Il cancro si verifica quando un accumulo di mutazioni in geni critici – quelli che controllano la crescita e la divisione cellulare o riparano il DNA danneggiato – permette alle cellule di crescere e dividersi in modo incontrollato per formare un tumore. La maggior parte dei casi di cancro ovarico sono sporadici; in questi casi i cambiamenti genetici associati sono acquisiti durante la vita di una persona e sono presenti solo in alcune cellule dell’ovaio. Questi cambiamenti, chiamati mutazioni somatiche, non sono ereditati. Le mutazioni somatiche nel gene TP53 si verificano in quasi la metà di tutti i tumori ovarici. La proteina prodotta da questo gene è descritta come un soppressore tumorale perché aiuta a impedire alle cellule di crescere e dividersi troppo velocemente o in modo incontrollato. La maggior parte di queste mutazioni cambiano singoli blocchi di proteine (aminoacidi) nella proteina p53, il che riduce o elimina la funzione di soppressore tumorale della proteina. Poiché la proteina alterata è meno capace di regolare la crescita e la divisione cellulare, può svilupparsi un tumore canceroso. Mutazioni somatiche in molti altri geni sono state trovate anche nelle cellule del cancro ovarico.
Nel cancro ovarico ereditario, i cambiamenti genetici associati sono trasmessi all’interno di una famiglia. Questi cambiamenti, classificati come mutazioni germinali, sono presenti in tutte le cellule del corpo. Nelle persone con mutazioni della linea germinale, altri cambiamenti genetici ereditati e somatici, insieme a fattori ambientali e di stile di vita, influenzano anche la possibilità che una donna sviluppi il cancro ovarico.
Le mutazioni della linea germinale sono coinvolte in più di un quinto dei casi di cancro ovarico. Tra il 65 e l’85% di queste mutazioni sono nel gene BRCA1 o BRCA2. Queste mutazioni genetiche sono descritte come “ad alta penetranza” perché sono associate ad un alto rischio di sviluppare il cancro ovarico, il cancro al seno e diversi altri tipi di cancro nelle donne. Rispetto a un rischio dell’1,6% di sviluppare il cancro alle ovaie per le donne nella popolazione totale, il rischio di vita nelle donne con una mutazione del gene BRCA1 è del 40-60%, e il rischio di vita nelle donne con una mutazione del gene BRCA2 è del 20-35%. Gli uomini con mutazioni in questi geni hanno anche un rischio aumentato di sviluppare diverse forme di cancro. Le proteine prodotte dai geni BRCA1 e BRCA2 sono soppressori tumorali che sono coinvolti nel fissare il DNA danneggiato, che aiuta a mantenere la stabilità delle informazioni genetiche di una cellula. Le mutazioni in questi geni compromettono la riparazione del DNA, permettendo alle mutazioni potenzialmente dannose di persistere nel DNA. Quando questi difetti si accumulano, possono innescare le cellule a crescere e dividersi senza controllo o ordine per formare un tumore.
Un rischio significativamente aumentato di cancro ovarico è anche una caratteristica di alcune sindromi genetiche rare, tra cui un disturbo chiamato sindrome di Lynch. La sindrome di Lynch è più spesso associata a mutazioni nel gene MLH1 o MSH2 e rappresenta tra il 10 e il 15 per cento dei tumori ovarici ereditari. Altre rare sindromi genetiche possono anche essere associate ad un aumentato rischio di cancro ovarico. Le proteine prodotte dai geni associati a queste sindromi agiscono come soppressori tumorali. Le mutazioni in uno qualsiasi di questi geni possono permettere alle cellule di crescere e dividersi senza controllo, portando allo sviluppo di un tumore canceroso. Come BRCA1 e BRCA2, questi geni sono considerati “ad alta penetranza” perché le mutazioni aumentano notevolmente la possibilità di una persona di sviluppare il cancro. Oltre al cancro alle ovaie, le mutazioni in questi geni aumentano il rischio di diversi altri tipi di cancro sia negli uomini che nelle donne.
Mutazioni in decine di altri geni sono state studiate come possibili fattori di rischio per il cancro alle ovaie. Questi geni sono descritti come “a bassa penetranza” o “a penetranza moderata” perché i cambiamenti in ognuno di questi geni sembrano dare solo un piccolo o moderato contributo al rischio complessivo di cancro ovarico. Alcuni di questi geni forniscono istruzioni per produrre proteine che interagiscono con le proteine prodotte dai geni BRCA1 o BRCA2. Altri agiscono attraverso vie diverse. I ricercatori sospettano che l’influenza combinata delle variazioni in questi geni possa avere un impatto significativo sul rischio di sviluppare il cancro ovarico.
In molte famiglie, i cambiamenti genetici associati al cancro ovarico ereditario sono sconosciuti. Identificare ulteriori fattori di rischio genetici per il cancro ovarico è un’area attiva della ricerca medica.
Oltre ai cambiamenti genetici, i ricercatori hanno identificato molti fattori personali e ambientali che contribuiscono al rischio di una donna di sviluppare il cancro ovarico. Questi fattori includono l’età, il background etnico e i fattori ormonali e riproduttivi. Una storia di cancro alle ovaie in membri della famiglia strettamente imparentati è anche un importante fattore di rischio, in particolare se il cancro si è verificato nella prima età adulta.