Meningococcemia/purpura fulminans

Meningococcemia

Szinonimák

Meningococcus, meningococcus sepsis, meningococcus meningitis, Neisseria meningitidis

Kapcsolódó állapotok

Purpura fulminans

A probléma leírása

Mit minden klinikusnak tudnia kell

A Neisseria meningitidis baktérium által okozott meningococcus fertőzések a leggyakoribb és legsúlyosabb invazív bakteriális fertőzések közé tartoznak felnőttek és gyermekek körében. A N. meningitidis ma már a gyermekek és fiatal felnőttek bakteriális meningitisének vezető oka, és minden korcsoportban a második leggyakoribb oka a bakteriális meningitisnek. A tünetek megjelenésétől a sokk és a többszervi rendszerelégtelenség kialakulásáig eltelt idő gyors lehet – kevesebb mint 24 óra -, ezért fontos a magas gyanúindex és a gyors beavatkozás gyanú esetén.

A fertőzések a tünetmentes hordozástól a súlyos sokkszerű szindrómákig terjedhetnek meningitisszel vagy anélkül. Ezt a betegséget klasszikusan az akut sokkszindrómák differenciáldiagnózisában lehet figyelembe venni – lázzal és sokkkal, vagy lázzal, sokkkal és kiütéssel (jellemzően petechiális kiütéssel) jelentkezik, de fontos figyelembe venni, hogy a láz klasszikus megjelenése petechiális kiütéssel késői lelet, és a betegségnek ebben a szakaszában terápiára jelentkezőknél halál vagy súlyos morbiditás fordulhat elő.

A gyanú esetén a sokkszindrómák agresszív folyadék-újraélesztése és a korai antibiotikum-kezelés kritikus lehet a betegek kimenetelének javításában.

A gyermekek és fiatal felnőttek súlyos meningococcusfertőzéseinek kezeléséről konszenzusos irányelvek jelentek meg, amelyek a http://guidance.nice.org.uk/CG102 oldalon találhatók.

Klinikai jellemzők

A meningococcus szepszishez társuló klasszikus klinikai megjelenés (láz és petechiák, vagy láz és purpuros kiütés) késői lelet, amely rosszabb kimenetelre utal, ha jelen van. A klinikai jellemzők és a laboratóriumi vizsgálatok egyaránt megbízhatatlanok lehetnek a korai meningococcusfertőzés kizárásában.

Egy nemrégiben készült nagy retrospektív áttekintés alapján a tünetek korai, klasszikus vagy késői típusba sorolhatók. Ebben a vizsgálatban a legtöbb gyermeknek az első 4-6 órában csak nem specifikus tünetei voltak, de 24 órára már közel álltak a halálhoz. A végtagfájdalom vagy a járás megtagadása alkalmi panaszok a meningococcusos kisgyermekeknél.

Nem specifikus nagyon korai tünetek (első 4-6 óra):

Láz

Főfájás

Myalgia

Influenzaszerű tünetek

Kora tünetek (a tünetek kezdetének medián ideje = 7-12 óra):

Lábfájás

Szomjúság

Hasmenés

Szokatlan bőrszín

Légzési nehézség

Hideg kéz és láb

Klasszikus tünetek (a tünetek kezdetének medián ideje = 13-22 óra):

Hemorrhagiás kiütés

Nyakfájdalom vagy merevség

Fotofóbia

Domború fontanella

Késői tünetek (a tünetek megjelenésének medián ideje = 16-22 óra):

Zavarodottság vagy delírium

Szeizus

Tudatlanság

N. meningitidisnek a lázzal és petechiás kiütéssel járó fulmináns meningococcus szepszis mellett számos megjelenési formája lehet. Egyéb formái: okkult bakterémia (jellemzően felső légúti fertőzés hátterében), meningitis, tüdőgyulladás, szeptikus arthritis, pericarditis, endopthalmitis és krónikus meningococcemia.

A meningococcemia kiütése kezdetben fakó, nem tapintható makuláris kiütésként kezdődhet. A kiütés nem mindig van jelen, és hiánya nem zárhatja ki a meningococcemia lehetséges diagnózisát. Fontos, hogy a kiütések keresésekor a beteget teljesen le kell vetkőztetni, és a nyálkahártyákat is értékelni kell, hogy a rejtett elváltozások ne maradjanak észrevétlenek. Rövid idő alatt a kiütés jellemzően petechiássá válik, majd kiterjedt purpurává alakulhat, ami potenciálisan ujjpercek vagy végtagok elvesztéséhez vezethet.

A petechiás kiütés leggyakrabban a törzsön és az alsó végtagokon található, de olyan helyeken is elrejthető, mint például a kötőhártya. Az elváltozások megtalálhatók a bőrre nyomást gyakorló területek alatt, például az alsónadrágok gumiszalagja alatt. Bár a láz és a petechiás kiütés kórtörténetében a meningococcusra, mint okra kell gondolni, az ilyen kombinációval jelentkező gyermekek kevesebb, mint 15%-áról derül ki, hogy valóban N. meningitidis fertőzésben szenved.

Kisgyermekeknél a láz és a hányás lehet az egyetlen tünet, és előfordulhat, hogy a gyermekek nem jelentkeznek, amíg görcsrohamok vagy megváltozott mentális állapot nem jelentkezik. Az agyhártyagyulladás tünetei nem specifikusak, és a meningococcus meningitis esetén a gyermekek akár 20%-ának lehetnek görcsrohamaik.

A purpura fulminans kifejezés egy súlyos, gyakran halálos kimenetelű betegségre utal, amelyet szimmetrikus, progresszív, általában a végtagokat érintő purpura jellemez, és jellemzően gyermekeknél fordul elő. Elsősorban Neisseria meningitidis okozta akut fertőzéssel hozható összefüggésbe, bár a leletegyüttes más okból is előfordulhat.

A Waterhouse-Friderichsen-szindróma kifejezés a diffúz purpurás elváltozások és a disszeminált intravaszkuláris koaguláció klinikai leletére utal, mellékvesevérzéssel, mellékveseelégtelenséggel és sokkkal párosulva. E betegség legklasszikusabb megjelenési formája másodlagos meningococcusfertőzés, bár más kórokozók is lehetnek okozói.

Főbb kezelési pontok

A meningococcus mint a betegség okának korai gyanúja döntő fontosságú a megfelelő kezelés és terápia szempontjából. A fertőzés jelei és tünetei a korai stádiumban nem specifikusak lehetnek. A petechiával vagy purpurával járó láz klasszikus megjelenése késői lelet.

• A nyálkahártyák és a teljes testfelület vizsgálata kiütések szempontjából fontos, hogy észrevegyük a potenciálisan rejtett elváltozásokat, amelyek segíthetnek a diagnózis megerősítésében (a beteg teljes levetkőztetése).

• A meningococcus okozta szepszis/bakteriális vérzés/sokk esetén az agresszív folyadék-újraélesztés kritikus fontosságú a kimenetel javítása érdekében.

• A meningococcus okozta meningitis gyanúja esetén az emelkedett intrakraniális nyomás kezelése kritikus fontosságú a kimenetel javítása érdekében.

• Ameningococcusfertőzés lehetséges diagnózisának felállítása után a lehető leghamarabb antibiotikumot kell adni.

• A közeli hozzátartozókat a lehető leghamarabb profilaxisban kell részesíteni, mivel a másodlagos esetek gyors lefolyásúak lehetnek.

A gyermekek és fiatal felnőttek súlyos meningococcus fertőzéseinek kezeléséről konszenzusos irányelveket tettek közzé, amelyek a http://guidance.nice.org.uk/CG102 címen találhatók.

Sürgősségi ellátás

Sürgősségi ellátás lépései

1. A meningococcusfertőzés kezelésének kezdeti prioritásai az akut sokk és – ha van – a megemelkedett koponyaűri nyomás kezelése. A sokkban jelentkező betegeknél fontos az agresszív folyadék-újraélesztés. Emelkedett intrakraniális nyomás esetén neurointenzív kezelést kell fontolóra venni.

A konszenzusos irányelvek ajánlásai (NICE Clinical Guideline 102) a meningococcus okozta szeptikus sokkban szenvedő <16 éves gyermekek és fiatal felnőttek folyadékkezelésére a következők:

• Ha sokk van jelen, azonnali folyadékbolus 20 ml/kg nátrium-klorid 0.9%-os folyadékbólust 5-10 percen keresztül.

• Ha a sokk továbbra is fennáll, azonnal adjunk egy második, 20 ml/kg intravénás vagy intraossealis nátrium-klorid 0,9%-os vagy humán albumin 4,5%-os oldatot 5-10 percen keresztül.

• Ha a sokk az első 40 ml/kg után is fennáll, azonnal adjon egy harmadik bolus 20 ml/kg intravénás vagy intravénás 0,9%-os nátrium-klorid vagy 4,5%-os humán albumin oldatot 5-10 perc alatt, és:

  Intubáljon és lélegeztessen mechanikusan.

  Vazoaktív gyógyszeres kezelés megkezdése.

  A klinikai tünetek és a megfelelő laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a karbamidot és az elektrolitokat is, alapján fontolja meg a további folyadékbólusokat 20 ml/kg intravénás vagy intraossealis 0,9%-os nátrium-klorid vagy humán albumin 4,5%-os oldattal 5-10 perc alatt.

2. A diagnózis felállításakor a lehető leghamarabb antibiotikumokat kell adni. Egyes tanulmányok azt mutatják, hogy a korai antibiotikum-adás (akár szájon át a kórház előtti ambuláns környezetben) csökkentheti a morbiditást és a mortalitást. Ha lehetséges, az antibiotikumok beadása előtt vértenyészeteket vagy bőrelváltozásból vett kaparéktenyészeteket kell készíteni, mivel a terápia drámaian csökkenti a szervezet gyógyulásának valószínűségét.

3. Fontolja meg a kiegészítő dexametazon-terápiát az első adag antibiotikummal együtt, ha meningococcus meningitis gyanúja merül fel (csak felnőtt betegeknél).

4. A lumbálpunkciót a diagnosztikai munka részeként meg kell fontolni, de bizonyos helyzetekben ellenjavallt lehet, többek között:

• emelkedett intrakraniális nyomás.

• Relatív bradycardia és hipertónia.

• Fokális neurológiai tünetek.

• Kóros testtartás vagy testtartás.

• Egyenlőtlen, kitágult vagy rosszul reagáló pupillák.

• Papillaödéma.

• Kóros “babaszem” mozgások.

• Sokk.

• Kiterjedt vagy terjedő purpura.

• Kontrollálatlan rohamok.

• Véralvadási rendellenességek, trombocitopénia.

• Lokális felületes fertőzés a lumbálpunkció helyén.

• Légzési elégtelenség.

5. Az anyagcserezavarok gyakoriak, és figyelembe kell venni a súlyos meningococcusfertőzéssel jelentkező betegeknél. Ezek közé tartozik:

• Hypoglikémia, hipokalémia, hipokalémia, hipomagnezémia, hipofoszfatémia.

• Anémia.

• Thrombocitopénia.

• koagulopátia.

• Metabolikus acidózis.

• SIADH előfordulhat meningitis kialakulásakor.

• Myocardialis diszfunkció közvetlenül a meningococcus okozta myocarditis miatt vagy közvetve az acidózis és az elektrolit-rendellenességek miatt léphet fel.

6. A cseppfertőzés elleni óvintézkedések javallottak a meningococcus fertőzésre gyanús betegeket gondozó egészségügyi dolgozók számára a megfelelő antimikrobiális terápia megkezdéséig.

7. A feltételezett vagy bizonyított betegséget jelenteni kell a helyi egészségügyi hivatalnak. A veszélyeztetett közeli kontaktoknak profilaxist kell adni, tekintettel arra, hogy a másodlagos megbetegedések gyorsan kialakulhatnak.

8. Indokolt lehet a korai konzultáció az intenzív ellátással és a fertőző betegségekkel foglalkozó szakemberekkel.

A felnőtt és gyermek meningococcus fertőzésben szenvedő betegek akut kezelésére vonatkozó algoritmusok a http://www.meningitis.org/ oldalon találhatók.

A meningococcus fertőzésben szenvedő gyermekbetegek kezelési útvonalai a http://www.meningitis.org/health-professionals/hospital-protocols-paediatrics oldalon találhatók.

A meningococcus fertőzésben szenvedő felnőtt betegek kezelési útvonalai a http://www.meningitis.org/egészségügyi szakemberek/kórházi protokollok-felnőttek oldalon találhatók.

Diagnózis

Specifikus diagnózis felállítása

A meningococcusfertőzés diagnózisának arany standardjai a jellegzetes klinikai leletek és a kórokozó, a Neisseria meningitidis izolálása normálisan steril mintákból.

A meningococcusfertőzés gyanújával jelentkező betegeknél a valószínűsíthető fertőzés klinikai helyeiről kell tenyésztést végezni. Ezek közé tartozik a vértenyésztés szinte minden esetben, a liquorkultúra a meningitis gyanúja esetén, valamint egyéb helyekről, például ízületi folyadékból, perikardiális folyadékból stb. vett tenyészetek, ha klinikailag indokolt. A petechiás vagy purpurózus kiütésekben szenvedőknél életképes organizmusok találhatók az elváltozásokból származó aspirátumokban vagy kaparékokban, és az elváltozásokból származó Gram-festés és tenyésztés eredményezheti a diagnózist.

A korábbi antibiotikumok alkalmazása jelentősen csökkenti a meningococcus organizmusok tenyésztett mintákból való kinyerését, és a Gram-festés negatívvá teheti a látható organizmusokat.

A korábbi antibiotikumok több mint 90%-kal csökkenthetik a baktériumok kinyerését a vértenyészetből. A nátrium-polianetol-szulfonátot tartalmazó vértenyésztő palackok (amelyek általában felnőtt, de nem gyermek vértenyésztő palackokban találhatók) gátolhatják a szervezet növekedését, és tévesen negatív eredményhez vezethetnek. A N. meningitidis viszonylag igényes, és a tenyésztés visszanyerését ronthatja a hűtés vagy a mikrobiológiai laboratóriumba való szállítás késedelme.

A normálisan nem steril helyekről, például a torokból vagy az orrgaratból származó tenyészetek nem elfogadható minták a diagnózis felállításához, mivel az egyének akár 10-15%-ánál is előfordulhat a N. meningitidis tünetmentes hordozása. meningitidis baktériumokat.

A diagnózis felállításához esetenként kiegészítő intézkedésként alkalmazzák a korábbi antibiotikumot kapott betegek liquorának antigén kimutatására szolgáló latex-agglutinációt. Ennek a tesztnek azonban gyenge az érzékenysége és a specificitása, és a liquor latex agglutinációs tesztek általában véve kevéssé befolyásolják a betegek általános kezelését és kimenetelét.

A polimeráz láncreakció (PCR) vizsgálatot széles körben használják a meningococcus fertőzések diagnózisára az Egyesült Királyságban, de az Egyesült Államokban a legtöbb központban nem áll rutinszerűen rendelkezésre. Az Egyesült Királyságban az esetek több mint 50%-át PCR-vizsgálattal igazolják, és ez a módszer 30-40%-kal növelheti az érzékenységet a vértenyésztéssel szemben. A PCR-alapú vizsgálat sikeresen elvégezhető olyan betegek egy részénél is, akik korábban antibiotikumot kaptak.

A rutin laboratóriumi értékek általában nem érzékenyek és nem specifikusak a meningococcusfertőzés diagnózisára, inkább a vérképzőszervi és anyagcserezavarok felmérésére kell őket beszerezni. A fehérvérsejtszám értékelése leukocitózist vagy leukopéniát mutathat (amelynek rossz prognosztikai jelentősége lehet). Esetenként vérszegénység is előfordulhat. Gyakori a trombocitopénia.

Az elektrolit-rendellenességek gyakoriak, és metabolikus acidózissal együtt fordulhatnak elő. A meningitishez másodlagosan társuló SIADH következtében hiponatrémia léphet fel.

Az általános koagulopátia jelen lehet, gyakran disszeminált intravaszkuláris koagulopátia (DIC) kialakulásával. Emiatt a véralvadási funkció és faktorok vizsgálata javallott lehet.

A Neisseria meningitidis organizmusok tenyésztéssel történő megerősítésével párosuló kompatibilis klinikai anamnézis a meningococcus fertőzés végleges diagnózisát biztosítja, azonban a végleges diagnózis gyakran nem állítható fel, és a tenyésztés megerősítése órákat vagy napokat vehet igénybe. Ezért a kezdeti diagnózist klinikai alapon kell felállítani, mivel a terápiát azonnal el kell kezdeni, és nem szabad késleltetni a végleges megerősítésig.

A klinikai mintákból, például liquorból vagy bőrkaparékból származó röntgenfestési eredmények értékes azonnali információt nyújthatnak. Fontos figyelembe venni, hogy egyes vértenyésztő palackok olyan inhibitorokat tartalmazhatnak, amelyek megakadályozzák a N. meningitidis növekedését a tenyésztőrendszerben.

Ez különösen fontos, ha standard “felnőtt” vértenyésztő palackokat használnak, amelyek nagyobb valószínűséggel gátló hatásúak. Annak ismerete, hogy milyen vértenyésztő palackokat használtak a tenyésztési mintákhoz, és hogy tartalmazzák-e az inhibitor nátrium-polianetol-szulfonátot, hasznos lehet, ha a tenyésztési eredmények negatívak egy klinikailag kompatibilis esetben.

A korábbi vizsgálatok szerint a vértenyésztések több mint 50%-a pozitív, ha meningococcus betegség van jelen. A liquor Gram-festés és tenyésztés pozitivitása 46% és 94% között mozgott a különböző jelentésekben a meningitisben szenvedők esetében. A bőrelváltozások Gram-festésének és tenyésztésének 50-70% közötti érzékenységéről számoltak be, amikor mindkét tesztet együttesen használják.

Az invazív meningococcus betegségre vonatkozóan leírtak egy felügyeleti esetdefiníciót, amely hasznos lehet a közegészségügyi jelentés és a kontaktok profilaxisának szükségességének meghatározásában (Red Book, 2009 Report of the Committee on the Infectious Diseases):

Meningococcus fertőzés megerősített esete:

A klinikailag összeegyeztethető eset és a N. meningitidis kimutatása egy általában steril helyről, például:

• Vér.

• CSF.

• Synovialis folyadék.

• Pleurális folyadék.

• Perikardiális folyadék.

• Isoláció petechiás vagy purpurás elváltozások bőrkaparékából.

Meningococcusfertőzés valószínű esete:

• Klinikailag összeegyeztethető eset, amelynél vagy a formalinban rögzített szövetek antigéntesztje vagy immunhisztokémiája pozitív eredményt mutat, vagy a vér vagy a liquor polimeráz láncreakciójának pozitív eredménye pozitív steril tenyésztés nélkül

Meningococcusfertőzés gyanús esete:

• Klinikailag összeegyeztethető eset és Gram-negatív diplokokkuszok bármely steril folyadékban

• Klinikai purpura fulminans pozitív vértenyésztés nélkül

A meningococcus fertőzés differenciáldiagnózisa magában foglalja:

• Fertőzéses okok:

  Sepsis és/vagy meningitis
  Streptococcus pneumoniae-tól.

  Purpura fulminans típusú képpel is járhat.

  Rocky Mountain foltos láz.

  A csoportos Streptococcus szepszis és/vagy toxikus sokk szindróma.

  Staphylococcus aureus szepszis és/vagy toxikus sokk szindróma.

  Fulmináns staphylococcus bakterémiáról számoltak be, amely a meningococcémiához hasonló purpura fulminans képpel jelentkezik.

  Haemophilus influenzae B típusú meningitis.

  Disseminált gonococcus fertőzés.

  Enterovírusfertőzések.

  gyakori oka a jól megjelenő, lázzal és petechiás kiütéssel járó gyermeknek.

  A gyermekkori meningitis leggyakoribb oka

  Epstein-Barr vírusfertőzés.

  kialakulhat autoimmun trombocitopéniából eredő petechiás kiütésekkel.

  Parvovírusfertőzés.

  különösen papuláris-purpurás kesztyű és zokni szindróma serdülőknél/fiatal felnőtteknél.

  Gram-negatív rúdszepszis.

  húgyúti és/vagy intraabdominális forrásokra kell gondolni.

  Disseminált strongyloidiasis (immunhiányos gazdatest).

• Nem fertőző okok:

  Henoch-Schoenlein purpura.

  Öröklött véralvadási zavarok, például S- vagy C-proteinhiány.

  Thrombotikus trombocitopéniás purpura (TTP).

  Idiopátiás trombocitopéniás purpura (ITP).

  Kötőszöveti betegségek.

  Trauma (különösen gyermekeknél).

  A gyógyszeres antikoaguláció mellékhatásai.

A meningococcus fertőzés végleges bizonyítékát a normálisan steril helyekről származó kultúrás megerősítés adja.

A meningococcus fertőzés bizonyítására alkalmazható egyéb vizsgálatok:

• Gram-festés steril helyekről, amely Gram-negatív diplokokkuszt mutat.

• Latex-agglutinációs teszt a N. meningitidis antigénekre pozitív.

• PCR normálisan steril mintákból N. meningitidisre pozitív.

Specifikus kezelés

Antimikrobiális szerek

A meningococcus fertőzések kezelése leggyakrabban kezdetben empirikus. Az antimikrobiális terápiát a meningococcusok, valamint más, hasonló megjelenésű, gyakran kezelhető okok ellen kell adni. Bár a legtöbb meningococcus érzékeny a penicillinre, és ez a világ számos részén továbbra is a választott gyógyszer, a rezisztencia dokumentált, és a penicillin nem biztos, hogy megfelelő terápiát biztosít empirikusan más lehetséges kórokozókkal szemben. Az Egyesült Államokban a penicillinrezisztencia a
N. meningitidis körében 5% alatt marad.

A lázzal, sokkkal és/vagy petechiás/purpurás kiütéssel jelentkező betegek esetében az empirikus terápia megfontolásai közé kell tartoznia:

• Ceftriaxon vagy cefotaxim.

• Vancomycin.

  A gyógyszerrezisztens S. pneumoniae és S. aureus, beleértve az MRSA-t is.

  A közösségben szerzett MRSA magas incidenciájával rendelkező területeken megfontolandó.

• Doxiciklin.

  Biztosítja a Rocky Mountain foltos láz lefedettségét (csak endémiás területeken).

A külön szindrómaként jelentkező meningitiszes betegek esetében az empirikus terápia biztosításakor figyelembe kell venni a beteg életkorát:

• Születés 2 hónapos korig:

  Ampicillin.

  Cefotaxim.

  +/- Gentamicin, ha Gram-negatív rúdmeningitis gyanúja áll fenn.

  +/- Acyclovir, ha Herpes simplex vírus encephalitis gyanúja áll fenn.

• 2 hónapos kortól 55 éves korig:

  Ceftriaxon vagy cefotaxim.

  Vancomycin.

• > 55 éves korig:

  Ceftriaxon vagy cefotaxim.

  Vancomycin.

  Ampicillin.

Ameningococcusfertőzés végleges diagnózisának felállítása után az antimikrobiális terápia kifejezetten a N. meningitidisre szabható:

• A világ legtöbb részén a meningococcusfertőzések kezelésére továbbra is a fenicillin G a legmegfelelőbb gyógyszer.

  A magas endémiás rezisztenciaaránnyal rendelkező területeken (pl. Spanyolország) alternatív gyógyszereket kell alkalmazni.

• A ceftriaxon vagy a cefotaxim elfogadható alternatívák.

  A ceftriaxon előnye a napi egyszeri adagolás, a nasopharyngealis hordozás egyetlen adaggal történő felszámolása, és egyes adatok szerint a meningococcus fertőzések kezelésében nagyobb hatékonysággal bírhat, mint az összehasonlító gyógyszerek.

  A ceftriaxon nem adható egyidejűleg kalciumtartalmú oldatokkal. Ebben az esetben helyette cefotaximot kell alkalmazni.

• A klóramfenikol alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében penicillinekre vagy cefalosporinokra súlyos anafilaxiás reakciók jelentkeztek.

A meningococcus fertőzések kezelési időtartama általában 5-7 napos összterápia.

Kiegészítő szerek:

• Szteroidok antibiotikumokkal együtt az akut meningitis terápiájában:

  A közvetlenül a kezdeti antibiotikum első adagja előtt vagy azzal együtt alkalmazott dezametazon-terápia antibiotikumokkal együtt felnőtteknél kimutatták, hogy minden okból származó meningitisben előnyös, és meningococcus okozta meningitisben is előnyös lehet.

  A javasolt kezelés: dexametazon 0,15 mg/kg q6h 4 napon keresztül az első antibiotikum adaggal együtt vagy közvetlenül az első antibiotikum adag előtt kezdve.

  Nincs előnye a dexametazon terápiának, ha azt az első antibiotikum adag után kezdik.

  Gyermekeknél a szteroidok alkalmazása az agyhártyagyulladás kiegészítő terápiájaként rutinszerűen csak
  Haemophilus influenzae B típusú meningitis esetén ajánlott. A szteroidok ilyen módon történő kiegészítő alkalmazása ellentmondásos és korlátozott adatok miatt ellentmondásosnak tekinthető a gyermekek pneumococcus és meningococcus fertőzései esetében.

• Szteroidok mellékvese pótlására:

  A fiziológiás, alacsony dózisú helyettesítő szteroidterápia előnyös lehet a sokkban és mellékveseelégtelenségben jelentkező betegek alcsoportjában.

  Ez különösen igaz lehet a meningococcémiával és a mellékveseelégtelenséget és sokkot okozó mellékvesevérzéssel jellemezhető Waterhouse-Friderichsen-szindrómával jelentkező betegekre.

  A legnagyobb valószínűséggel azok a betegek járnak jól, akik abszolút vagy relatív mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvednek, és már szükségük van a vérnyomás vazopresszoros támogatására.

  Ez a gyakorlat központonként változó és ellentmondásosnak tekinthető az irodalmi adatok alapján. Ha alkalmazzák, a szuperinfekciók, a hiperglikémia és a vérzés lehetséges mellékhatásait gondosan figyelemmel kell kísérni és kezelni kell, ha jelen vannak.

Kifejezetten N. meningitidis fertőzésekre javallt szerek:

Penicillin G:

• 250 000 egység/kg/nap, 4-6 óránként iv. osztott adagban. Maximális adag 12 millió egység/nap.

Ceftriaxon:

• 75-100 mg/kd/nap osztott adagokban IV 12-24 óránként. Maximális adag 4 g/nap.

Cefotaxim:

• 200 mg/kg/nap osztott adagokban 6 óránként IV. Maximális adag 8 g/nap.

Klóramfenikol:

• 75-100 mg/kg/nap osztott adagokban IV/PO 6 óránként. Maximális adag 2 gramm/nap.

Azok a szerek, amelyek empirikusan javallottak lehetnek szeptikus sokk vagy meningitis gyanúja esetén:

Ampicillin:

• 7 napnál idősebb gyermekek: 200-400 mg/kg/nap osztott adagokban IV 6 óránként. Maximális adag 12 g/nap.

• Felnőttek:

• Felnőttek:

• A felnőtteknél a maximális adag 12 g/nap: 150-200 mg/kg/nap, osztott adagokban, intravénásan 6 óránként. Maximális adag 12 g/nap.

Vancomycin:

• Felnőttek: Felnőttek:

  • Felnőttek: 45-60 mg/kg/nap, osztott adagokban, intravénásan 8-12 óránként.

  • Gyermekek: 60 mg/kg/nap, osztott adagokban, intravénásan 6-8 óránként.

  Doxiciklin:

  • Felnőttek: 100 mg/dózis IV/PO 12 óránként.

  • Gyermekek: 4,4 mg/kg/nap osztott adagokban IV/PO 12 óránként. Maximális adag 200 mg/nap.

  Refrakter esetek

  A meningococcus szepszis refrakter eseteiben több további terápiás lehetőség is szóba jöhet:

  • Szteroidok a mellékvese pótlására:

    A fiziológiás, alacsony dózisú szteroidpótló kezelés hasznos lehet a sokkban és mellékveseelégtelenségben jelentkező betegek alcsoportjában.

    Ez különösen igaz lehet a meningococcémiával és a mellékveseelégtelenséget és sokkot okozó mellékvesevérzéssel jellemezhető Waterhouse-Friderichsen-szindrómával jelentkező betegekre.

    A legnagyobb valószínűséggel azok a betegek járnak jól, akik abszolút vagy relatív mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvednek, és már szükségük van a vérnyomás vasopresszoros támogatására.

    Ez a gyakorlat központonként változó és ellentmondásosnak tekinthető az irodalmi adatok alapján. Ha alkalmazzák, a szuperinfekciók, a hiperglikémia és a vérzés lehetséges mellékhatásait gondosan figyelemmel kell kísérni és kezelni kell, ha jelen vannak.

  • Az aktivált C-protein (drotrecogin alfa, Xigris®) csak felnőtt betegek esetében jöhet szóba:

    Az aktivált C-protein adása egy nagy, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált, felnőtt betegek körében végzett vizsgálatban bizonyította, hogy jelentősen csökkenti a halálozást súlyos szepszisben szenvedő felnőtt betegeknél.

    A súlyos vérzések előfordulása megnövekedett azoknál a betegeknél, akik aktivált protein C-t kaptak.

    Az aktivált protein C nem adható olyan betegeknek, akiknél alapvetően vérzési kockázati tényezők állnak fenn, beleértve a meningococcus sokkos betegeket, akiknél vérzésre utaló jelek vannak.

    Az aktivált protein C adása ellenjavallt gyermekbetegeknél, mivel a közzétett vizsgálatokban nem volt hatásos, és a kezelésben részesülő gyermekeknél a vérzéses események fokozott kockázatát észlelték. Különösen a drotrecogin alfát kapó gyermekeknél gyakrabban észleltek CNS-vérzést.

  • Plazmaferezis, hemofiltráció, extra corporealis membránoxigenizáció (ECMO):

    Súlyos vagy refrakter szeptikus sokkban szenvedő betegek esetében alternatív terápiák, köztük plazmaferezis, hemofiltráció és ECMO mérlegelhetők. A közzétett adatok főként egyközpontú tapasztalatokra korlátozódnak, és nem végeztek randomizált, kontrollált vizsgálatokat.

  Betegségmegfigyelés, követés és diszpozíció

  Monitorozás és követés

  A meningococcusfertőzések magas halálozási arányt mutatnak, az általános halálozási arány 10%.

  A szövődménymentes, nem súlyos betegség esetén általában gyors javulás várható. A szervezet jellemzően rendkívül érzékeny az antibiotikum-terápiára, gyakran egyetlen adag hatékony antibiotikum-terápia sterilizálja a testszöveteket. A szövődménymentes agyhártyagyulladásban szenvedő betegek általában gyorsan javulnak, és néhány napon belül visszatérnek a normális működéshez.

  A fulmináns meningococcusos megbetegedésben szenvedők általában rosszabbul járnak, gyakran hosszú távú morbiditással. A csak agyhártyagyulladásban szenvedő betegekkel ellentétben néha gyorsan progresszív lefolyású, néhány órán belül bekövetkező halállal járó betegség fordul elő. A súlyos iszkémiás bőr- vagy lágyrészkárosodás végtagok vagy ujjpercek elvesztéséhez vezethet.

  Az alábbiakat kell figyelembe venni:

  • SIADH agyhártyagyulladás esetén.

  • Az akut interstitialis myocarditis, amely a szívizomfunkció csökkenéséhez vezet, a disszeminált meningococcemia közvetlen következményeként.

  • A mellékvesevérzés, amely mellékvesekéreg-elégtelenséghez és súlyosbodó sokkhoz vezet (Waterhouse-Friderichsen-szindróma).

  • Meningitisből eredő halláskárosodás.

  • Bőr-, lágyrész- és mozgásszervi morbiditás ischaemiás nekrózis következtében.

  • Post-infektív gyulladásos szindrómák:

    immunkomplex lerakódás következtében.

    Az arthritis, vasculitis, iritis, pericarditis kialakulásához vezethet.

    Tipikusan néhány nappal a fertőzés kezdete után jelentkezik.

    Általában magától megszűnik, a NSAID-okkal végzett terápia előnyös lehet.

  Téves diagnózis

  Ha a meningococcus okozta meningococcus elleni megfelelő terápia mellett a beteg állapota továbbra is romlik, mérlegelni kell a jelenleg nem kezelt alternatív etiológiákat. Ezenkívül, bár az Egyesült Államokban ritka, fontolóra kell venni a penicillinnel szembeni gyógyszerrezisztenciát és a terápia megváltoztatását ceftriaxon vagy cefotaxim alkalmazásával, ha a terápiát penicillinnel kezdték.

  A klinikai állapotromlást a terápia alatt azonban nehéz a lehetséges helytelen diagnózis miatti válaszhiány egyetlen jelzőjeként használni, mivel sok meningococcus szepszisben szenvedő betegnél a megjelenéskor hipotenzió és több szervrendszeri diszfunkció áll fenn, és a halálozási arány még megfelelő terápia mellett is magas.

  A más szindrómát vagy betegséget alátámasztó új klinikai leleteknek vagy a Neisseria meningitidis-től eltérő organizmusnak a diagnosztikai mintából történő azonosításának más diagnózis mérlegelésére kell késztetnie. Azokon a területeken, ahol endémiás Rocky Mountain foltos láz fordul elő, a megjelenéskor ezt a diagnózist is figyelembe kell venni, és empirikus doxiciklin-terápia javallott lehet.

  A meningitisben szenvedő betegeknek utólagos hallásvizsgálatra és szoros neurofejlődési szűrésre van szükségük. A szövődmények aránya a meningococcus okozta meningitis esetében alacsonyabb, mint a meningitis egyéb piogén okai esetében (3-7%).

  A jelentős bőr-, lágyrész- vagy végtag ischaemiát mutató betegeknek ortopédiai vagy plasztikai sebészekkel való nyomon követésre lehet szükségük. Általában ajánlott, hogy az iszkémiás végtagoknak elegendő időt kell hagyni az életképes és nem életképes szövetek önálló elkülönítésére az amputáció elvégzése előtt, hogy a végtagok maximálisan helyreállhassanak.

  A jelentős végszervi diszfunkcióval (szívizomgyulladás, akut veseelégtelenség) rendelkező betegek általában teljesen felépülnek, de néhányuknak szükségük lehet szubspecialistákkal való nyomon követésre, ha tartós hiányosságok maradnak.

  Patofiziológia

  A Neisseria meningitidis Gram-negatív organizmusok, amelyek morfológiailag általában diplokokkuszként jelennek meg. A diplokokkuszok “kávébab” alakúnak tűnhetnek, a találkozásuk helyén gödröcskékkel.

  A patogén törzseket poliszacharid kapszula veszi körül, amely a fagocitózis megakadályozásával növeli a virulenciát. Ez különösen fontos virulenciafaktor a funkcionális vagy anatómiai aspleniában, komplementhiányban szenvedők és a 2 év alatti kisgyermekek esetében, akik viszonylag gyenge poliszacharid antitestválaszt produkálnak.

  A patogén törzsekkel való nazofaringeális kolonizáció általában megelőzi az akut fertőzést. Az ember jelenti az egyetlen rezervoárt a
  Neisseria meningitidis számára. Az akut fertőzés akkor következik be, amikor a nasopharyngealis kolonizáció megelőzi a bakteriémia kialakulását és a másodlagos helyeken, például az agyhártyában való elszaporodását.

  Szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS) léphet fel, amikor a meningococcusok a véráramba hatolnak, másodlagosan a lipopoliszacharid (LPS) endotoxin felszabadulása következtében, amely a gyulladásos kaszkád erős promótere. Az LPS szintjének mérése közvetlenül korrelálhat a fertőzés súlyosságával és a halálozási kockázattal a meningococcus betegségben.

  Ez a kaszkád végül szeptikus sokk kialakulásához vezethet. Ezenkívül súlyos meningococcusfertőzés esetén gyakori a disszeminált intravaszkuláris koagulopátia, amely iszkémiához és infarktushoz vezet a bőrben, a lágyszövetekben és a belső szervekben. A meningococcus-fertőzéssel összefüggésben észlelt diffúz petechiás vagy purpurás kiütés az organizmusok kiterjedt embolizációját jelenti, és gyakran életképes baktériumok láthatók a Gram-festésen vagy a közvetlenül a bőrelváltozásokból vett tenyészeten.

  A meningitis okozta morbiditás és mortalitás jellemzően másodlagos a subarachnoidalis térben fellépő gyulladásos reakció miatt, amely megnövekedett intrakraniális nyomáshoz, CNS-vaszkulitiszhez és iszkémiához vezet.

  Epidemiológia

  A meningococcusfertőzések két fő mintázatban fordulnak elő: járványos kitörések vagy endémiás betegség. Járványos járványkitörések esetén a betegség kezdetétől a másodlagos megbetegedésekig tartó időszak jellemzően rövid, mediánja 2 nap, a tartománya 1-31 nap. A háztartásokban előforduló endémiás sporadikus megbetegedések esetében a másodlagos megbetegedés kezdetének mediánja 7 hét volt egy tanulmányban, a tartomány 1-39 hét volt.

  A másodlagos megbetegedések rövid kezdete miatt a járványok kitörése esetén a veszélyeztetett személyek azonnali profilaxisa kritikus fontosságú. A háztartási kontaktok esetében a fertőzési arány 500-800-szorosa az általános populációra jellemzőnek.

  A
  N. meningitidis öt fő szerocsoportja teszi ki világszerte az összes invazív fertőzés túlnyomó többségét, ezek közé tartozik az A, B, C, Y és W-135 típus. Az Egyesült Államokban az A, C, Y és W-135 szerocsoportok ellen irányuló poliszacharid-fehérje konjugált vakcinával történő rutinszerű oltás minden serdülő és magas kockázatú személy számára ajánlott.

  A jelenlegi vakcina nem fogja megszüntetni a meningococcus megbetegedéseket, mivel a B szerocsoport a bejelentett esetek jelentős százalékát teszi ki, és egyelőre nem áll rendelkezésre engedélyezett vakcina.

  Az Egyesült Államokban a meningococcus fertőzés éves incidenciája 1/100.000, kivéve Oregont, ahol az 1990-es évek eleje óta az ország többi részéhez képest négyszer magasabb éves incidencia tapasztalható.

  Más nemzeteknél lényegesen magasabb az arány, különösen az Egyesült Királyságban (ahol a rutinszerű védőoltás bevezetése óta egyes szerocsoportok esetében csökkent az arány), valamint a szubszaharai Afrikában, a kontinensen keletről nyugatra, a sivatag alatt húzódó “meningitisövben”, ahol a száraz évszakban gyakran fordulnak elő nagy kitörések. Ezen kívül kitörésekről számoltak be a Hajj zarándoklaton részt vevő muszlim csoportok körében.

  A meningococcus fertőzés megszerzésének legfontosabb kockázati tényezője az életkor, az 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél a legmagasabb a megbetegedési arány, az 5 év alatti gyermekek pedig az esetek 35-40%-át teszik ki.

  A meningococcus fertőzés vagy súlyosabb betegség megszerzésében fontos kockázati tényezők lehetnek még: komplementhiány, antitesthiány, manózkötő lektin hiánya, funkcionális/anatómiai asplenia, dohányzás a háztartásban, megelőző vírusos légúti betegség, szegénység, túlzsúfoltság vagy az életkörülmények megváltoztatása egy új, szoros kapcsolatban álló közösségbe (pl.pl. főiskolai gólyák, új katonai újoncok).

  Prognózis

  Korai és agresszív kezelés mellett a legtöbb meningococcusfertőzésben szenvedő beteg gyorsan felépül, és nem szenved maradandó következményeket. A meningococcus fertőzések általános halálozási aránya azonban továbbra is magas, körülbelül 10%.

  A meningococcus okozta hosszú távú morbiditáshoz vezető legjelentősebb szövődmény a purpura fulminanshoz társuló végtag- és ujjpercvesztés lehetősége. Ez a szövődmény a túlélők akár 4%-ánál is előfordulhat, és gyakran egynél több végtagot érint.

  A N. meningitidis okozta agyhártyagyulladás általában valamivel alacsonyabb arányban okoz hosszú távú neurológiai következményeket a túlélőknél, mint más gyakori bakteriális okok, például a pneumococcus és a H. influenzae.

  A közelmúltban több tanulmány is vizsgálta a meningococcus fertőzésben szenvedő betegek hosszú távú kimenetelét. A meningococcus fertőzés szövődményeinek 33 éves áttekintése Dániában 7,6%-os általános halálozási arányt mutatott ki, a legmagasabb halálozási arányt az 50 év felettiek körében (17,9%), és 3,5%-9,4% közötti arányt az 50 év alattiak körében.

  A halálos kimenetelű esetek aránya azoknál volt a legmagasabb, akik a betegség kezdetének napján vagy azt követően kerültek kórházba (9,7%), szemben azokkal, akik 2-4 napos betegség után jelentek meg (0,8% és 2,7% közötti tartomány), ami arra utal, hogy a fulminánsabb betegségben szenvedők valószínűleg korábban, mély sokkszerű állapotban jelentkeznek. Egyéb hosszú távú szövődmények közé tartozott a halláskárosodás 1,9%-ban, az epilepszia 1,4%-ban és az agyi bénulás vagy végtagplegia 0,3%-ban.

  A meningococcus szeptikus sokkot túlélők egy másik hosszú távú követéses vizsgálatában 24%-ban súlyos fizikai következményeket, 33%-ban enyhe neurológiai károsodást, 14%-ban viselkedési problémákat és 16%-ban 85 alatti teljes IQ-t jelentettek. A fulmináns meningococcémiában szenvedő serdülőkorú betegeknek gyakran súlyosabb a fertőzésük, mint más korcsoportoknak, és magasabb a megbetegedési arányuk.

  A pennsylvaniai egyetemistáknál fellépő szövődmények egyik áttekintése 11%-os általános halálozási arányról számolt be, 20%-uknak pedig maradandó fizikai következményei voltak, főként a szöveti iszkémia és nekrózis miatt. Egy másik, az Egyesült Királyságban meningococcus betegségben szenvedő serdülők eredményeit vizsgáló esetkontroll vizsgálat arról számolt be, hogy a túlélők 57%-ának súlyos fizikai következményei voltak. A túlélőknél a kontrollcsoporthoz képest nagyobb depressziós tünetek, nagyobb fáradtság, kevesebb szociális támogatás, az életminőség nagyobb mértékű csökkenése és alacsonyabb iskolai végzettség is előfordult.

  Különleges megfontolások az ápoló és szövetséges egészségügyi szakemberek számára.

  A meningococcus fertőzés bizonyított vagy erős gyanúja esetén azonnali profilaxis javasolt az érintkezők számára.

  A profilaxisra vonatkozó ajánlások (Red Book, 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases):

  Nagy kockázat: kemoprofilaxis ajánlott (közeli kontaktok)

  • Háztartási kontakt, különösen 2 évesnél fiatalabb gyermekek.

  • Gyermekgondozás vagy óvodai kontakt a betegség kezdetét megelőző 7 napon belül bármikor.

  • Az indexes beteg váladékával való közvetlen érintkezés csókolózás vagy fogkefék vagy evőeszközök megosztása révén, a szoros szociális kapcsolat jelzői, a betegség kezdetét megelőző 7 nap során bármikor.

  • Szájból szájba lélegeztetés, védtelen érintkezés endotracheális intubáció során, a betegség kezdetét megelőző 7 nap során bármikor.

  • A betegség kezdetét megelőző 7 napban gyakran aludt ugyanabban a lakásban, mint az indexbeteg.

  • A 8 óránál hosszabb repülőjáratokon közvetlenül az indexbeteg mellett ülő utasok

  Kis kockázat: kemoprofilaxis nem ajánlott

  • Folyamatos érintkezés: nem volt közvetlen érintkezés az indexbeteg szájváladékával (pl.pl. iskola vagy munkahely).

  • Közvetett kontaktus: csak magas kockázatú kontaktus, nincs közvetlen kontaktus az indexbeteggel.

  • Egészségügyi szakemberek a beteg szájváladékával való közvetlen érintkezés nélkül.

  Kitörés vagy klaszter esetén

  • Kemoprofilaxis a magas kockázatú személyektől eltérő személyek számára csak a helyi közegészségügyi hatóságokkal való konzultációt követően adható szájon át.

  Kémoprofilaktikus gyógyszeres kezelés csecsemők, gyermekek és felnőttek számára:

  • Rifampin

    < 1 hónapos kor: 5 mg/kg PO q12h x 2 nap.

    >= 1 hónapos kor: 10 mg/kg (max 600 mg) PO q12h x 2 nap.

  • Ceftriaxon

    < 15 éves kor: 125 mg IM egyszeri adag.

    >= 15 éves korig: 250 mg IM egyszeri adag.

  • Ciprofloxacin

    >= 1 hónapos korig: 20 mg/kg (max 500 mg) PO egyszeri adag.

    Nem ajánlott rutinszerűen 18 év alatti gyermekeknél, alkalmazását kockázat/haszon elemzéssel kell indokolni.

  • Azithromycin

    10 mg/kg (max 500 mg) PO egyszeri adag.

    Nem rutinszerűen ajánlott.

  Mi a bizonyíték?

  Pickering, LK, Baker, CJ, Kimberlin, DW, Long, SS. “Meningococcus fertőzések”. Vörös könyv: A fertőző betegségekkel foglalkozó bizottság 2009. évi jelentése. 2009. pp. 455-63. (Standard referencia a gyermekkori fertőző betegségek kezeléséhez, naprakész konszenzusos kezelési ajánlásokkal, beleértve a profilaxis irányelveket is.)

  Visintin, C, Mugglestone, MA, Fields, EJ, Jacklin, P, Murphy, MS. “Management of bacterial meningitis and meningococcal septicaemia in children and young people: Summary of NICE guidance”. BMJ. 340. évf. 2010 Jun 28. pp. c3209(Summary of important consensus guidelines on the management of meningococcal infections in children in U.K.)

  Long, SS, Pickering, LK, Prober, CG. “Neisseria meningitidis”. Principals and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 2008. pp. 734-43. (Kiváló általános referencia a meningococcus fertőzések minden aspektusáról.)

  Stephens, DS, Greenwood, B, Brandtzaeg, P. “Epidemic meningitis, meningococcaemia, and Neisseria meningitidis”. Lancet. vol. 369. 2007 Jun 30. pp. 2196-210. (Kiváló általános áttekintés a meningococcus fertőzésekről.)

  Thompson, MJ, Ninis, N, Perera, R, Mayon-White, R, Phillips, C. “Clinical recognition of meningococcal disease in children and adolescents”. Lancet. vol. 367. 2006 Febr. 4. pp. 397-403. (Jelentős cikk, amely a meningococcus fertőzések klinikai jellemzőit és a tünetek időrendjét írja le.)

  Brierley, J, Carcillo, JA, Choong, K. “Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock: 2007 update from the American College of Critical Care Medicine”. Crit Care Med. vol. 37. 2009. febr. pp. 666-88. (Konszenzusos irányelvek a gyermekkori szeptikus sokk kezeléséről.)

  MacLaren, G, Butt, W, Best, D, Donath, S. “Central extracorporeal membrane oxygenation for refractory pediatric septic shock”. Pediatr Crit Care Med. 12. kötet. 2011 Mar. pp. 133-6. (A centrális ECMO hasznosságát leíró tanulmány szeptikus sokk szindrómában szenvedő gyermekeknél)

  Fortenberry, JD. “Az akut vesekárosodást és vesepótló terápiát megelőző szeptikus sokk gyermekgyógyászati intenzív ellátása”. Semin Nephrol. vol. 28. 2008 Sep. pp. 447-56. (Áttekintés a gyermekkori szeptikus sokk kezelési intézkedéseiről, beleértve az olyan kiegészítő intézkedéseket, mint az ECMO.)

  De Kleijn, ED, Joosten, KF, Van Rijn, B, Westerterp, M, De Groot, R. “Low serum cortisol in combination with high adrenocorticotrophic hormone concentration are associated with poor outcome in children with severe meningococcal disease”. Pediatr Infect Dis J. 21. évf. 2002 Apr. pp. 330-6. (Jelentés a meningococcus betegséggel jelentkező gyermekeknél a mellékveseelégtelenség nagy gyakoriságáról és a halálozásra gyakorolt hatásáról)

  Hebbar, KB, Stockwell, JA, Leong, T, Fortenberry, JD. “A mellékvesekéreg-elégtelenség előfordulása és a kortikoszteroid-pótlás hatása kritikusan beteg, szisztémás gyulladásos szindrómában és vazopresszorfüggő sokkban szenvedő gyermekeknél”. Crit Care Med. vol. 39. 2011. május. pp. 1145-50. (Tanulmány, amely bemutatja a mellékvesekéreg-elégtelenség értékelésének és kezelésének fontosságát a sokkkal jelentkező gyermekeknél, valamint a szteroidpótlás hatását a vazopresszorhasználat csökkentésére)

  Sprung, CL, Annane, D, Keh, D, Moreno, R, Singer, M. “CORTICUS Study Group. Szeptikus sokkban szenvedő betegek hidrokortizonterápiája”. N Engl J Med. vol. 358. 2008 Jan 10. pp. 111-24. (Randomizált, placebokontrollos vizsgálat, amely kimutatta a túlélési előny vagy a sokk visszafordításának hiányát a kis dózisú szteroidpótlással kezelt betegeknél.)

  Annane, D, Bellissant, E, Bollaert, PE, Briegel, J, Confalonieri, M. “Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults: a systematic review”. JAMA. vol. 301. 2009. jún. 10. pp. 2362-75. (Nagy metaanalízis, amely leírja az alacsony dózisú szteroidpótló kezelés kedvező hatását a rövid távú halálozásra.)

  Kalil, AC, Sun, J. “Low-dose steroids for septic shock and severe sepsis: the use of Bayesian statistics to resolve clinical trial controversies”. Intensive Care Med. vol. 37. 2011 Mar. pp. 420-9. (A szeptikus sokkban alkalmazott alacsony dózisú szteroidokkal kapcsolatos metaanalízisek elemzése, amely szerint nincs túlélési előny, de a szteroid okozta mellékhatások kialakulásának nagy a valószínűsége alacsony dózisú szteroid-kezelés esetén)

  Bernard, GR, Vincent, JL, Laterre, PF, LaRosa, SP, Dhainaut, JF. “Recombinant Human Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) tanulmánycsoport. A rekombináns humán aktivált protein C hatékonysága és biztonságossága súlyos szepszis esetén”. N Engl J Med. vol. 344. 2001. március 8. pp. 699-709. (Alapvető tanulmány, amely kimutatta a mortalitás jelentős csökkenését az aktivált protein C alkalmazásával a felnőtt betegek szepszisében.)

  Nadel, S, Goldstein, B, Williams, MD, Dalton, H, Peters, M. “REsearching severe Sepsis and Organ dysfunction in children: a gLobal perspective (RESOLVE) study group”. Drotrecogin alfa (aktivált) súlyos szepszisben szenvedő gyermekeknél: multicentrikus III. fázisú randomizált, kontrollált vizsgálat”. Lancet. vol. 369. 2007. március 10. pp. 836-43. (Fontos vizsgálat, amely kimutatta a mortalitási előny hiányát és a súlyos vérzéses események magasabb kockázatát az aktivált protein C alkalmazásával gyermekeknél.)

  Zangwill, KM, Schuchat, A, Riedo, FX, Pinner, RW, Koo, DT. “A meningococcus megbetegedések iskolai csoportosulásai az Egyesült Államokban. Leíró epidemiológia és eset-kontroll elemzés”. JAMA. vol. 277. 1997 Febr. 5. pp. 389-95. (Epidemiológiai tanulmány, amely leírja a járvány kitörése során az iskolások körében előforduló másodlagos megbetegedések időzítését.)

  Cooke, RP, Riordan, T, Jones, DM, Painter, MJ. “Secondary cases of meningococcal infection among close family and household contacts in England and Wales, 1984-7”. BMJ. 298. évf. 1989. március 4. pp. 555-8. (Tanulmány a másodlagos esetek időzítéséről és epidemiológiájáról a háztartási kontaktok körében az Egyesült Királyságban)

  Borg, J, Christie, D, Coen, PG, Booy, R, Viner, RM. “Outcomes of meningococcal disease in adolescence: prospective, matched-cohort study”. Pediatrics. 123. évf. 2009 Mar. pp. e502-9. (A serdülőkorúak hosszú távú kimenetelét leíró tanulmány.)

  Howitz, M, Lambertsen, L, Simonsen, JB, Christensen, JJ, Mølbak, K. “Morbidity, mortality and spatial distribution of meningococcal disease, 1974-2007”. Epidemiol Infect. vol. 137. 2009. nov. pp. 1631-40. (Nagy, hosszú távú tanulmány a meningococcus fertőzések kimeneteléről.)

  Buysse, CM, Vermunt, LC, Raat, H, Hazelzet, JA, Hop, WC. “Túlélő meningococcus szeptikus sokk gyermekkorban: hosszú távú általános kimenetel és az egészséggel kapcsolatos életminőségre gyakorolt hatás”. Crit Care. vol. 14. 2010. pp. R124(Study evaluating long-term quality of life and complications after meningococcal infections in children.)

  Erickson, LJ, De Wals, P, McMahon, J, Heim, S. “Complications of meningococcal disease in college students”. Clin Infect Dis. vol. 33. 2001. szeptember 1. pp. 737-9. (A meningococcus fertőzések hosszú távú kimenetele főiskolai hallgatóknál)

  .