A GABAA receptor számos gyógyszer agyi hatásának fő molekuláris célpontja
Ezek között vannak a benzodiazepinek, az intravénás és illékony érzéstelenítők és esetleg az etanol. A benzodiazepinreceptor-kötőhelyek kopurifikálódnak a GABA-kötőhelyekkel . Ezenkívül a benzodiazepin receptorokat immunprecipitálják olyan antitestekkel, amelyeket a GABA-kötőhelyet tartalmazó fehérje felismerésére fejlesztettek ki . Ez azt jelzi, hogy a benzodiazepin receptor a GABAA receptor-Cl- csatorna komplex szerves része.
A benzodiazepin agonisták a depresszív szerek általános osztályának legújabb hatóanyagcsoportját képviselik, amelybe a barbiturátok is tartoznak, és amelyek görcsoldó, anxiolitikus és szedatív-hypnotikus hatást mutatnak. Jól ismert példák közé tartozik a diazepám és a klórdiazepoxid, amelyeket gyakran szorongásoldó hatásuk miatt írnak fel . A benzodiazepin agonisták hatásmechanizmusa a GABAerg transzmisszió fokozása. Elektrofiziológiai vizsgálatokból ismert, hogy ezek a benzodiazepinek növelik a csatornák GABA hatására történő megnyílásának gyakoriságát, ami a farmakológiai és terápiás hatásukért felelős . Ezenkívül a benzodiazepin hely allosztérikusan kapcsolódik a barbiturát és a pikrotoxin helyekhez . A benzodiazepin receptorok heterogének az egyes ligandumok iránti affinitás tekintetében. A nem-benzodiazepinek széles választéka, mint például a β-karbolinok, a ciklopirrolonok és az imidazopiridinek, szintén kötődnek a benzodiazepin helyhez.
A barbiturátok az anesztéziában és az epilepszia kontrolljában terápiásan gyakran használt gyógyszerek másik osztályát alkotják. A fenobarbitál és a pentobarbitál a két leggyakrabban használt barbiturát. A fenobarbitált 1912 óta használják epilepsziás betegek kezelésére. A pentobarbitál szintén görcsoldó, de szedatív mellékhatásai vannak. A barbiturátok farmakológiai koncentrációban alloszterikusan növelik a benzodiazepinek és a GABA kötődését a megfelelő kötőhelyekhez . A csatornák átlagos nyitási idejének mérése azt mutatja, hogy a barbiturátok a leghosszabb nyitott állapotba (9 msec) nyíló csatornák arányát növelik, míg a rövidebb nyitott állapotokba (1 és 3 msec) nyíló csatornák arányát csökkentik, ami a csatornák átlagos nyitási idejének és a Cl-áramlásnak az általános növekedését eredményezi .
A csatornablokkolók, mint például a görcsoldó pikrotoxin, a csatornák átlagos nyitási idejének csökkenését okozzák. A pikrotoxin úgy hat, hogy a megnyíló csatornákat preferenciálisan a legrövidebb nyitott állapotba (1 msec) tolja. Úgy tűnik tehát, hogy mind a pikrotoxin, mind a barbiturátok a GABAA receptor csatorna kapuzási folyamatára hatnak, de a nyitott állapotokra gyakorolt hatásuk ellentétes. Az olyan kísérleti görcsoldók, mint a pentylenetetrazol és a ketreces görcsoldó t-butil-bicyclophosphorothionate (TBPS) a pikrotoxinhoz hasonló módon hatnak, megakadályozva a Cl- csatorna permeabilitását. Az antibiotikum penicillin nettó negatív töltéssel rendelkező csatorna-blokkoló. Blokkolja a csatornát azáltal, hogy kölcsönhatásba lép a csatorna pórusában lévő pozitív töltésű aminosavmaradványokkal, következésképpen elzárja a csatornán való Cl- átjutást.
A GABAA-receptorok altatásban betöltött szerepével kapcsolatban számos tanulmány született. Jelentős mennyiségű bizonyítékot gyűjtöttek össze arra vonatkozóan, hogy az általános érzéstelenítők, beleértve a barbiturátokat, az illékony gázokat, a szteroidokat és az alkoholokat, fokozzák a GABA-mediált Cl- vezetést. E jelenség megfelelő értékeléséhez nemcsak az anesztézia viselkedéses vizsgálatára van szükség, hanem in vitro modellekre is a receptorfunkció tanulmányozására. Ebben a tekintetben nemcsak az elektrofiziológiai módszerek, hanem a Cl-áramlás és a ligandumkötés neurokémiai mérései is hasznosak voltak. Például erős pozitív korreláció áll fenn az érzéstelenítő hatáserőssége és a GABA-mediált Cl-felvétel stimulálása között. Ez a barbiturátok és más kémiai osztályokba tartozó érzéstelenítők esetében is megfigyelhető .
Az érzéstelenítőszer-modulációra eltérő érzékenységű ligandumkapcsolt ioncsatornák összehasonlítása a kiméra- és helyirányított mutagenezis módszerével két olyan aminosavat azonosított a membránt átívelő doménekben, amelyek kritikusak az érzéstelenítőszer-érzékenység szempontjából . Közvetlen bizonyítékot szolgáltattak a GABAA-receptorok működésének etanol általi fokozására, amelyet elektrofiziológiai technikákkal vagy agonista által közvetített Cl-áramlással mértek . Az etanol és az olyan szedatív gyógyszerek, mint a benzodiazepinek és a barbiturátok GABA-hatást fokozó hatása közötti hasonlóság arra utal, hogy az etanol a GABAA-receptorok működésének fokozásával fejtheti ki hatásainak egy részét. Úgy tűnik, hogy a GABAA-receptorok működésének etanolos erősítése függ a vizsgált sejttípustól és a vizsgálati módszertől. Ez arra utal, hogy az etanol kölcsönhatása specifikus lehet bizonyos receptor altípusokra és/vagy hogy közvetett hatásról lehet szó.