziós minisorozatban (1995), majd mellékszerepben tűnt fel a The Brady Bunch Movie-ban (1995). Szerepelt az A Stranger In Town (1995) című televíziós thrillerfilmben is, Gregory Hines oldalán.
1995-ben Smart főszerepet kapott a High Society című vígjátéksorozatban, amelyben Mary McDonnell társszereplője volt és 13 epizódon keresztül futott, majd szerepet kapott Nancy McKeon-nal szemben egy másik rövid életű CBS sitcomban, a Style & Substance-ban. További szerepei között szerepelt Neil Simon The Odd Couple II című filmjében (1998), valamint Deborah Sloane szerepében a Guinevere című drámában (1999). Főszerepet játszott a Forever Fabulous (1999) című vígjátékban, mint öregedő szépségkirálynő.
2000-2011:
2000-ben Smart megkapta Lana Gardner szerepét a Frasier című sikersorozatban, amely szülővárosában, Seattle-ben játszódik. Ezután két Emmy-díjat is nyert, mint kiemelkedő vendégszereplő komédiasorozatban. A szerepről így nyilatkozott Smart: “Nagyon szerettem ezt a szerepet a Frasierben, különösen az első epizódot. Jó érzés olyasmiért jelölni és nyerni, amire különösen büszke voltál. Akkoriban egy kicsit sznob voltam a vendégszereplésekkel kapcsolatban. Az alapján, amit nem is tudok. Nem volt valami, amire törekedtem. De az ügynököm azt mondta, hogy ezt el kell olvasnod. Azt gondoltam, hogy vicces, és a műsor zseniális volt, úgyhogy nem is haboztam. Emlékszem, amikor az asztali olvasópróbát tartottuk a többi szereplővel, alig bírtuk végigolvasni, annyira nevettünk.”
Az ugyanebben az évben játszott A férfi, aki eljött vacsorázni című Broadway-produkcióban, amiért Tony-díjra jelölték. Nem sokkal később több nagyszabású filmben is szerepet kapott, köztük a Sweet Home Alabama (2002) című filmben, amelyben Reese Witherspoon anyósát alakította, valamint a Bringing Down The House (2002) című vígjátékban, Queen Latifah oldalán. Emellett mellékszerepet játszott a Garden State (2004) című független drámában is. 2000 és 2004 között Smart játszotta a nyomozók felügyelőjének és a fővárosi rendőrség főnökének, Jack Mannionnak a volt feleségét a The District című sorozatban.
2002 és 2007 között ő adta Dr. Ann Possible hangját a Kim Possible-ben, valamint ő adta az alkoholista láncdohányos, Pickles Oblong hangját a The Oblongs-ban. 2004-ben Reba Heyerdahl szinkronszerepét ismét eljátszotta a Nickelodeon sorozatának egyik epizódjában, a Hey Arnold! Ugyanebben az évben főszerepet kapott a rövid életű Center of the Universe című sorozatban. Emellett mellékszerepet játszott David O. Russell I Heart Huckabees (2004) című filmjében.
2006 januárjában Smart csatlakozott a Fox 24 című sorozatának szereplőgárdájához, ahol az Egyesült Államok mentálisan instabil First Ladyjét, Martha Logant alakította a Gregory Itzin által alakított Charles Logan elnök szerepében. A szerepért 2006-ban és 2007-ben egymás után kapta meg a Kiváló női mellékszereplő drámai sorozatban és Kiváló vendégszereplő drámai sorozatban Emmy-jelölést. Emellett 2006 és 2010 között több filmben is szerepelt, többek között Curtis Hanson Lucky You (2007) című drámájában, Drew Barrymore oldalán; Youth in Revolt (2009); és a Barry Munday (2010) című független vígjátékban.
Smart elnyerte harmadik Emmy-díját a legjobb női mellékszereplő vígjátéksorozatban, amiért 2007 és 2009 között Samantha uralkodó anyját alakította a Samantha Who? című sitcomban, Christina Applegate mellett. Később a CBS televízió Hawaii Five-0 remake-jének első évadában Pat Jameson hawaii kormányzó szerepét kapta meg.
2012-től napjainkig: Szerkesztés
2012-ben Smartot jelölték Primetime Emmy-díjra egy drámai sorozat kiemelkedő vendégszereplőjéért a Harry törvényében nyújtott szerepéért. Ezután mellékszerepet kapott a Lifetime filmjében, a Call Me Crazy-ben: A Five Film (2013).
2015-ben Smart szerepelt az FX televíziós sorozatának, a Fargónak a második évadában, ahol Floyd Gerhardtot alakította, akinek férje Fargo legjelentősebb szervezett bűnszövetkezetét vezeti, és aki kénytelen átvenni az irányítást, miután férje legyengülő agyvérzést kap. Később azzal találja magát szemben, hogy a Gerhardt-dinasztia élére kell állnia, és meg kell küzdenie fiaival, akik az apjuk helyére pályáznak. Az alakításáért Smart elnyerte a Critics’ Choice Television Award for Best Supporting Actress in a Movie/Miniseries díját, és jelölték a Primetime Emmy Award for Outstanding Supporting Actress in a Limited Series or Movie díjra.
2016-ban Smart szerepet kapott A könyvelő című thrillerben, Ben Affleck, Anna Kendrick és John Lithgow oldalán. 2018-ban Smart egy őrangyalt játszott Candace Cameron színésztársának a Hallmark A Shoe Addict’s Christmas című sorozatában, amely 2018. november 25-én, vasárnap került adásba.
2019-ben Smart alakította Laurie Juspeczykot az HBO Watchmen című tévésorozatában.