Anormalità del metabolismo degli ormoni tiroidei durante la malattia sistemica: The Low T3 Syndrome in Different Clinical Settings

Abstract

Le anomalie degli ormoni tiroidei sono comuni nei pazienti critici. Per oltre tre decenni, una forma lieve di queste anomalie è stata descritta in pazienti con diverse malattie in cura ambulatoriale. Queste alterazioni nell’economia dell’ormone tiroideo fanno parte della malattia non tiroidea e mantengono una relazione importante con la prognosi nella maggior parte dei casi. La caratteristica principale di questa sindrome è una caduta dei livelli di triiodotironina libera (T3) con tirotropina (TSH) normale. I livelli di tiroxina libera (T4) e di T3 inversa variano a seconda della malattia sottostante. L’importanza di riconoscere questa condizione in tali pazienti è evidente per i medici che esercitano in una varietà di specialità, in particolare la medicina generale, per evitare di diagnosticare erroneamente le disfunzioni tiroidee primarie molto più comuni e indicare trattamenti che spesso non sono benefici. Questa revisione si concentra sulle più comuni malattie croniche già note per presentare alterazioni dei livelli sierici di ormoni tiroidei. Una breve rassegna della fisiopatologia comune della malattia non tiroidea è seguita dalla presentazione clinica e laboratoriale in ogni condizione. Infine, viene presentata una vignetta di un caso clinico e un breve riassunto delle prove sul trattamento della malattia non tiroidea e sui futuri argomenti di ricerca da affrontare.

1. Introduzione

La sindrome da bassa T3 (triiodotironina), conosciuta anche come la sindrome del malato eutiroideo o la sindrome della malattia non tiroidea (NTIS), è stata inizialmente descritta negli anni 70. Rappresenta uno stato di alterazioni nell’economia dell’ormone tiroideo (TH) classicamente presente nei pazienti critici, in particolare quelli ammessi nelle unità di terapia intensiva. Queste anomalie non sono, per definizione, legate a malattie intrinseche dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, ma rappresentano piuttosto squilibri nella produzione, nel metabolismo e nell’azione degli ormoni tiroidei.

Il segno distintivo di questa sindrome è un calo dei livelli sierici di T3 che può essere accompagnato da un calo dei livelli sierici di tiroxina (T4). La tireotropina sierica (TSH) è di solito normale, ma può essere leggermente aumentata o addirittura diminuita. Negli ultimi decenni, la sindrome è stata descritta anche in pazienti con condizioni croniche e in cura ambulatoriale. L’importanza di riconoscere questa condizione in tali pazienti è evidente per i medici che esercitano in una varietà di specialità, in particolare la medicina generale, al fine di evitare di diagnosticare erroneamente le disfunzioni tiroidee primarie molto più comuni e indicare trattamenti che spesso non sono benefici.

2. Presentazione laboratoristica

Molte informazioni sulla fisiopatologia e le principali anomalie laboratoristiche della NTIS sono derivate da modelli animali o pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva. In questi pazienti, le anomalie TH mostrano solitamente due fasi temporali distinte. Nella prima fase, predominano le modificazioni acute del metabolismo periferico degli ormoni tiroidei. Nella seconda fase, predominano i disturbi di origine neuroendocrina.

Nei pazienti in cura ambulatoriale, la presentazione porta spesso componenti di entrambe le fasi. La caduta dei livelli di T3 è sempre presente e la diagnosi dovrebbe essere sospettata se la T3 bassa si presenta in concomitanza con un TSH basso o normale. C’è spesso anche un aumento dei livelli di T3 inversa (rT3), e la diminuzione del rapporto T3/rT3 è considerata il parametro più sensibile per la diagnosi di NTIS. Questo è un po’ complicato nella cura clinica di routine perché la rT3 non fa parte dei profili degli ormoni tiroidei. Il valore delle misurazioni della T4 libera nella NTIS è oggetto di dibattito, poiché i risultati sono fortemente influenzati dal metodo di laboratorio utilizzato. L’associazione tra TH e prognosi è conservata tra varie condizioni non critiche. Le principali anomalie di laboratorio che possono essere identificate nelle situazioni cliniche più comuni associate alla NTIS saranno discusse nelle sezioni appropriate di seguito.

3. Fisiopatologia

Nei pazienti con malattie non critiche predominano le anomalie periferiche nella conversione ormonale. Le anomalie sono meglio riflesse dai rapporti T3/rT3 e FT3/rT3, corroborando l’azione di meccanismi periferici che favoriscono una minore attivazione dell’ormone tiroideo e una maggiore inattivazione.

Il metabolismo periferico del TH è determinato dall’azione delle tre selenodeiodinasi (D1, D2 e D3) che catalizzano l’interconversione di diverse iodotironine. Studi in pazienti gravemente malati hanno mostrato una diminuzione dell’attività di D1 nel fegato e nel muscolo scheletrico, un aumento dell’attività di D2 nel muscolo scheletrico e un aumento dell’attività di D3 in pazienti con infarto miocardico acuto. La diminuita produzione di T3 da T4 risultante dalla bassa attività D1 combinata con l’aumentata produzione di rT3 dall’aumentata attività D3 genera il classico modello di bassa T3 e aumentata rT3, mentre spiega anche perché in alcune condizioni si possono trovare livelli più alti di T4.

Inoltre, la produzione anormale di globulina legante la tiroide (TBG) è una causa potenziale di alterazioni degli ormoni tiroidei nei pazienti con NTIS, specialmente se si misura la T3 o T4 totale. Di solito, i pazienti con NTIS hanno bassi livelli di TBG. In alcuni casi, come la sindrome nefrosica, la perdita massiccia di proteine può essere un contributo per questo. Le malattie che colpiscono il fegato e i pazienti con HIV possono mostrare elevati livelli di TBG che renderebbero più difficile l’interpretazione dei dati di laboratorio. L’avvento della misurazione della T3 libera ha quasi eliminato questo problema poiché anche le condizioni con alti livelli di TBG mostrano una bassa T3 libera nel siero durante la NTIS. I pazienti trattati con citochine proinfiammatorie mostrano anche diminuiti livelli di TBG, che si normalizzano dopo l’interruzione del farmaco.

Le citochine proinfiammatorie sono spesso elevate in NTIS e hanno dimostrato di correlare inversamente con i livelli di ormone tiroideo nei malati critici e nei pazienti con malattie croniche.

Inoltre, queste citochine sono probabilmente implicate nella soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisario spesso visto in NTIS. La produzione di ormone di rilascio della tireotropina (TRH) mRNA è diminuita nei pazienti con NTIS ma non in quelli che sono morti per cause esterne immediate. L’aumento dell’attività ipofisaria del D2 è stato dimostrato e può essere un contributo per questa anomalia. Più T3 prodotta localmente da questo enzima potrebbe rendere l’ipofisi eutiroidea anche di fronte ad uno stato ipotiroideo generalizzato, con bassi livelli circolanti di T3. Poiché la maggior parte delle malattie croniche ambulatoriali portano una forte componente infiammatoria, è molto probabile che molti (se non tutti) di questi meccanismi siano presenti in queste situazioni. La relazione tra citochine proinfiammatorie e livelli di ormone tiroideo è stato dimostrato in pazienti con malattie polmonari ostruttive croniche e diabete mellito.

Un fattore importante che vale la pena ricordare è che i pazienti con malattie sistemiche croniche sono spesso in trattamento con diversi farmaci che possono influenzare il metabolismo degli ormoni tiroidei. Tra gli esempi di situazioni in cui le malattie sistemiche che influenzano il metabolismo del TH coesistono con l’uso di farmaci che alterano anche il metabolismo del TH sono i pazienti con malattie cardiache o epatiche che assumono beta-bloccanti, quelli con insufficienza cardiaca che ricevono amiodarone, e pazienti con condizioni psichiatriche in trattamento con litio e/o farmaci che influenzano il metabolismo epatico del TH. Una discussione su questo argomento va oltre lo scopo di questa revisione, ma questo avvertimento dovrebbe comunque essere preso in considerazione quando si interpretano i test di funzionalità tiroidea in pazienti con condizioni croniche.

4. Malattia non tiroidea in diversi ambienti clinici

NTIS è stata riportata in una varietà di situazioni, anche quando i pazienti stanno abbastanza bene da essere visti in un ambiente ambulatoriale. In questa sezione, passiamo in rassegna le condizioni più comuni associate ad anomalie nei livelli di ormone tiroideo che sono compatibili con una forma lieve o atipica di NTIS. La tabella 1 riassume le anomalie di laboratorio riscontrate in queste situazioni.

4.1. Deprivazione calorica

Le variazioni dei livelli di TH durante il digiuno prolungato sono legate a due fattori principali: i cambiamenti nella spesa energetica basale e i livelli di leptina.

Durante la privazione calorica, si ritiene che la caduta della T3 sierica sia una risposta di adattamento diretta a risparmiare energia e proteine per sopportare uno stimolo di stress acuto. Essa deriva dall’inibizione periferica del metabolismo della T4 e dalla diminuzione della risposta del TSH al TRH ipotalamico. È stato dimostrato che in una dieta ipocalorica si verifica una caduta dei livelli di T3, con un contemporaneo aumento transitorio della T4 libera. L’aumento di rT3 si osserva nelle prime due settimane, seguito da una normalizzazione in seguito. La normalizzazione dei livelli di rT3 è avvenuta in parallelo alla diminuzione delle concentrazioni di T3. L’aumento dei livelli sierici di rT3 è legato alla diminuzione del catabolismo da parte delle deiodinasi e non all’aumento della produzione di T4. La caduta di T3 è il risultato di una diminuzione della conversione da T4. La diminuzione della disponibilità di ATP durante il digiuno potrebbe compromettere l’assorbimento di T4 da parte del fegato e la deiodinazione periferica. La T4 totale e libera rientra nelle concentrazioni normali.

Prove più recenti mostrano che, oltre a una diminuzione della conversione di T4 in T3 durante il digiuno, si osserva una soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. La leptina è un fattore importante a questo proposito, perché i suoi livelli cadono in concerto con la perdita di peso. La leptina ha dimostrato di stimolare la secrezione di TSH, e questo risultato può contribuire a spiegare l’aumento dei livelli di TSH spesso trovato in individui obesi. I pazienti che hanno un recettore difettoso della leptina a causa di mutazioni genetiche mostrano una ridotta secrezione ormonale ipofisaria, con ritardo della pubertà e diminuzione della secrezione di TSH. La prevenzione della caduta mediata dalla fame dei livelli di leptina mediante la somministrazione di leptina esogena può attenuare significativamente le anomalie riscontrate nei livelli di TH in questa situazione. Sembra che negli esseri umani, al contrario di ciò che si vede nei modelli animali, un livello sierico minimo di leptina è necessario per un’adeguata funzione ipofisaria e il mantenimento della leptina sopra questa soglia impedisce la caduta dei livelli di ormoni tiroidei così come altri assi ormonali comunemente visto durante il digiuno prolungato. D’altra parte, alcuni recenti modelli animali di NTIS hanno dimostrato che l’attività intraepatica D3 è aumentata indipendentemente dalla funzione del nervo autonomo .

4.2. Infezione da HIV

L’infezione da HIV e la NTIS sono correlate non solo dallo stato di infezione cronica, ma anche dallo stato catabolico risultante dalla malattia stessa e dalle sue infezioni opportunistiche. Un calo dei livelli sierici di T3 si riscontra fino al 20% dei pazienti portatori del virus e nel 50% di quelli che hanno un’infezione opportunistica. Alcune particolarità sono distintive di questo gruppo di pazienti. Livelli più bassi di T3 in concomitanza con alti livelli di TBG sono spesso visti in questa popolazione. Inoltre, i livelli di TBG aumentano con il progredire della malattia, ma i pazienti con prognosi infausta di solito hanno livelli invariati. Un altro dato interessante, caratteristico di questa popolazione, è il basso livello di rT3. La rT3 bassa di solito sale a livelli normali al momento dell’ospedalizzazione a causa di infezioni opportunistiche .

Ci sono diverse insidie diverse dalla NTIS che possono coesistere in un paziente con infezione da HIV quando si analizzano i risultati dei test di funzionalità tiroidea, come l’infiltrazione della tiroide da patogeni opportunistici (ad esempio, P. jirovecii), perdita di peso, farmaci e sindrome da ricostituzione immunitaria . La prevalenza di anticorpi antitiroidei, anche se bassa, aumenta dopo il trattamento e la conseguente ricostituzione immunitaria e può essere un potenziale confonditore. Le anomalie della funzione tiroidea sono più frequenti nei pazienti in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART). L’anomalia più comune è l’ipotiroidismo subclinico e l’FT4 è più basso rispetto ai soggetti di controllo. In uno studio, la HAART e in particolare l’uso della stavudina sono stati associati all’ipotiroidismo subclinico.

La perdita di peso è comune nei pazienti con HIV e uno studio ha scoperto che i pazienti più malnutriti presentavano la T3 sierica più bassa. I pazienti sono di regola clinicamente eutiroidei e le anomalie nei livelli di ormoni tiroidei sono probabilmente un riflesso della gravità della malattia.

4.3. Malattie cardiache

Gli ormoni tiroidei sono importanti modulatori di diverse funzioni cardiache come la frequenza cardiaca, la portata cardiaca, la resistenza vascolare sistemica e l’inotropismo. Anomalie nei livelli di ormoni tiroidei sono spesso visti in situazioni di ischemia cardiaca e insufficienza cardiaca congestizia e dopo un intervento di bypass.

Nei casi di infarto miocardico acuto, è stato riportato un calo dei livelli di T3, T4 e TSH e un aumento di rT3. Il rapporto rT3/TT3 è proporzionale alla gravità del caso. Le forme totali e libere di T3 sono anche basse dopo l’arresto cardiaco causato dall’ischemia rispetto ai pazienti con infarto miocardico non complicato. Inoltre, i pazienti che hanno subito un arresto cardiaco più prolungato hanno mostrato livelli più bassi di TT3 e FT3 rispetto a quelli con un tempo di rianimazione più breve. Inoltre, i test di funzionalità tiroidea si normalizzano dopo due settimane nei pazienti che si riprendono completamente. Lo stress ossidativo gioca probabilmente un ruolo importante nella fisiopatologia delle anomalie dell’ormone tiroideo nell’ischemia miocardica acuta, poiché un piccolo studio clinico ha dimostrato la capacità di un farmaco antinfiammatorio di prevenire la NTIS in questo contesto.

Nell’insufficienza cardiaca congestizia, la prevalenza della NTIS è intorno al 18% ma può arrivare al 23%. I pazienti con punteggi di gravità più elevati di solito sviluppano anomalie più pronunciate nei test di funzionalità tiroidea rispetto a quelli meno sintomatici. Basse concentrazioni di T3 sono state associate a tassi di mortalità più elevati nei pazienti ricoverati per insufficienza cardiaca, e le concentrazioni di T3 libero nel siero sono stati più forti predittori di mortalità rispetto ai fattori di rischio stabiliti come il colesterolo LDL, l’età e la frazione di eiezione ventricolare sinistra. Livelli di T3 correlati con il sistema di classificazione New York Heart Association .

4.4. Malattie renali

Il rene ha un ruolo importante nel metabolismo e nell’escrezione degli ormoni tiroidei. Pertanto, non è sorprendente che le malattie renali possono causare anomalie nell’asse degli ormoni tiroidei.

Nella sindrome nefrosica, quando la proteinuria è maggiore di 3 g/24 ore con concomitante ipoalbuminemia, ipercolesterolemia ed edema, le concentrazioni sieriche di T3 sono basse. La perdita urinaria di TBG, tra le altre proteine, potrebbe giustificare tali alterazioni. Tuttavia, nei pazienti con sindrome nefrosica ma funzione renale conservata, le concentrazioni di TBG sono entro i limiti normali, scendendo solo quando c’è una funzione renale compromessa. La T3 inversa è tipicamente normale, in contrasto con altre situazioni di NTIS quando la rT3 è spesso elevata. T3 e T4 liberi sono di solito normali e la supplementazione di ormone tiroideo è riservato solo per situazioni di aumento del TSH, come conseguenza di eccessiva perdita urinaria di ormoni tiroidei, o se basso T4 è presente a causa dell’uso di corticosteroidi ad alte dosi per il trattamento della sindrome nefrosica.

Nei casi di malattia renale terminale, la perdita quasi completa di filtrazione renale altera l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide e causa anomalie nel metabolismo periferico degli ormoni tiroidei. Come altre situazioni cliniche in cui si verificano NTIS, si osserva una diminuzione della conversione di T4 in T3 con conseguente basso livello di T3 nel siero. Analogamente a quanto si osserva nell’insufficienza cardiaca congestizia, livelli sierici di T3 più bassi predicono la mortalità nei pazienti in emodialisi. I livelli sierici di rT3 sono spesso normali, come nei casi di sindrome nefrosica, e la conversione di T4 in rT3 è invariata. I livelli di T4 totale e libera sono di solito all’interno degli intervalli di riferimento o leggermente diminuiti. La T4 libera può essere leggermente elevata in situazioni di uso di eparina per evitare la coagulazione del sangue nella macchina per emodialisi. L’emodialisi non corregge gli squilibri ormonali tiroidei dell’insufficienza renale, ma ciò può essere ottenuto con il trapianto renale. Malattia del fegato

La funzione epatica normale è essenziale per un adeguato metabolismo degli ormoni tiroidei. Il fegato è il principale organo responsabile della conversione di T4 in T3 (per azione della deiodinasi di tipo 1), della sintesi di TBG, dell’assorbimento di T4 e del rilascio secondario di T4 e T3 nella circolazione. Anomalie negli ormoni tiroidei sierici si trovano frequentemente nei casi di cirrosi, epatite acuta e malattia epatica cronica.

Nei casi di cirrosi, il risultato più comune è una bassa TT3 e FT3 in concomitanza con rT3 elevata. Il rapporto sierico TT3/rT3 è inversamente associato alla gravità della malattia. La T4 libera può essere aumentata, mentre la TT4 può essere diminuita a causa della bassa sintesi di TBG e albumina. Il TSH è di solito normale o leggermente aumentato, ma i pazienti hanno una presentazione clinica eutiroidea.

Le alterazioni riscontrate nell’epatite acuta sono diverse dalle altre forme di malattia epatica. La TBG elevata è una conseguenza del suo rilascio epatico come proteina di fase acuta. Di conseguenza, la T3 e la T4 totali sono solitamente elevate, mentre la forma libera degli ormoni tiroidei rimane nel range normale. Una lieve elevazione della rT3 può essere trovata, mentre il TSH è il più delle volte normale.

Nelle malattie epatiche croniche gli squilibri degli ormoni tiroidei assomigliano più a quelli dell’epatite acuta che a quelli riscontrati nella cirrosi epatica. Esempi di malattie epatiche studiate sono la cirrosi biliare primaria e l’epatite autoimmune. In queste, i livelli sierici di TBG sono alti, così come quelli di TT4 e TT3. Tuttavia, i livelli sierici di FT3 e FT4 sono bassi. Le difficoltà nelle valutazioni ormonali sono dovute al fatto che entrambe le condizioni hanno una base autoimmune e l’esclusione della tiroidite autoimmune è garantita. Da notare che le anomalie degli ormoni tiroidei riscontrate in queste malattie non sono associate alla prognosi.

4.6. Malattie respiratorie

Alcuni autori hanno trovato prove di NTIS nella malattia polmonare ostruttiva cronica. Karadag et al. , in uno studio che ha coinvolto 83 pazienti in condizioni cliniche stabili, 20 con esacerbazioni acute e 30 individui sani, hanno osservato che i pazienti con malattia stabile avevano livelli di FT3 inferiori del 25% rispetto ai volontari sani, senza differenze di TSH o FT4. La caduta dei livelli di FT3 era associata ad aumenti di interleuchina 6 e fattore di necrosi tumorale alfa. Le esacerbazioni acute portano a ulteriori diminuzioni dei livelli di FT3 e a una piccola diminuzione dei livelli di TSH, che ritornano ai livelli basali dopo la stabilizzazione clinica.

Durante l’infezione da tubercolosi, uno studio ha mostrato che i livelli di T3 sono bassi in più del 50% dei pazienti, senza cambiamenti nei livelli di TSH, T4 o TBG nel siero. Dopo un breve periodo di trattamento, i livelli di T3 sono stati riportati alla normalità e i livelli di TBG sono saliti a livelli supernormali rispetto a un gruppo di controllo che assumeva un trattamento profilattico. Anche se questo potrebbe essere stato attribuito all’epatite indotta da farmaci, solo un paziente è stato diagnosticato con la condizione.

4.7. Diabete mellito

Sono state dimostrate alterazioni dell’asse degli ormoni tiroidei in pazienti con diabete mellito (DM). Alcuni autori hanno riscontrato una diminuzione del TT3 sierico e, in pochi casi, del TT4, in concomitanza con un aumento del rT3 e un TSH basso o inappropriatamente normale. Anomalie comparabili sono state trovate in pazienti con DM di tipo 1, in particolare in presenza di scarso controllo glicemico, come riflesso da livelli più elevati di emoglobina glicata. Correlazioni simili sono state trovate in pazienti con DM di tipo 2, soprattutto quando l’emoglobina glicata era superiore al 12%.

Un interessante studio condotto da Kabadi in pazienti con diagnosi recente di DM di tipo 2 ed emoglobina glicata superiore al 10.8% ha trovato elevati livelli di rT3 e bassi livelli di T3, ma queste anomalie sono state completamente invertite con il ripristino di un buon controllo metabolico.

Siccome sia il DM di tipo 2 che la NTIS presentano una forte patogenesi infiammatoria, non è sorprendente che l’infiammazione subclinica presente nell’obesità e nel DM di tipo 2 sia correlata ai livelli di ormoni tiroidei nel siero. Un recente lavoro ha dimostrato che rT3, circonferenza vita e proteina C-reattiva ad alta sensibilità erano correlati in pazienti con DM di tipo 2. In un altro studio, un sottoinsieme di pazienti con DM di tipo 2, la rT3 sierica era elevata solo in quelli con precedenti malattie cardiovascolari, come angina o ictus. Questi erano anche i pazienti che mostravano il maggiore aumento dei livelli di hs-CRP. In entrambi gli studi, non è stata trovata alcuna relazione tra HbA1c e ormoni tiroidei. Pertanto, lo scarso controllo glicemico potrebbe non essere l’unico responsabile delle anomalie degli ormoni tiroidei nei pazienti con DM. Infatti, uno studio recente ha trovato che le anomalie nei rapporti FT4/rT3 e FT3/rT3 in pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2 erano legate a concentrazioni sieriche più elevate di marcatori proinfiammatori associati a NTIS, come IL-6, mentre l’HbA1c era legato a FT4/FT3 più alto solo nei pazienti con diabete di tipo 1. I dati suggeriscono che nel diabete mellito il principale processo fisiopatologico può essere legato a un’attività anormale della deiodinasi. Anomalie nella deiodinasi di tipo 2 sono state correlate a una maggiore incidenza del diabete di tipo 2 e a una maggiore resistenza all’insulina. Malattie psichiatriche

Anormalità nei profili degli ormoni tiroidei non sono rare nei pazienti con malattie psichiatriche, soprattutto se è necessaria l’ospedalizzazione. I principali disturbi associati a NTIS in questi pazienti sono il disturbo da stress post-traumatico, la schizofrenia e la depressione maggiore. I disturbi psichiatrici sono unici in quanto presentano alti livelli di T3 e/o TSH, in contrasto con i bassi livelli di ormone tiroideo e TSH che si trovano in altre malattie acute e croniche.

Nel disturbo da stress post-traumatico, i pazienti possono presentare lievi aumenti dei livelli sierici di T3 totale ma FT3, FT4 e TSH sono solitamente normali. In quelli ricoverati a causa di una psicosi grave, circa 1 su 10 presenterà anomalie della funzione tiroidea. La più comune è T4 e TSH elevati, simulando il profilo dei pazienti con tumori ipofisari che producono TSH o resistenza all’ormone tiroideo. Contrariamente a quanto accade in queste ultime due condizioni, gli ormoni tiroidei e il TSH di solito si normalizzano spontaneamente in 7-10 giorni nella psicosi acuta e si raccomanda un approccio conservativo nella valutazione di tali pazienti.

I pazienti con depressione maggiore possono avere concentrazioni di TSH e T4 all’interno del range normale, anche se mostrano livelli più elevati rispetto ai controlli corrispondenti, così come bassi livelli di TSH stimolato dal TRH. Questi possono essere il risultato di una diminuzione dell’espressione dell’mRNA del TRH nell’ipotalamo.

5. Trattamento

Il trattamento delle anomalie dell’ormone tiroideo nei pazienti con NTIS è controverso quanto la sua interpretazione fisiologica. Sono disponibili pochi studi clinici per valutare la sostituzione dell’ormone tiroideo in questa situazione e quasi tutti sono stati condotti in pazienti criticamente malati.

Uno studio ha valutato gli effetti della sostituzione con 150 mcg/giorno di tiroxina in quattro dosi divise in 2 giorni in pazienti con insufficienza renale acuta. L’unica differenza riscontrata è stata nei livelli di TSH e il gruppo trattato ha mostrato una maggiore mortalità.

Di particolare interesse sono gli studi condotti in pazienti con malattie cardiache sottoposti a rivascolarizzazione coronarica, che hanno mostrato aumenti della gittata cardiaca e minore necessità di vasopressori durante il recupero ma nessun altro effetto. I pazienti con insufficienza cardiaca avanzata hanno risposto alla somministrazione di T3 con una diminuzione della norepinefrina sierica, dell’aldosterone e del peptide natriuretico atriale, nonché una diminuzione della frequenza cardiaca e un miglioramento della funzione ventricolare sinistra senza grandi effetti collaterali. È degno di nota che il trattamento dell’infiammazione sistemica può anche prevenire le anomalie tipiche della NTIS, come è stato dimostrato in uno studio recente in pazienti con ischemia miocardica acuta.

La sostituzione dell’ormone tiroideo nella NTIS impedisce l’aumento del TSH che è previsto nella fase di recupero della malattia originale. Poiché la conversione ridotta di T4 in T3 è presente nella maggior parte dei casi di NTIS, alcuni autori hanno sostenuto che se il trattamento è giustificato, dovrebbe includere T3 o una combinazione di T4 e T3.

È possibile che il trattamento in situazioni acute in cui si ritiene che la diminuzione di T3 sia una corretta risposta adattativa allo stress possa essere dannoso, mentre la sostituzione dell’ormone tiroideo in condizioni di bassa T3 cronica può essere utile, soprattutto nei pazienti con malattie cardiache. Tuttavia, è degno di nota che non ci sono studi clinici randomizzati controllati che valutano gli effetti della supplementazione di ormone tiroideo in tali situazioni e il trattamento di questi pazienti non è quindi raccomandato.

6. Conclusione e prospettive future

Le anomalie dell’ormone tiroideo che caratterizzano la NTIS in diversi ambienti clinici sono complesse e hanno un’origine multifattoriale. C’è una notevole variazione nella presentazione laboratoriale, a seconda della malattia originaria. Come si osserva nei pazienti con malattie acute e più gravi, l’intensità degli squilibri ormonali tiroidei nei pazienti con malattie croniche rappresenta la gravità della malattia di base e mantiene un’intima correlazione con la prognosi nella maggior parte dei casi. La sostituzione dell’ormone tiroideo a tali pazienti è ancora ampiamente discutibile, poiché la maggior parte degli studi sono stati condotti in pazienti con esacerbazioni acute. I pazienti con malattie cardiache hanno maggiori probabilità di beneficiare di tale trattamento, ma questo dovrebbe essere confermato in studi clinici adeguatamente alimentati. I trattamenti che mirano ad altri aspetti della NTIS, come l’infiammazione sistemica, possono mostrare un beneficio nel prevenire la comparsa di anomalie dell’ormone tiroideo e giustificano ulteriori ricerche.

7. Caso clinico

Un paziente maschio, 61 anni, in cura per insufficienza cardiaca congestizia dal 2008 a causa di un infarto miocardico, negli ultimi 6 mesi aveva sperimentato un progressivo peggioramento della dispnea e dell’edema degli arti inferiori, nonostante la frequente ottimizzazione dei suoi farmaci. L’indagine laboratoristica per il peggioramento dei sintomi ha rivelato un TSH di 4,3 IU/L (RV: 0,5-4,5 IU/L), T4 libero 21 pmol/L (RV 10-23 pmol/L), e T3 libero 2,5 pmol/L (RV 3,5-6,5 pmol/L). L’ecocardiografia ha mostrato un cuore dilatato, una frazione di eiezione del ventricolo sinistro del 28% e un’ipertensione polmonare moderata. Era un fumatore da 30 anni e aveva smesso 10 anni prima. Altre comorbidità rilevanti includevano ipertensione e ipercolesterolemia. Il suo pannello lipidico e il profilo della pressione sanguigna ambulatoriale rientravano negli obiettivi. Il suo medico lo ha indirizzato alla valutazione di un possibile ipotiroidismo che potrebbe contribuire al deterioramento della funzione cardiaca e alla valutazione del trattamento.

La valutazione iniziale ha dato anticorpi antitiroidei negativi e un’immagine di risonanza magnetica dell’ipofisi non ha rivelato anomalie. Il basso livello di T3 libera in concomitanza con FT4 e TSH normali è stato interpretato come una forma di NTIS in questo paziente e come un marcatore di cattiva prognosi data la storia di insufficienza cardiaca e la rapida progressione dei sintomi negli ultimi mesi. Il trattamento con T3 è stato preso in considerazione, ma poiché non ci sono prove conclusive che il trattamento con ormoni tiroidei possa migliorare la condizione o anche la sopravvivenza, è stato deciso per l’osservazione e raccomandato per ulteriori indagini sulla causa dello scompenso cardiaco.

L’angiografia coronarica non ha rivelato nuove ostruzioni e il paziente non aveva segni o prove laboratoriali di infezioni. Alla fine, una tomografia computerizzata ha rivelato un’embolia polmonare come causa del peggioramento dei sintomi. Il paziente è stato ammesso per l’inizio del trattamento anticoagulante e ha mostrato un progressivo miglioramento clinico fino alla dimissione 7 giorni dopo. Alla fine del trattamento anticoagulante, la sua dispnea era tornata ai livelli precedenti e la pressione sistolica del ventricolo destro stimata dall’ecocardiografia era migliorata. Un nuovo test di funzionalità tiroidea fu ordinato e mostrò TSH 4,1 IU/L; FT4 17 pmol/L; e FT3 3,1 pmol/L. Nonostante l’aumento di FT3 nel siero dopo il trattamento dell’embolia polmonare, i suoi livelli sono rimasti al di sotto dei valori normali, probabilmente a causa dell’insufficienza cardiaca irreversibile a lungo termine.

Interessi concorrenti

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Riconoscimenti

Questo lavoro ha ricevuto un finanziamento della FAPESP (Fondazione di sostegno alla ricerca di San Paolo, sovvenzione n. 2013/03295-1).