A glükóz transzportjának két módja figyelhető meg: a facilitatív és a másodlagos aktív transzport. A facilitatív transzport lényegében minden sejttípusban előfordul, és a sejtmembránokon keresztüli koncentrációgradiens hajtja. A glükóztranszportnak ezt a formáját túlnyomórészt a GLUT transzporter család tagjai közvetítik. A másodlagos aktív transzport a bélben és a vesetubulusokban (túlnyomórészt a proximális tubulusban) fordul elő, és az SGLT transzportercsalád tagjai közvetítik. A GLUT-okat az SLC2 gének, az SGLT-eket pedig az SLC5 gének kódolják.
A glükóz felszívódása túlnyomórészt a proximális tubulus kanyargós szegmensének ecsethatármembránján történik. A glükóz a proximális tubulus sejtjeinek luminális oldalán aktív hordozó által közvetített transzportfolyamat révén jut be, amelyhez a nátrium-kálium ATPáz által létrehozott, az intra- és extracelluláris kompartmentek közötti nátriumgradiens által biztosított energia szükséges. A glükóz a nátriummal együtt jut be a sejtbe, a nátrium pedig a sejt bazolaterális oldalán távozik, ami nátrium-független, energiát nem igénylő facilitatív transzport.
A proximális tubulusban expresszálódó glükóz transzportereknek két különböző családja van:
(i) Az apikális transzporterek az SGLT-1 (1. típus) és az SGLT-2. Ezek a transzporterek energiát igényelnek és nátriumfüggők.
(ii) A bazolaterális doménben kifejeződő glükózszállítók a GULT-1 és a GLUT-2, amelyek nem igényelnek energiát, nátriumot vagy más iont.
A kezdeti proximális tubulusban (S1-nek nevezzük) csak az SGLT-2 és a GLUT-2 expresszálódik, míg az SGLT-1 és a GLUT-1 a proximális tubulus disztális medulláris részében (S3-nak nevezzük). Az SGLT-2 affinitása kisebb, mint az SGLT-1-é. Az SGLT2 egy alacsony affinitású, nagy kapacitású glükóztranszporter. Csak egy molekula glükózt szállít, míg az SGLT1 nagy affinitású, kis kapacitású glükóztranszporter, és két molekula glükózt szállít. Ezek a transzporterek kezdetben nátriumot kötnek, mielőtt glükózt kötnének, és a Na+/K+-ATPáz által létrehozott elektrokémiai nátriumgradiens a szimporterek aktivitásának hajtóereje. Normális körülmények között e transzporterek expressziója nem változik, így a vesék glükózreabszorpciós kapacitása állandó. Emellett nincsenek olyan hormonok, amelyek hatással lennének ezekre a transzporterekre.
A SGLT1 és az SGLT2 az SLC5A géncsalád (más néven nátrium-szubsztrát-szimporter géncsalád ) tagjai. Ezek közül tizenkettőt azonosítottak a több mint 230 tagot számláló humán genomban; ezek közül több (köztük az SGLT1 és az SGLT2) a nátrium-glükóztranszporthoz kapcsolódik. Az SGLT-tagok multifunkcionális membránhoz kötött fehérjék. A glükózon kívül más cukrok, monokarboxilátok, aminosavak, vitaminok, ionok és ozmolitok nátriummal kapcsolt szállításában is részt vesznek. Emellett nátrium uniporter aktivitást, karbamid- és vízcsatornákat, glükózérzékelést és tumorszupressziót is mutatnak.
A glükózreabszorpció hibája a glikozuria okozása mellett a víz és az ionok felszívódását is befolyásolja. A glükózreabszorpció csökkenése a glomerulusban szűrt víz mintegy 70%-ának elvesztésével jár. Mivel a kalcium reabszorpció a proximális tubulusban a víz reabszorpcióját követi, a glikozuria általában fokozott kalciumkiválasztással jár.
A vese glükózreabszorpciójában az SGLT2 a főszereplő. Az SGLT2 egy alacsony affinitású nátrium/glükóz kotranszporter, amely a szűrt glükóz tubuláris reabszorpciójának nagy részéért felelős. A vese glükózreabszorpciójának 80-90%-áért felelős. Az SGLT2 gén egy 672 aminosavmaradékot tartalmazó nátrium/glükóz kotranszporter fehérjét kódol. Szinte kizárólag a vesekéreg korai proximális tubulusának (S1-nek nevezett) luminális ecsethatárán expresszálódik, és sokkal kisebb mértékben más szervekben, például a májban, az agyban, a pajzsmirigyben, az izomban és a szívben. 59%-os homológiája van az SGLT-1-gyel, és 14 feltételezett transzmembrán doménnel rendelkezik. A 6. kromoszómán lokalizálódik.
A SGLT1 egy 664 aminosavmaradékot tartalmazó fehérje, amely egy magas aminosavtartalmú kotranszporter fehérje, amely erősen expresszálódik a vékonybélben és bizonyos mértékben a vesében, a medulláris proximális tubulus közelében (S3-nak nevezve). Molekulatömege körülbelül 73 kDa és 13 transzmembrán doménnel rendelkezik. A maradék glükóz nagy részének reabszorpciójáért felelős. A kettő közötti homológia ellenére csak egy mutáció közös: Arg137His. A humán intestinális SGLT1-et a 22. kromoszómára lokalizálták.
Ez a család számos más ko-transzportere, köztük az SGLT4, SGLT5, SGLT6 és SMIT1, amelyek számos szövetben, köztük a vesében is kifejeződnek. Az SGLT3 egy glükózkapus ioncsatorna, amely a kolinerg neuronokban és a neuromuszkuláris átmenetben expresszálódik, és szerepet játszhat a diéta által kiváltott bélmozgásban.
A facilitatív glükóztranszporterek GLUT 1-5 izoformái. A GLUT2 elsősorban a proximalis tubulus convolutált részében történő glükóztranszporthoz kapcsolódik. A nagy reabszorpciós sebességű szegmensekben (S1 és S2 szegmensek) a hordozó nagy kapacitású, alacsony affinitású. Születéskor egy nagy affinitású, alacsony kapacitású útvonal is jelen van, hogy kompenzálja a nagy kapacitású, alacsony affinitású útvonal csökkent aktivitását.
A glükóz reabszorpció életkorfüggő. A 30 hétnél rövidebb terhességgel született koraszülötteknél igen gyakori a glükozuria, mivel a vesébe szállított glükóz szűrt terhelése gyakran túl nagy ahhoz, hogy az éretlen nefron kezelni tudja. Glükoszúria általában akkor fordul elő, ha a plazma glükóztartalma 300 mg/dl felett van, de már 150 mg/dl plazma glükózszint esetén is látható némi glükóz a vizeletben, mivel az egyes nefronok glükózkezelő képessége nagymértékben eltér. Ez a változékonyság a proximális tubulus hosszának eltéréséből, valamint a glomeruláris méret és elhelyezkedés különbségeiből adódik. A glükóz nagy részét az S1 szegmensben a nagy kapacitású SGLT2 transzporter szívja vissza, míg az S3 szegmensbe kerülő maradék glükózt a nagy affinitású SGLT1 transzporter szívja vissza; ezek együttesen minimalizálják a vizelettel történő glükózveszteséget.
A glükóz tubuláris maximuma (Tm glükóz, mg/min/1,73 m2) a glomeruláris filtrációs sebességgel (GFR) korrigálva az életkor függvényében változik. A Tm glükóz/GFR (mg/ml) a következőképpen alakul:
-
Csecsemők – 0,9-2,94 mg/ml
-
Gyermekek – 1,82-2.94 mg/ml
-
Felnőttek – 2,31-2,70 mg/ml
A Tm glükóz gyermekeknél mg/min/1-ben kifejezve.73 m2-ben kifejezve a következő:
-
Koraszülött csecsemők – 25-190 mg/min/1,73 m2
-
Koraszülöttek – 36-288 mg/min/1.73 m2
-
Gyermekek – 254-401 mg/min/1,73 m2
A mai napig csak funkcióvesztéses mutációkat azonosítottak a vese glükóz transzportereiben. Az FRG-ben szenvedő betegek a 24 órás vizeletgyűjtéssel ürített, a testfelszínre normalizált glükóz mennyisége alapján jellemezhetők: enyhe renális glükoszúria < 10 g/1,73 m2/nap és súlyos renális glükoszúria ≥10 g/1,73 m2/nap esetén.
A családi renális glikoszúria (FRG) egy ritka vesetubuláris rendellenesség, amelyet az SLCA2 gén mutációi okoznak (FRG, McKusick 233100). Ez a gén a 16p11.2 kromoszómára van leképezve. Az első ilyen génmutációról szóló jelentés 2000-ben született. Az FRG-re legjobban illeszkedő öröklési módnak a ko-dominanciát javasolták, inkomplett penetrációval. Sok heterozigóta egyénnél enyhe glikozuria (< 0,1 g/1,73 m2/24 h), másoknál különböző mértékű glikozuria jelentkezik hiperglikémia hiányában. A homozigóta vagy összetett heterozigóta egyéneknél általában súlyos, 100 g/1,73 m2/24 h feletti vese glikozuria fordul elő. Egyes mutációk megtartják a glükóztranszport 80%-os kapacitását, míg mások teljesen megszüntetik a fehérje expresszióját.
Mindenesetre nem minden hasonló vagy azonos mutációval rendelkező egyénnél azonos mértékű a fokozott glükózkiválasztás, ami nem genetikai tényezők vagy más, a glükóztranszportban szerepet játszó gének szerepére utal. Más SGLT-k is, amelyekről ismert, hogy a vesében expresszálódnak, és amelyek funkciója még nem tisztázott, jelöltek a módosított génekre az FRG-ben. Az egyéb jelölt gének szerepét az is alátámasztja, hogy legalább 3 olyan FRG-ben szenvedő beteget találtunk, akiknél az SLC5A2 teljes kódoló régiójának szekvenálása nem mutatott mutációt.