A Harvard Egyetem és a Deerfield Management ma bejelentette az első projekt kiválasztását a Lab1636 R&D szövetség keretében történő finanszírozásra, amelynek célja, hogy az egyetem laboratóriumaiból származó ígéretes innovációkat az új terápiák klinikai fejlesztése felé terelje. A projekt David Ginty, a Harvard Medical School (HMS) Blavatnik Intézetének Edward R. és Anne G. Lefler neurobiológiai professzorának és a Howard Hughes Medical Institute kutatójának laboratóriumából származik. Lauren Orefice a Ginty-laboratórium korábbi posztdoktori kutatója, jelenleg a HMS és a Massachusetts General Hospital genetikai adjunktusa. A kérdés-felelet órán Ginty és Orefice megvitatják a közelmúltban elért eredményeiket az autizmus spektrumzavarban (ASD) szenvedő embereknél gyakran előforduló érintési túlérzékenység lehetséges kezelésének azonosítása terén, valamint az idegtudományok további innovációjához fűzött reményeiket.
Q&A
David Ginty és Lauren Orefice
OTD: Hogyan tapasztalják az emberek az érintési túlérzékenységet?
GINTY: Az igazság az, hogy nem igazán tudjuk, hogyan élik meg. Azt tudjuk, hogy bizonyos rendellenességeknél, beleértve az autizmust is, a könnyű érintés erősen averzív lehet. Valójában számos példa van olyan rendellenességekre, ahol érintési túlreaktivitást látunk; egy személy abnormálisan reagál arra, amit mi ártalmatlan érintési ingereknek tartunk. Az autizmussal élők nagy része számára az enyhe érintés averzív lehet, és a normális, fejlődési, gondoskodó érintés is lehet averzív. Erre a jelenségre olyan kifejezésekkel utalunk, mint a “tapintáskerülés” és a “tapintásdefenzivitás”.”
OREFICE: Az ASD-vel élő emberek gyakran leírják, hogy bizonyos típusú ruhadarabok viszketnek vagy nehezen viselhetők. A hajvágás is nagyon nehéz lehet az emberek számára, és vannak bizonyos fodrászok vagy fodrászok, akikhez elmennek. Az olyan dolgok, mint a zord időjárás, a heves eső, nagyon megterhelőek vagy ijesztőek lehetnek néhány ember számára. A legtöbbünk számára jellemzően nem tudatosul bennünk, hogy egy székben ülünk, pulóvert viselünk, és a légkondicionáló be van kapcsolva stb. De néhány autizmussal élő ember számára a környezetük néhány ilyen tapintható aspektusa sokkal jelenvalóbbnak vagy mélyebbnek tűnik, mintha a hangerőt felhangosították volna.
GINTY: Érdekes módon nem csak az ASD-ben látjuk ezt a tapintási érzékenységet. Más rendellenességeknél, mint például a neuropátiás fájdalom, amelyet kemoterápia, cukorbetegség vagy a szomatoszenzoros rendszert érintő károsodás okozhat, a könnyű érintés szintén averzív lehet. Fájdalmas lehet.
OTD: Azoknál az embereknél, akik ezzel születnek, a fejlődés szempontjából hogyan alakul ez hosszú távon?
OREFICE: Azt hiszem, ez egy nagyon fontos aspektusa annak, amit David és én a laboratóriumainkban csinálunk, és amivel kapcsolatban továbbra is kérdéseket teszünk fel. Azt próbáljuk megérteni, hogy az abnormális tapintásérzék hogyan hat az agyra és végső soron az összetett szociális viselkedésre.
GINTY: Úgy gondoljuk, hogy az érintés az első érzékszerv, ami kifejlődik. Az első szociális csere a csecsemő és a szülei között az érintés érzékén keresztül történik. Úgy is mondhatnánk, hogy az érintés az, ahol a szociális fejlődés kezdődik. Lenyűgöző, hogy számos, embereken, főemlősökön és más állatokon végzett vizsgálat azt sugallta, hogy a normális tapintás szükséges a normális kognitív folyamatok fejlődéséhez.
A saját egérkísérleteinkben azt találtuk, hogy ha a perifériás idegrendszerbe fejlődési úton olyan genetikai elváltozást vezetünk be, amely tapintási túlreaktivitást okoz, az állatok viselkedésbeli változásokat is mutatnak – például egy meglehetősen mély szorongásszerű viselkedést és néhány aberrált szociális interakciós viselkedést. Másrészt, ha ugyanezeket a genetikai elváltozásokat fiatal felnőtt egerekbe vezetjük be, az állatok továbbra is taktilis túlreaktivitást mutatnak, de nem mutatnak szorongásszerű viselkedést. Tehát mély kapcsolat van a fejlődési érintés és a tapintási reaktivitás, valamint a normális viselkedés elsajátítása között.
OTD: Tehát a remény és a hipotézis feltehetően az, hogy ha a megfelelő fejlődési ablakban tudunk foglalkozni azzal, ami a perifériás idegekben történik, akkor talán képesek lehetünk megelőzni az ilyen dolgok későbbi megjelenését.
OREFICE: Pontosan. Úgy gondoljuk, hogy a fejlődés korai szakaszában kritikus szükség van a normális taktilis inputra. Szeretnénk azonosítani ezt a kritikus ablakot, hogy kezelni tudjuk a kisgyermekek taktilis túlreaktivitását.
GINTY: Gondolkodásunk szerint még felnőttkorban is rendkívül hasznos lenne az érintés túlreaktivitás és ezáltal a tapintáskerülés és a védekezés megelőzése. De azt feltételezzük, hogy ha ezt fejlődési úton tudnánk kezelni, akkor ennek hosszú távú következménye lehetne a szorongás és esetleg a szociális interakciós viselkedés javítása is a későbbi életben.”
OTD: Ön szerint a tapintási túlreaktivitást csökkentő kezelést egész életen át, vagy a fejlődés kritikus időszakaiban kellene alkalmazni?
GINTY: Nem tudjuk. A korán kezdődő hosszú távú kezelés jót tesz az ASD állatmodelljeinek. Tehát az egérkísérleteink alapján azt feltételezhetjük, hogy a legnagyobb előnyök a tapintási túlreaktivitás hosszú távú kezeléséből származnának. De ez tényleg a levegőben lóg, mert embereken még nem végeztek vizsgálatokat.
OREFICE: Ha már spekulálunk, elképzelhető, hogy a tapintásérzék fejlődési javítása mellett egy jövőbeli kezelés javíthatná az akut tüneteket is azoknál az embereknél, akik túl vannak ezen a kritikus időszakon. Tegyük fel, hogy egy személy tudja, hogy egy különösen stresszes szituációban fog részt venni, például egy koktélpartin, talán egy kicsit tompíthatnánk ezeket a külső bemeneteket a tapintás területén. De hosszú út áll még előttünk.
OTD: Kutatóként honnan tudja, hogy mikor van itt az ideje, hogy kapcsolatba lépjen egy vállalati partnerrel?
GINTY: Számomra ez elég egyszerű. A laboratóriumom, a posztdoktoranduszaim és a doktoranduszaim az alapvető biológia megértésében és az ebből a munkából származó új ötletek vagy elvek kidolgozásában érdekeltek, amelyek új lehetőségeket tárnak fel. A gyógyszerfejlesztés és mindaz, ami ezzel jár, nem áll a középpontunkban, és nem is ez az erősségünk. A kémiai változatok és gyógyszerjelöltek azonosítására irányuló medikémiai vizsgálatok, aktivitásuk tesztelése, farmakodisztribúciós elemzés, farmakodinamika, az optimális alkalmazási módok meghatározása és a biztonsági mérések mind munkaigényesek és költségesek. A gyógyszerfejlesztés és -optimalizálás ezen igazán speciális részleteivel – legalábbis a mi esetünkben – egy erre szakosodott cég foglalkozik a legjobban, amely ebből él.
Ez az első alkalom, hogy a laboratóriumom képes volt ilyen messzire vinni valamit, ami ennyire ígéretes. És ehhez kellett egy nagyon tehetséges posztdoktor a laborban – Lauren -, hogy ez megtörténjen. Most itt a tökéletes alkalom, hogy ezt a munkát kivigyük a laboratóriumunkból, az alapbiológia és a felfedezés területéről, és a Lab1636 segítségével a klinikai hasznosság felé mozdítsuk el.
OTD: Minek kell még történnie ahhoz, hogy a laboratóriumának felismeréseit a betegek javára fejlesszük?
GINTY: Az egérmodellben egy patofiziológiai mechanizmus azonosítása és annak megértése között, hogy ez releváns-e az embernél, nagy a távolság. Ez egy erős érv a klinikus-tudósok és az alapkutatók közötti együttműködés mellett szól.
Ha ezt a munkát le akarjuk fordítani, és a klinikai vizsgálatok felé akarunk haladni, megbízható mérésekre van szükségünk embereken, különösen fiatal gyerekeken, így ez a másik rész, amit a klinikai munkatársainkkal együtt szeretnénk elérni.
OREFICE: Nem feltételezzük, hogy minden autista személynek mélységes érintési túlreaktivitása van. Ezért most a Beth Israel és a Bostoni Gyermekkórház munkatársaival részben azt próbáljuk megtalálni a szomatoszenzoros túlreaktivitás kvantitatív, objektív mérőszámát. Ha ezt meg tudjuk csinálni felnőtteknél, és korábbi életkorokban is, akkor ez segíteni fog azonosítani, hogy mely páciensek mutatnak érintés-túlreaktivitást, és ezért profitálhatnak az ilyen típusú kezelésből.
OTD: Hogyan jött létre a kapcsolat a Deerfield’s Lab1636-tal?
Kapcsolódó
A Deerfield 100 millió dollárt ajánl fel a Harvarddal való szövetség létrehozására
R&A szövetség lehetővé teszi az “ígéretes innovációkat”. hogy túlmutassanak laboratóriumi gyökereiken”
A Harvard autizmus-kutató központot indít
A 20 millió dolláros adománnyal jön létre a K. Lisa Yang és Hock E. Tan által létrehozott kezdeményezés célja az autizmus és a kapcsolódó rendellenességek alapvető biológiájának feltárása
GINTY: A Technológiafejlesztési Hivatal itt a Harvardon kiváló. Ez a csoport kulcsfontosságú volt a projektünk előrevitelében, mert ők azok, akik tudják, hogy kiket érdekelne a munka lefordítása. Megértették, hogy mit kell tenni ahhoz, hogy meggyőző érveket hozzunk fel, és hogy az iparban kiknek lenne érdeke a munka, és kiknek lennének meg a képességei ahhoz, hogy nagyobb léptékben továbbvigye azt. Csodálatosak voltak a kapcsolatteremtésben és az eredményeink üzenetének közvetítésében. Tehát sok szempontból a technológiafejlesztési iroda tényleg – azt mondanám, hogy itt ragyog.
OTD: Az Ön szemszögéből nézve, hogyan nézett ki a pálya a felfedezéstől a fordításig?
GINTY: Azért tudtuk idáig eljuttatni a munkánkat, mert erős képességeket fejlesztettünk ki a genetika, az elektrofiziológia és az egér mint modellrendszer használata terén, ami lehetővé tette számunkra, hogy rákérdezzünk az ASD modellekben az érintés túlreaktivitásért felelős diszfunkció lokuszára: Gerincvelői rendellenességről van szó? Perifériás idegrendszeri rendellenességről van-e szó? Az agyi diszfunkció felelős az érintés túlreaktivitásért? Milyen idegsejtek vagy neuronok érintettek, és miért? Egyedülállóan alkalmasak vagyunk arra, hogy ilyen kérdéseket tegyünk fel. És ez az, amire már 20 éve építkezünk.
Lauren és munkatársai laboratóriumi munkája körülbelül három évvel ezelőtt világossá tette, hogy a perifériás idegrendszert célzottan lehet megcélozni az ASD-k érintési túlreaktivitásának visszafordítására. Ezen új terápiás lehetőség miatt a Blavatnik Biomedical Accelerator és a Q-FASTR finanszírozási mechanizmusai igencsak meggyőzővé váltak. A munkából valódi transzlációs lehetőség adódott, amelyet izgatottan követtünk. És ismét csak mi voltunk abban az egyedülálló helyzetben, hogy az eredmények potenciális átültethetőségére kérdezzünk rá. A Blavatnik Accelerator és a Q-FASTR pénzügyi támogatása, valamint a Simons Alapítványtól kapott támogatás döntő szerepet játszott abban, hogy meghatározzuk az érintés túlreaktivitásának kezelésére irányuló, elvi bizonyítékot jelentő farmakológiai megközelítést. Ezek a pénzeszközök lehetővé tették, hogy a projekt olyan pontra jusson, ahol egy külső cég számára meggyőzővé vált, hogy a munka továbbviteléhez szükséges további erőforrásokat és képességeket fektessen be.
OTD: Miben bízik, mind e projekt, mind tágabb értelemben?
GINTY: Nos, ez egyszerű. Egy álom válna valóra, ha segíteni tudnánk javítani az autizmussal élők és a gondozóik életminőségét is.
OREFICE: Nehéz, amikor az ember alapkutatóként tudja, hogy mikor talált valamit, ami valóban hasznos lehet az emberi egészség szempontjából. De amikor rájössz, hogy képes lehetsz segíteni az embereken, és javítani azon, ahogyan a világot megtapasztalják, az nagyon kifizetődő. Ez motivál, hogy folytassam az alapkutatást. Tehát ahogy a projektünk átkerül a Lab1636-ba, az én és David laboratóriuma továbbra is az alapvető biológiai kérdéseket fogja feltenni, hogy megértsük azokat a mechanizmusokat, amelyeken keresztül a taktilis túlreaktivitás kialakul.
GINTY: Több millió ember szenved krónikus fájdalomban, korlátozott kezelési lehetőségekkel. Az opioidoktól való függőségünk nyilvánvaló okokból rendkívül problematikus. A jövőben a laboratóriumom mélyen belemerül az összes szenzoros neuron altípus molekuláris biológiájának megértésébe. Optimista vagyok, hogy a következő néhány évben a tapintási túlreaktivitás csökkentésére irányuló stratégián túlmenően új, a perifériás neuronokon lévő, gyógyszerekkel kezelhető célpontokat fedezünk fel, amelyek lehetővé teszik számunkra, hogy új módszereket találjunk a krónikus fájdalom kezelésére. Talán idővel ez a megközelítés segít majd abban, hogy eltávolodjunk a mu-opioid agonistáktól való klinikai függőségtől.
OTD: Más a nézőpontja most, hogy ilyen transzlációs tapasztalatokon ment keresztül? David, hallom, hogy új gyógyszerelhető célpontok megtalálásáról beszélsz – ez olyasmi, amire öt évvel ezelőtt ugyanígy gondoltál volna?
GINTY: Igen, azt hiszem, így lett volna. De a különbség most az, hogy a technológia olyan szintre fejlődött, különösen a mélyszekvenálással, hogy az új potenciális gyógyszercélpontok világossá válnak számunkra. Az ezzel a projekttel kapcsolatos tapasztalataim izgatottá tesznek annak lehetősége miatt, hogy a perifériás idegrendszer biológiájára vonatkozó ismereteinket és az érzékelő neuronok gyógyszeres célpontjait új terápiás megközelítések meghatározására használhatjuk fel. Ez meggyőző érzés számomra. Úgy gondolom, hogy a következő öt-hét évben sok lehetőség lesz további partneri együttműködésre a párhuzamos megközelítések vagy kiegészítő megközelítések terén, nem csak a fényérintéses túlreaktivitással járó rendellenességek kezelésére, hanem a fájdalomérzékelésre is.
OREFICE: Ez sok szempontból megváltoztatta a szemléletemet. Amikor körülbelül öt évvel ezelőtt elkezdtük ezeket a projekteket egereken, fogalmunk sem volt arról, hogy mit fogunk találni. És nagyon megleptek és bátorítottak bennünket az eredmények, a robusztus megfigyelések, amelyeket tettünk.
Azt tanultam meg leginkább, hogy kövessük a tudományt, figyeljünk az adatokra, és vegyük körül magunkat igazán intelligens, hozzáértő emberekkel, beleértve a Technológiafejlesztési Hivatal munkatársait is, akik más szemszögből látják a kutatásunkat, mint ahogyan azt általában látjuk. Ez átalakíthatja mindazt, amit csinálsz, és egy teljesen új színtérre emelheti a munkádat.
Van valami igazán különleges abban, hogy a Harvardon végezhetsz ilyen típusú munkát. Itt, a megfelelő környezetben és nagyszerű munkatársakkal együtt igazán érdekes biológiai módszereket találtunk, amelyek reményeink szerint végső soron segíteni fognak az embereken.