Konjugált hyperbilirubinémia (cholestasis)

Táblázat II

A hepatoportoenterosztómia időzítése az epeúti atresiás betegeknél kritikus. A legnagyobb esély az epeáramlás helyreállítására akkor van, ha a hepatoportoenterosztómiát az élet 60. napja előtt végzik (80%-os sikerességi arány). A csecsemőknek csak 20%-a állítja helyre az epeáramlást, ha a hepatoportoenterosztómiára az élet 90. napja után kerül sor.

Minden cholestasisban szenvedő csecsemőnél a terápia sarokköve a táplálkozás támogatása. A csökkent epeáramlás csökkent epesavszállítást eredményez a vékonybélbe, ami a kevert micellák csökkent képződését eredményezi, amelyek központi szerepet játszanak a zsírok és a zsírban oldódó vitaminok felszívódásában. A cholestasisban szenvedő betegek fehérje- és szénhidrát-anyagcseréje is rendellenes. A cholestasisban szenvedő betegek anyagcsereigénye a gyulladás és a fertőzés miatt is megnövekedhet. Végül, az organomegália és/vagy aszcitesz következtében az érintett betegeknél reflux, korai telítettség és hányás jelentkezhet, ami étvágytalanságot és csökkent kalóriafogyasztást eredményezhet.

A cholestasisban szenvedő csecsemőknek középláncú triglicerideket tartalmazó tápszereket kell kapniuk (pl. Pregestimil és Alimentum), amelyekben a zsírkalóriák 50%-60%-a középláncú triglicerid. A hosszú láncú trigliceridekkel ellentétben, amelyek felszívódásához epesavakra van szükség, a közepes láncú trigliceridek közvetlenül a bélből szívódnak fel. Ezenkívül a cholestasisban szenvedő csecsemőknek gyakran megnövekedett kalóriaszükségletük van, és az ajánlott táplálékmennyiség akár 125%-ára is szükségük lehet, plusz további kalóriákra a felzárkózáshoz. Ha nem képesek a szükséges kalóriát szájon át elfogyasztani, nazogasztrikus csepptáplálást kell kezdeményezni.

A zsírban oldódó vitaminok (A, D, E és K) bélrendszeri felszívódása szintén károsodott, és a hiányállapotok elkerülése érdekében ellenőrizni kell a szinteket. Egyes csecsemők esetében elegendő egy kombinált készítmény, például az AquaADEK pótlása. Súlyosabb hiány esetén azonban az egyes vitaminok pótlására van szükség. Az A-vitamin hiánya, amely látáskárosodáshoz vezethet, akkor jelentkezik, ha a retinol-retinolkötő fehérje aránya kevesebb, mint 0,8, és szájon át vagy intramuszkulárisan történő pótlást igényel.

A D-vitamin hiánya tályog- és csontritkuláshoz vezethet, és akkor jelentkezik, ha a szérum 25,OH-D-vitamin szintje 14 ng/ml-nél kevesebb. Hiány esetén szájon át szedhető D-vitamint kell felírni. Az E-vitamin hiánya neurológiai elváltozásokhoz és hemolízishez vezethet, és akkor fordul elő, ha az E-vitamin és a teljes szérumlipidek aránya 0,6 mg/g-0,8 mg/dl alá csökken, és szájon át szedhető alfa-tokoferollal kell kezelni. A K-vitaminhiány véralvadási zavarhoz vezethet, és akkor válik nyilvánvalóvá, ha a PT meghosszabbodik. A hiány súlyosságának súlyosságától függően a K-vitamin szájon át vagy intramuszkulárisan pótolható.

Az urszodiol alkalmazható az epeáramlás serkentésére cholestasisban szenvedő gyermekeknél. Nem felszívódó ioncserélő gyanták (kolestiramin és kolestipol) használhatók PFIC-ben szenvedő betegeknél a hasmenés kezelésére. Az Alagille-szindrómában és PFIC-ben szenvedő betegeknél fogyatékosságot okozó viszketés jelentkezhet. Rifampinnal némi enyhülést lehet elérni; azonban a súlyos pruritusban szenvedő betegeknél sebészeti epeúti diverzióra lehet szükség az epesóknak az enterohepaticus recirkulációból történő átirányítása érdekében. Az Alagille-szindrómás betegeknél gyakran jelentkezik hiperlipidémia és xantomák, amelyek nem reagálnak a koleszterinben és telített zsírokban szegény étrendre.

Azoknak a cholestasisos betegeknek, akiknél végstádiumú májbetegség alakul ki, a májátültetés is kezelési lehetőség lehet.

Milyen mellékhatások társulnak az egyes kezelési lehetőségekhez?

Egyes csecsemők számára a közepes láncú triglicerideket tartalmazó tápszerek kevésbé ízletesek, mint az anyatej vagy a hagyományos tápszerek. Az ursodeoxikolsav hasmenéshez vagy székrekedéshez vezethet. Az epesavkötő szerek, mint a kolestiramin és a kolestipol székrekedést, hasmenést, hyperklorémiás acidózist és más gyógyszerek megkötését okozhatják. A túlzott A-vitamin hepatotoxicitáshoz, pseudotumor cerebrihez, csontelváltozásokhoz és hiperkalcémiához vezethet. A túlzott D-vitamin hiperkalcémiához és vesekövekhez vezethet. A túlzott E-vitamin fejfájáshoz, gyengeséghez, hasmenéshez, homályos látáshoz és emelkedett kreatinin-kináz szinthez vezethet.

Melyek a kolestázis lehetséges következményei?

A konjugált hyperbilirubinémia egyik leggyakrabban említett oka, az diopátiás újszülöttkori hepatitis olyan szövettani diagnózis, amelyben a betegeknél a hepatociták kiterjedt óriássejtes átalakulása figyelhető meg. A konjugált hyperbilirubinaemia az érintett csecsemők körülbelül 90%-ánál 1 éves korára megszűnik. A tartósan fennálló konjugált hyperbilirubinémia ezeknél a csecsemőknél az anyagcsere vagy a szubsztráttranszport útvonalainak még nem meghatározott sejtszintű hibáit tükrözheti.

Az epeúti atresiás csecsemők kimenetelét több tényező diktálja, amelyek mind az epeáramlás helyreállításához kapcsolódnak. A hepatoportoenterosztómia időpontjában betöltött életkor valószínűleg a legfontosabb tényező, az epeáramlás helyreállítása 80%-ban sikerül, ha a műtétre az élet 60 napnál fiatalabb korban kerül sor. Ezzel szemben csak 20%-os a siker, ha a műtétre az élet 90 napnál idősebb korban kerül sor.

A porta hepatisnál lévő epeutak mérete, a cirrózis mértéke a műtét idején, valamint a műtétet végző sebész tapasztalata és technikai szakértelme szintén befolyásolja az eredményt. Ha a sárgaság sikeresen megszűnik a hepatoportoenterosztómia után, a 10 éves transzplantációmentes túlélési arány 75%-90% között mozog; ezzel szemben, ha a Kasai-eljárás után sárgaság marad, a 3 éves transzplantációmentes túlélési arány 20%. Végül az epeúti atresiás betegek túlnyomó többségénél a betegség progresszív, és 20 éves korig legalább 80%-uknál májtranszplantációra van szükség.

Az Alagille-szindróma kimenetele nagymértékben függ az egyén sajátos klinikai manifesztációitól. A csecsemőkorban májbetegségben szenvedő betegek 20-50%-a 20 éves koráig májtranszplantációra szorul. Az intracardialis betegségben szenvedő betegek halálozási aránya sokkal magasabb, mint az intracardialis elváltozás nélküli betegeké (40%-os túlélési arány 6 év alatt, szemben a 95%-os túlélési aránnyal 6 év alatt). Az Alagille-szindrómás gyermekek a hepatocelluláris karcinóma kockázatának is ki vannak téve, és alfa-fetoproteinszintjüket évente szűrni kell. Az Alagille-szindrómás betegek teljes 20 éves túlélési aránya 75%. A májtranszplantáción átesett betegek túlélési aránya alacsonyabb (60%).

Az alfa-1-antitripszinhiányban szenvedő betegek 8%-10%-ánál jelentkezik klinikailag jelentős májbetegség az élet első 40 évében. E betegek kis százalékánál már csecsemőkorban végstádiumú májbetegség alakul ki. Bár általában felnőttkorig nem jelentkezik, a betegek 60%-65%-ánál klinikailag jelentős tüdőbetegség alakul ki. A dohányzás felgyorsítja a tüdőkárosodást és jelentősen növeli a halálozást alfa-1-antitripszinhiány esetén.

Mi okozza ezt a betegséget és mennyire gyakori?

A neonatális cholestasis évente körülbelül 1/2500 élveszületést érint. Az újszülöttkori cholestasis három leggyakoribb oka az epeúti atresia, az idiopátiás újszülöttkori hepatitis és az alfa-1-antitripszinhiány.

Az epeúti atresia 1/8-12000 élveszületésnél fordul elő, enyhe női túlsúlyban. Nem fehér bőrűeknél magasabb előfordulást írtak le.

Alagille-szindróma, egy autoszomális domináns rendellenesség, körülbelül 1/70 000 élveszületésnél fordul elő. Ez a gyakoriság alulbecsült lehet, mivel néhány érintett betegnél nem alakul ki újszülöttkori cholestasis.

Az alfa-1-antitripszinhiány, egy autoszomális domináns rendellenesség, körülbelül 1/2000 élveszületést érint, az észak-európai származásúaknál valamivel magasabb arányban fordul elő.

Hogyan okozzák ezek a kórokozók/gének/expozíciók a betegséget?

Számos cholestatikus rendellenességeknek ismert genetikai összefüggései vannak, klinikai genetikai vizsgálatok állnak rendelkezésre.

Az alfa-1-antitripszin egy szerin proteáz inhibitor, amely az elasztáz, a kathepszin G és a proteináz 3 ellen irányul. A normál fenotípusú betegek (PiMM) szérum alfa-1-antitripszin szintje normális. Egyetlen nukleotid szubsztitúció (Lys helyett Glu) azonban abnormálisan összehajtott fehérjét eredményez, amely nem tud kiválasztódni a májból. A PiZZ és PiSZ fenotípusú betegeknek nagyon alacsony az alfa-1-antitripszin szintje, és e betegek 10-15%-ánál májbetegség alakul ki.

A PiMZ fenotípusú betegeknél az alfa-1-antitripszin szintje közepes, de nem alakul ki májbetegség. Ők azonban hajlamosak a súlyosabb májbetegségre más betegségekkel, például vírusos hepatitisszel vagy cisztás fibrózissal együtt. Több mint 100 allélvariáns létezik, amelyek közül nem mindegyik jár együtt klinikai betegséggel.

A Notch jelátviteli útvonalat kódoló JAG1 génben mutációkat azonosítottak az Alagille-szindrómás betegek több mint 90%-ánál, amelyek fele de novo mutáció. A JAG1 döntő szerepet játszik a máj, az epeutak, a kardiovaszkuláris és a vese fejlődésében. Az azonos
JAG1-mutációval rendelkező egyének között óriási klinikai variabilitás áll fenn, genotípus-fenotípus korrelációt nem azonosítottak.

A PFIC-rendellenességek autoszomális recesszívek, és a kanális epesavtranszportereket befolyásoló mutációk okozzák. Az 1-es típusú PFIC-et a FIC1 mutációi, a 2-es típusú PFIC-et a BSEP mutációi, a 3-as típusú PFIC-et pedig az MDR3 mutációi okozzák.

A cholestasis számos más okának, köztük az epeúti atresiának a patogenezise továbbra sem ismert. Az epeúti atrézia patogenezisének magyarázatára javasolt elméletek közé tartoznak a vírusfertőzések, az autoimmun által közvetített epevezeték-destrukció és az epevezeték rendellenes fejlődése.

A diagnózist és kezelést segítő egyéb klinikai megnyilvánulások

A biliaris atrézia az extrahepatikus és intrahepatikus epeutak progresszív fibroobliteratív betegsége, amely cirrózishoz vezet. A klasszikusan érintett csecsemő 4-6 hetes korában látszólag jól van és gyarapodik, csak enyhe sárgaság és acholikus széklet jelentkezik. Ez a megnyugtató klinikai kép késleltetheti az epeúti atrézia diagnózisát, hacsak a klinikai gyanú nem erős.

A biliaris atrézia ritkábban előforduló magzati/embrió formája születéskor cholestasisszal jelentkezik, a társuló malformációk nagy gyakoriságával, beleértve az asplenia vagy polysplenia, a preduodenalis portális véna, malrotáció, situs inversus és kardiovaszkuláris defektusok. A betegség előrehaladtával súlyosabb manifesztációk, beleértve az asciteszt, a máj szintetikus diszfunkcióját és a gyarapodás elmaradását.

Alagille-szindróma vagy arteriohepaticus dysplasia egy multiszisztémás rendellenesség. A hagyományos diagnózist azoknál a betegeknél állítják fel, akiknél az epevezetékek szűkületét, valamint az öt klinikai kritérium közül hármat találnak, beleértve a cholestasis, a szív rendellenességei (leggyakrabban perifériás pulmonalis stenosis), a pillangócsigolyák, a hátsó embriotoxon és a jellegzetes arcvonások (háromszögletű arc, széles homlok, hegyes áll, hosszúkás orr gömbölyded csúccsal).

A splenomegália cirrózisra és portális hipertóniára, tárolási betegségre vagy hemolízisre utalhat. Az élet első napjaiban jelentkező, az előrehaladó hepatocelluláris károsodáshoz képest aránytalanul nagyfokú koagulopátia újszülöttkori hemokromatózisra utal. A neurológiai eltérések Zellweger-szindrómára, mitokondriális betegségre, metabolikus betegségre vagy súlyos májműködési zavarra utalhatnak, amely hiperammonémiához és enkefalopátiához vezet. A szürkehályog és az agyi meszesedés perinatális fertőzésre utal.

Milyen szövődményekre számíthat a betegség vagy a betegség kezelése következtében?

A bilirubin és az epesavak kiválasztásának hiánya viszketéshez vezethet. Az epesók csökkent szállítása a bélbe zsír- és zsírban oldódó vitaminok felszívódási zavarához vezethet, ami viszont növekedési zavarhoz és csonttörésekhez vezethet. A májsejtek károsodása portális hipertóniához (egyidejűleg splenomegáliával, trombocitopéniával, ascitesszel és variceás vérzés kockázatával), cirrózishoz és májelégtelenséghez vezethet. Ezenkívül a kolesztatikus rendellenességben szenvedő gyermekeknél idővel megnő a hepatocelluláris karcinóma (HCC) kockázata. A 2. típusú PFIC-ben szenvedő gyermekek különösen veszélyeztetettek, még az életük első 2 évében is, és 6 havonta HCC-szűrést kell végezni rajtuk.

A choledochalis cisztákban szenvedő gyermekeknél fokozott a cholangiocarcinoma kockázata. Az epeúti atresiás betegeknél hepatoportoenterosztómia után felszálló cholangitis alakulhat ki, amely jobb felső kvadránsbeli hasi fájdalommal, súlyosbodó sárgasággal, lázzal, akolos széklettel, valamint emelkedett cholestatikus marker- és aminotranszferáz-szintekkel jelentkezik.

Az Alagille-szindrómás betegek koleszterinszintje gyakran 1000 mg/dl-nél magasabb, a xantomák általában az 500 mg/dl koleszterinszint elérése után jelennek meg. Súlyos és fogyatékosságot okozó viszketést is tapasztalhatnak, amely megzavarja a napi tevékenységeket, az alvást és az általános életminőséget. A cerebrovascularis betegségekből, például belső carotis aneurysmából vagy moyamoya-betegségből eredő intracranialis vérzés az Alagille-szindrómás betegeknél a morbiditás és a mortalitás jelentős oka.

Kiegészítő laboratóriumi vizsgálatok állnak rendelkezésre; akár olyanok is, amelyek nem állnak széles körben rendelkezésre?

A specifikus fertőzések (hepatitis B felszíni antigén, TORCH (toxoplazmózis, egyéb kórokozók, rubeola, citomegalovírus, herpes simplex), Epstein-Barr-vírus, citomegalovírus, parvovírus B19, humán herpeszvírus 6, influenza, humán immunhiány vírus, szifilisz) szerológiai vizsgálata megfelelő klinikai körülmények között alkalmazható. A szérum és vizelet aminosavak, a vizelet szerves savai és a szérum ammónia szintje a metabolikus betegség értékelésére szolgál.

Hogyan lehet megelőzni ezt a betegséget?

Minden olyan csecsemőt, aki 2 hetes korában sárgaságot mutat, ki kell vizsgálni cholestasis szempontjából az összes és a direkt szérum bilirubin mérésével. Azoknál a szoptatott csecsemőknél, akiket megbízhatóan nyomon lehet követni, és akiknél nincs sötét vizelet, világos széklet vagy sikertelenség, 3 hetes korban visszatérhet, és ha a sárgaság fennáll, a bilirubin ekkor is frakcionálható.

Mi a bizonyíték?

Davenport, M, Stringer, MD, Tizzard, SA. “Randomized double-blind, placebo controlled trial of corticosteroids after Kasai portoenterostomy for biliary atresia”. Hepatology. vol. 46. 2007. pp. 1821-7. (Ez a 73 csecsemőnél végzett, randomizált, placebo-kontrollált vizsgálat az orális kortikoszteroidokkal az epeúti atresia miatt végzett Kasai-eljárást követően a bilirubinszint nagyobb mértékű csökkenését mutatta ki az eljárás után 1 hónappal azoknál a csecsemőknél, akik szteroidokat kaptak. Ez a különbség azonban a Kasai-műtétet követő 6 és 12 hónapban eltűnt, és nem volt hosszú távú előnye a transzplantációhoz vezető progresszió tekintetében.)

Davit-Spraul, A, Fabre, M, Branchereau, S. “ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): phenotype differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history”. Hepatology. vol. 51. 2010. pp. 1645-55. (A 62 PFIC-ben és normális GGT-szintben szenvedő gyermek vizsgálatából kiderült, hogy a 2. típusú PFIC-ben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel fordult elő újszülöttkori kolestázis, magasabb aminotranszferáz- és alfa-fetoproteinszint, valamint korai májelégtelenség és HCC kialakulása, mint az 1. típusú PFIC-ben szenvedő betegeknél. A vizsgálat azt is kimutatta, hogy az ursodeoxikolsav, az epeúti diverzió és a májátültetés kombinációja a betegek 87%-ának tette lehetővé a túlélést, 10 éves átlagéletkorban.5 évig, fele a natív májukkal.)

DeRusso, P, Ye, W, Shepherd, R. “Growth failure and outcomes in infants with biliary atresia: a report from the Biliary Atresia Report Consortium”. Hepatology. vol. 46. 2007. pp. 1632-8. (Ez az epeúti atresiás gyermekek körében végzett multicentrikus vizsgálat rossz kimenetelű, 24 hónapos korig májtranszplantációként vagy halálként definiált kimeneteleket mutatott ki 46 olyan gyermeknél, akiknél a Kasai-műtét után rossz volt a növekedés (növekedési sebesség és súly z-értékek), összehasonlítva 54 olyan gyermekkel, akiknél a Kasai-műtét után nem volt rossz a növekedés.)

Emond, JC, Whitington, PF. “A progresszív familiáris intrahepatikus cholestasis (Byler-kór) szelektív sebészi kezelése”. J Pediatr Surg. 30. kötet. 1995. pp. 1635-41. (Ez a tanulmány a részleges külső epeúti diverzió alkalmazását írja le a PFIC elsődleges terápiájaként nyolc gyermeknél, akik közül hatnál a klinikai tünetek teljesen megszűntek, míg két betegnél szövettani áthidalással/cirrózissal nem volt előnyös, és májtranszplantációra volt szükség.)

McElhinney, DB, Krantz, ID, Bason, L. “Analysis of cardiovascular phenotype and genotype-phenotype correlation in individuals with a JAG1 mutation and/or Alagille syndrome”. Circulation. vol. 106. 2002. pp. 267-74. (E vizsgálat szerint 200 JAG-mutációval/Alagille-szindrómával rendelkező egyén 94%-ában (187) volt kimutatható a kardiovaszkuláris érintettség, közülük 111-nek az elágazó tüdőartériák sztenózisa/hypoplasiája és 23-nak Fallot-tetralógiája volt.)

Moyer, V, Freese, DK, Whitington, PE. “Irányelv a csecsemők cholestatikus sárgaságának értékeléséhez: az Észak-Amerikai Gyermekgasztroenterológiai, Hepatológiai és Táplálkozástudományi Társaság ajánlásai”. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 39. kötet. 2004. pp. 115-28. (Ez a klinikailag fontos közlemény a tudományos irodalom és a szakértői vélemény kombinációján alapuló irányelveket ad a cholestatikus sárgaság értékelésére olyan esetekben, amikor az irodalom hiányzik.)

Setchell, KD, Suchy, FJ, Welsh, MB. “Delta 4-3-oxoszteroid 5 béta-reduktáz hiány leírása egypetéjű ikrekben újszülöttkori hepatitisszel. Egy új veleszületett hiba az epesavszintézisben”. J Clin Invest. vol. 82. 198. pp. 2148-57. (Ez a közlemény a ma már az epesavszintézis leggyakoribb veleszületett hibájaként elismert, csecsemőkori cholestasis formájában jelentkező hiba felfedezését vázolja fel.)

Shneider, BL, Brown, MB, Haber, B. “A multicenter study of the outcome of biliary atresia in the United States, 1997 to 2000”. J Pediatr. vol. 148. 2006. pp. 467-74. (Ez a multicentrikus vizsgálat 104 epeúti atresiás betegen, akik átlagosan 61 napos korukban Kaszai-műtéten estek át, kimutatta, hogy a transzplantációmentes túlélés azoknál, akiknél a Kaszai-műtétet követő 3 hónapban a bilirubinszint 2 mg/dl alatt volt, 84% volt, szemben azok 16%-ával, akiknél a bilirubinszint 3 hónap után is emelkedett maradt.)

Sokol, RJ, Mack, C. “Etiopathogenesis of biliary atresia”. Semin Liver Dis. vol. 21. 2001. pp. 517-24. (Ez az áttekintés az epeúti atresia lehetséges okait tárgyalja, beleértve a vírusfertőzéseket, mint a reovírus és a rotavírus, az immunmediált epevezeték-károsodást és az autoimmun betegségeket, az éretlen újszülöttkori immunrendszer és a genetikai tényezők további lehetséges hozzájárulásával.)

Strautnieks, SS, Byrne, JA, Pawlikowska, L. “Severe bile salt export pump deficiency: 82 different ABCB11 mutations in 109 families”. Gastroenterology. vol. 134. 2008. pp. 1203-14. (Ez a tanulmány 82 új mutációt azonosított 109 családban, amelyekben a PFIC 2. típusára utaló intrahepatikus cholestasisban szenvedtek.)

Sveger, T, Eriksson, S. “The liver in adolescents with alpha-1-antitrypsin deficiency”. Hepatology. vol. 22. 1995. pp. 514-7. (Ez a tanulmány 184, szűréssel azonosított alfa-1-antitripszinhiányos svéd gyermek hosszú távú követését részletezi. E betegek egyikének sem volt klinikailag nyilvánvaló májbetegsége 16-18 éves korában, bár 12%-15%-uknak kóros májvizsgálati eredményei voltak. A 22 PiZZ-fenotípusú és csecsemőkorban klinikailag nyilvánvaló májbetegségben szenvedő beteg közül 2 beteg kora gyermekkorban cirrózisban, 2 pedig független okok miatt halt meg. A többi gyermek jól van.”

Folyamatos viták az etiológiával, diagnózissal, kezeléssel kapcsolatban

A kortikoszteroidok szerepe az epeúti atresiás betegeknél ellentmondásos. A szteroidok feltehetően serkentik az epeáramlást az epesóktól függetlenül, gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki, és immunmoduláló hatást fejtenek ki az epevezeték sérülésére. A szteroidok elnyomhatják az immunrendszert is, növelve az epehólyaghurut valószínűségét. A jelenlegi orvosi irodalomban olyan tanulmányok találhatók, amelyek egyszerre támogatják és cáfolják a szteroidok alkalmazását az epeúti atresia esetén, így a legtöbb klinikust ellentmondásban hagyják. A National Institutes of Health által támogatott nagy multicentrikus prospektív placebo-kontrollált vizsgálat az epeúti atresiában alkalmazott szteroidokkal kapcsolatban a befejezéséhez közeledik, és végleges adatokkal szolgálhat a folyamatban lévő vita eldöntéséhez.