Szerepet játszik-e a vagus idegi stimuláció a poszttraumás stressz zavar kezelésében?

A poszttraumás stressz zavar (PTSD) olyan egyéneknél alakul ki, akik traumának voltak kitéve, és ennek következtében legalább 1 hónapig szorongást vagy funkcionális károsodást szenvednek. A tünetek közé tartozik a traumatikus esemény újra átélésének érzése, a trauma emlékeinek elkerülése, fokozott szorongás és izgalom, valamint negatív gondolatok vagy érzések. A közelmúltban bekövetkezett természeti katasztrófák, tömeges lövöldözések, terrortámadások és ostromlott városok tovább növelik a PTSD globális terhét, amely egy 2017-es tanulmány szerint a világ népességének 4-6%-át érinti , bár a traumák többsége balesetekhez és szexuális vagy fizikai erőszakhoz kapcsolódik. Sajnos nincs ismert gyógymód, és a jelenlegi kezelések nem minden beteg esetében hatékonyak. A PTSD pszichofarmakológiai munkacsoportja nemrégiben tette közzé konszenzusos nyilatkozatát, amelyben azonnali cselekvésre szólított fel a PTSD kezelésének válsága érdekében, három fő problémára hivatkozva. Először is, az amerikai FDA csak két gyógyszert (szertralin és paroxetin) engedélyezett a PTSD kezelésére. Ezek a gyógyszerek csökkentik a tünetek súlyosságát, de nem biztos, hogy a tünetek teljes elmúlását eredményezik. A második aggály a polifarmáciával kapcsolatos. A PTSD-s betegeknek gyógyszereket írnak fel a sok egyedi és változatos tünetük mindegyikének kezelésére, beleértve a szorongást, az alvászavarokat, a szexuális diszfunkciót, a depressziót és a krónikus fájdalmat, a gyógyszerkölcsönhatások elégtelen empirikus vizsgálata nélkül. A PTSD és a függőség közötti magas komorbiditás további kihívásokat jelent a farmakoterápiák számára. A harmadik fő probléma a PTSD kezelésében bekövetkezett fejlődés hiánya; 2001 óta nem hagytak jóvá új gyógyszereket.

A tünetek enyhítésén túlmenően a PTSD patológiájának kezelésében az “arany standard” traumaközpontú megközelítés az expozíció-alapú terápia, ahol a betegeket addig teszik ki a trauma emlékeztetőinek, amíg meg nem tanulják ezeket a jeleket a biztonsággal társítani. Bár jó bizonyítékok vannak e megközelítés hatékonyságára, nem minden beteg reagál teljes mértékben a terápiára. Az expozíciós terápia a kondicionált félelmi emlék kioltásának folyamatától függ, amelyet egy új emlék győz le, amely az ismételt expozíciók révén alakul ki. A szorongásos zavarokban és PTSD-ben szenvedő betegek károsodást mutatnak a kondicionált félelmek kioltásának képességében , ami hozzájárulhat a zavarok kialakulásához és akadályozhatja a terápia előrehaladását. Mivel a trauma emléke nem vész el, hanem a terápián keresztül történő javulás az újonnan tanult asszociációktól függ, amelyek versenyeznek a traumatikus asszociációkkal, a két emlék egyensúlya idővel eltolódhat, ami visszaeséshez vezethet . További kihívások közé tartozik az összes kondicionált ingerrel szembeni félelem felismerésének és kioltásának nehézsége, valamint a magas lemorzsolódási arány , ami nem meglepő, mivel az elkerülés a PTSD egyik tünete.

Számos állatkutató laboratórium tett erőfeszítéseket a kiegészítő kezelések kifejlesztésére, hogy felgyorsítsák vagy fokozzák az expozíciós alapú terápiák hatását. Michael Davis által végzett úttörő munka kimutatta, hogy a d-ciklozerin kognitív képességeket fokozó gyógyszer beadása a patkányok meg nem erősített kondicionált jelzéseknek való kitétele előtt fokozta a kihalást , és ő és kollégái később lefordították a felfedezést, amikor megállapították, hogy a d-ciklozerin az expozíciós terápia hatásait is fokozta a specifikus fóbiákban szenvedő betegeknél. A PTSD esetében azonban a kognitív erősítők hatását az expozíciós terápia kiegészítéseként értékelő tanulmányok eredményei vegyesek. Az egyik lehetséges magyarázat az, hogy az expozíciós terápiás ülések előtt adott gyógyszerek azzal a kockázattal járnak, hogy megerősítik a negatív asszociációkat, ha az expozíció szorongást okoz. Anxiolitikus gyógyszereket próbáltak ki, azon bizonyítékok alapján, hogy ezek a gyógyszerek javítják az elviselhetőséget és csökkentik a szorongásos választ az expozíció során. Az eredmények azonban azt mutatják, hogy az anxiolitikus gyógyszerek nem fokozzák az expozíciós terápia hatásait . Az egyik magyarázat az, hogy a szorongásos válasz szükséges az expozíciós terápia sikeréhez, mert a betegeknek meg kell tanulniuk, hogy ne féljenek a saját félelemválaszuktól . Alternatívaként, ahogy a stressz fokozhatja a traumatikus események tárolását, a szorongásos válasz fokozhatja az extinkciós memória konszolidációját . Ezzel összhangban az anxiolitikus gyógyszerek általában rontják az emlékezet konszolidációját. Egy ideális kiegészítő eszköz a traumatikus emlékek konszolidációját fokozó mechanizmusokat csapolná meg annak érdekében, hogy elősegítse az ugyanolyan erős kihalási emlékeket, miközben megkerüli vagy elkerüli az averzív stresszválaszt.

Az újabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a vagus idegi stimuláció (VNS) az expozíción alapuló terápiák előnyös kiegészítője lehet az emlékezeti konszolidáció és a neurális plaszticitás párosítás-specifikus fokozása révén. A nervus vagus (a 10. koponyaideg) mint neuromodulátor iránti érdeklődés több évtizedes kutatásból ered, amely arra utal, hogy a nervus vagus hídként szolgál a perifériás autonóm idegrendszer és az agy között. A fokozott szimpatikus aktivitás idején jelzi az agynak, elősegítve a túlélés szempontjából fontos emlékek gyors tárolását . A paraszimpatikus idegrendszer részeként a nervus vagus aktiválása ellensúlyozza a szimpatikus stresszválaszt.

A VNS fokozza a memóriát patkányoknál és embereknél , ami arra utal, hogy a VNS párosítása a kondicionált jeleknek való meg nem erősített expozícióval fokozhatja a kihalási memória konszolidációját. Ezzel a hipotézissel összhangban azt találtuk, hogy a VNS fokozta a kondicionált félelem kihalását patkányokban . Számos bizonyíték utal arra, hogy a VNS elősegíti a neurális plaszticitást, különösen akkor, ha képzéssel párosul , és ez a hatás magában foglalja a locus coeruleus noradrenerg rendszer VNS modulációját . Plaszticitási hatásokat figyeltünk meg a kihaláshoz kapcsolódó infralimbikus prefrontális kéreg – bazolaterális amygdala útvonalban a VNS párosítása után a meg nem erősített kondicionált jeleknek való kitettséggel , ami arra utal, hogy a VNS által támogatott kihalás robusztus, hosszú távú és kevésbé hajlamos a visszaesésre. Egy nemrégiben végzett vizsgálatban azt találtuk, hogy a VNS szintén fokozta a kondicionált félelem kihalását a PTSD patkánymodelljében. Ezek a patkányok számos olyan biomarkert és viselkedési fenotípust fejeznek ki, amelyek a PTSD-vel kapcsolatosak, és ami fontos, ellenállnak a kondicionált félelem kihalásának . Azt találtuk, hogy a VNS beadása a kihalási ülések során megfordította ezt a kihalási károsodást, és megakadályozta a félelem visszatérését. A VNS-kezelt patkányok 1 héttel később jobban teljesítettek a szorongás, az arousal, az elkerülés és a szociális interakciók tesztjeiben is, ami azt jelzi, hogy a kihalási károsodás megfordítása más PTSD-tünetek javulásával járt . Ezenkívül a krónikus, párosítás nélküli VNS, ahogyan azt az epilepszia és a depresszió kezelésében alkalmazzák, javította a Hamilton szorongásos skálán nyújtott teljesítményt néhány szorongásos rendellenességben szenvedő betegnél , és csökkentette a patkányok szorongásszerű viselkedését . A VNS-nek a kihalásra gyakorolt hatása a mi vizsgálatainkban nem mutatkozik, ha a VNS-t 30 perccel vagy 1 órával a tréning után adják be . Ezért a VNS önmagában nem elegendő a félelemválasz csökkentéséhez. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a VNS csökkentheti a szorongást, de a párosítás-specifikus plaszticitás és a memória modulációja szükséges a kihalás fokozásához. A közelmúltbeli, még nem publikált eredményeink azt mutatják, hogy a patkányok nagyobb valószínűséggel fedezik fel az emelt plusz labirintus nyitott karjait közvetlenül a VNS-kezelés után, ami arra utal, hogy a VNS akut anxiolitikus hatást fejt ki. Továbbá, a kortikoszteronszintek jelentősen megemelkedtek a látszatkezelt patkányoknál az emelkedett plusz labirintuson végzett tesztelést követően, de ilyen emelkedés nem volt megfigyelhető a VNS-kezelt patkányoknál. Ezt a munkát más összefüggésekben is meg kell ismételni, de ez egy biztató első lépés egy olyan kiegészítő terápia azonosítása felé, amely javíthatja az expozíciós alapú terápiák tolerálhatóságát és hatékonyságát.

Az amerikai FDA 1997-ben engedélyezte a VNS-t, mint a rohamok megelőzésének módszerét a kezelésre rezisztens epilepsziás betegeknél, és 2000-ben a kezelésre rezisztens depresszió esetében. A nervus vagus innerválja a magányos traktus magját, amely a locus coeruleusra és más limbikus és előagyi agykérgi területekre vetül . A VNS növeli a monoaminok szintjét az agyban, és a locus coeruleus szerepet játszik a rohamok VNS által kiváltott csökkentésében . A VNS jelenlegi klinikai gyakorlata egy olyan elektróda sebészi beültetésével jár, amelyet a nyaki bemetszésen keresztül a bal nyaki vagus ideghez csatlakoztatnak. Az elektróda a bőr alá vezetett vezetékkel kapcsolódik a mellkasba bőr alá ültetett impulzusgenerátorhoz. A műtéti szövődmények, mint például fertőzés vagy hangszálhatás, a betegek körülbelül 1%-ánál fordulnak elő. A vagus ideg stimulálásának kevésbé invazív megközelítései is hatékonyak lehetnek. A 19. században James Leonard Corning neurológus a nyaki ütőeret összenyomva transzkután stimuláló eszközöket fejlesztett ki, és megfigyelte a rohamok gyakoriságának és időtartamának csökkenését . Ezek nem voltak kontrollált vizsgálatok, és Corning felhagyott a megközelítéssel a mellékhatások, például a szédülés és a szinkópa miatt; a transzkután VNS (t-VNS) azonban a közelmúltban újra klinikai eszközzé vált. A vagus nem invazív elektromos ingerlése transzkután adható az ideg afferens fülkagylói ágán keresztül a fülkagyló régiójába kapcsolt elektródákkal. Ezzel a t-VNS-sel az elektromos ingerületet az érzékszervi észlelést meghaladó, de a fájdalomküszöb alatti intenzitással a bőrön keresztül a fülkagylói ág receptív mezejére juttatják. Vegyes eredmények születtek egy nemrégiben végzett vizsgálatban, amely a t-VNS hatását vizsgálta a kondicionált félelem kihalására emberekben, és a t-VNS alkalmazásával kapcsolatos klinikai kutatások korlátozottak, de úgy tűnik, hogy biztonságos és jól tolerálható . A VNS transzkután változatai a műtét kockázatai nélkül biztosíthatják a VNS előnyeit; a t-VNS azonban még nem bevett terápia, és hatékonyságának meghatározása további vizsgálatokat igényel.

A VNS ígéretes az expozíción alapuló terápiák kiegészítőjeként, mivel fokozza a memória konszolidációját és elősegíti a szinaptikus plaszticitást, miközben csillapítja a szimpatikus stresszválaszt. Bár a VNS-t már több mint két évtizede alkalmazzák embereken, az expozíciós terápiával való párosításának gyakorlatát még nem tesztelték betegeken, és számos kérdés megválaszolatlan maradt. A bal oldali nervus vagus nyaki rostjainak nyolcvan százaléka afferens szenzoros rost, és jelenleg preklinikai vizsgálatok folynak a VNS PNS versus CNS hatásainak relatív hozzájárulásának vizsgálatára. Az ideg és az arousal állapot egyéni különbségei okozhatják a hatások változékonyságát az emberi betegeknél. A VNS-hatások megbízható biomarkerének azonosítása előnyös lenne a kezelés paramétereinek egyénre szabásához, és felhasználható a vagus ideg stimulálására szolgáló kevésbé invazív módszerek, például a t-VNS potenciális hatékonyságának mérésére. Végül, még meg kell határozni, hogy a VNS-nek van-e akut anxiolitikus hatása. Modellünk szerint a vagus ideg stimulálása megkerüli a fenyegetésre adott szimpatikus választ, miközben elősegíti a plaszticitást és a hosszú távú emlékek gyors konszolidációját. A vagusideg szerepe a paraszimpatikus idegrendszerben a szimpatikus stresszválasz lassítása. Bizonyos bizonyítékok arra utalnak, hogy a krónikus VNS csökkenti a szorongást emberekben és patkányokban. Ha a VNS képes azonnal csökkenteni a szorongást, ez előnyös lehet, vagy nem lehet előnyös az expozíciós alapú terápiák számára. Megzavarhatja a félelmi válasz kioltásának lehetőségét. Ezzel szemben gyorsíthatja a fejlődést és javíthatja a compliance-t azáltal, hogy a terápia során megszakítja a kapcsolatot a traumás jelzéseknek való kitettség és a kondicionált félelemválasz között. Jelenleg tanulmányok folynak annak meghatározására, hogy különböző stimulációs paraméterekkel el lehet-e különíteni a VNS memóriahatásait az anxiolitikus hatásoktól.

A fejlődés kritikus időszakaiban az agy plasztikusabb, mint az élet későbbi szakaszában. Nyomás alatt azonban a felnőttkori agy képes alkalmazkodni. Az érzelmileg izgalmas események gyorsan tárolt, hosszú ideig tartó emlékei a felnőtt agyban megvalósítható robusztus neurális plaszticitás példája. William James 1890-ben azt írta: “Egy élmény érzelmileg annyira izgalmas lehet, hogy szinte heget hagy az agyszöveteken”. A traumatikus emlékek hátterében álló neurális plaszticitás adaptív lehet, csökkentve a veszélyes viselkedés megismétlődésének valószínűségét. Esetenként a traumatikus emlékek rosszul alkalmazkodó következményekkel járnak, ami szorongással vagy stresszel kapcsolatos rendellenességekhez vezet. Célunk, hogy kihasználjuk a vagus idegben rejlő potenciált az idegi plaszticitás irányítására az expozíciós terápia során, miközben egyidejűleg megszakítjuk a szimpatikus harcolj vagy menekülj választ. Ha sikerrel járunk, ki fogjuk használni azokat a mechanizmusokat, amelyek azért léteznek, hogy maradandó nyomot hagyjanak az agyban, hogy begyógyítsák a trauma által hagyott agyi sebeket.

.