Esperienza diagnostica e clinica di pazienti con neurodegenerazione associata a pantotenato kinasi

Caratteristiche sociodemografiche di pazienti e caregiver

Il campione era composto da 37 caregiver primari di pazienti con PKAN (n = 37 pazienti) e 2 pazienti con PKAN, per un totale di 39 partecipanti che hanno fornito dati su 39 pazienti (Tabella 1). I caregiver e i pazienti risiedevano negli Stati Uniti (US) (n = 35), in Canada (n = 3) e in Germania (n = 1). L’età mediana (range) dei caregiver era di 45,8 (da 24,1 a 67,6) anni, i caregiver erano soprattutto donne (26/37; 70,3%), e i caregiver erano principalmente genitori dei pazienti PKAN (33/37; 89,2%). La maggior parte dei caregiver erano imparentati con il paziente, vivevano con il paziente ed erano impiegati a tempo pieno o part-time (Tabella 1). I pazienti (n = 39) avevano un’età mediana (range) di 19,1 (da 6,4 a 42,6) anni, ed erano per lo più bianchi (35/39; 89,7%), maschi (24/39; 61,5%), e non vivevano soli (37/39; 94,9%). Una gran parte dei pazienti erano studenti (19/39; 48,7%); altri erano impiegati, disoccupati o disabili (Tabella 1). Utilizzando i quartili del punteggio totale PKAN-ADL per definire quattro gruppi di gravità della menomazione PKAN, 9 pazienti sono stati inseriti nel gruppo più basso, 10 nel secondo gruppo più basso, 10 nel terzo gruppo più basso e 10 nel gruppo di massima gravità della menomazione. C’è stata una tendenza verso una differenza di età all’arruolamento nello studio attraverso lo spettro della malattia PKAN (P = 0.0739) (Tabella 1). Le percentuali di pazienti che vivono con qualcuno diverso dai genitori o dai fratelli erano significativamente diverse nei gruppi di gravità della PKAN (P = 0.0222). Nessun’altra caratteristica sociodemografica differiva significativamente tra i gruppi di gravità della PKAN.

Storia clinica della PKAN e percorso verso la diagnosi

Sintomi iniziali della PKAN

I primi sintomi o limitazioni funzionali più comuni riscontrati nei pazienti (spesso non limitati ad un solo sintomo) sono stati le difficoltà nel camminare, parlare e scrivere, seguiti da molti altri segni o sintomi iniziali meno comuni come distonia o problemi emotivi e comportamentali (Tabella 2). Le percentuali di pazienti che presentavano difficoltà a camminare erano significativamente diverse (P = 0.0127), mostrando un aumento attraverso lo spettro della gravità della PKAN. Il primo sintomo PKAN (cioè il sintomo di presentazione, che variava tra i pazienti) ha portato alla prima visita medica nel 56,4% (22/39) dei pazienti, variando dal 50% dei pazienti nel secondo gruppo più basso (5/10) e in quello più alto (5/10) al 70% dei pazienti nel terzo gruppo più basso (7/10).

Età d’inizio

L’età mediana all’inizio dei sintomi era di 7,0 anni. L’età all’esordio era significativamente diversa nei gruppi di gravità della PKAN (P = 0,0007), mostrando una diminuzione dell’età media attraverso lo spettro della malattia (Fig. 1). C’era un’ampia gamma di età media all’esordio tra i gruppi di gravità della menomazione, da 7,0 a 20,0 anni (più bassa), da 1,0 a 18,0 anni (seconda più bassa), da 1,0 a 16,0 anni (terza più bassa), e < da 1,0 a 12,0 anni (più alta), coerente con la nota eterogeneità PKAN (Tabella 2). Gli anni medi (SD; mediana) dall’inizio dei sintomi alla diagnosi di PKAN non erano significativamente diversi tra i gruppi di gravità PKAN (più basso = 3.9 , secondo più basso = 2.6 , terzo più basso = 5.8 , più alto = 4.3 ; P = 0.6381).

Età media all’inizio dei sintomi PKAN, prima MRI, e test genetici. RM, risonanza magnetica; PKAN, neurodegenerazione associata a pantotenato chinasi

Prima risonanza magnetica e diagnosi PKAN

La maggior parte dei pazienti (38/39 ) ha avuto una risonanza magnetica e la prima risonanza magnetica si è verificata ad un’età media (SD) di 10,4 (6,7) anni. L’età alla prima risonanza magnetica era significativamente diversa nei gruppi di gravità della PKAN (P = 0,0150), mostrando generalmente una diminuzione dell’età media attraverso lo spettro della malattia (Fig. 1). La prima risonanza magnetica ha portato ad una diagnosi in poco più della metà dei pazienti (22/39 ), senza differenze significative tra i gruppi di gravità della PKAN (Tabella 2).

Test genetici e diagnosi di PKAN

I test genetici sono stati ottenuti dalla maggior parte dei pazienti (37/39 ), portando ad una diagnosi di PKAN in media all’età di 12,1 (6,9) anni. L’età alla diagnosi basata sul test genetico era significativamente diversa nei gruppi di gravità della PKAN (P = 0,0116), mostrando generalmente una diminuzione dell’età media attraverso lo spettro della malattia (Fig. 1). Gli anni medi (SD; mediana) dall’insorgenza dei sintomi alla diagnosi basata sul test genetico non erano significativamente diversi tra i gruppi di gravità della PKAN (più basso = 4,5, secondo più basso = 3,1, terzo più basso = 5,9, più alto = 4,3; P = 0,7584).

Visite mediche per ottenere la diagnosi

Il percorso del paziente verso la diagnosi ha comportato una media (SD; mediana) di 4,6 (3,5; 4,0) diverse consultazioni mediche prima della diagnosi, con un range da 1,0 a 15,0 (Tabella 2). In base alla gravità della PKAN, il numero di consultazioni mediche prima della diagnosi non differiva significativamente tra i gruppi (P = 0,4213), e variava da una media (SD; mediana) di 3,1 (3,2: 2,0) nel gruppo Second Lowest a 5,6 (3,6; 5,5) nel gruppo Highest. Alla fine, quasi tutti i pazienti sono stati indirizzati o hanno iniziato a contattare centri specializzati (37/39, 94,9%). Un caregiver ha riferito di aver consultato 3 pediatri, 4 neurologi e un genetista al di fuori della comunità, prima di ottenere una diagnosi, e di aver viaggiato per 3-5 ore per visita medica. Ha riferito che in un arco di 7 anni di appuntamenti, i medici “sapevano che qualcosa non andava” con suo figlio, ma non erano in grado di fare la diagnosi.

Utilizzo dell’assistenza sanitaria

Assistenza medica

Le percentuali di pazienti che hanno ricevuto vari tipi di trattamenti (farmaci, vitamine o trattamenti da banco, iniezioni, terapie come quelle fisiche, del linguaggio o occupazionali) erano simili tra i gruppi di gravità della PKAN (Tabella 3). Le percentuali di pazienti con interventi chirurgici diversi dal posizionamento di dispositivi di stimolazione cerebrale profonda erano significativamente diverse tra i gruppi di gravità della PKAN (P = 0.0006), essendo più comuni nel gruppo di gravità più alta. In tutti i pazienti PKAN, una media (SD; mediana) di 13,0 (13,1; 8,0) visite mediche e 55,2 (78,5; 22,5) visite terapeutiche si sono verificate nell’ultimo anno. Il numero di visite mediche o terapeutiche non differiva significativamente tra i gruppi di gravità della PKAN (valori di P > 0,2187) (Tabella 3).

Caregiving

Oltre la metà dei pazienti (21/39, 53,8%) ha richiesto un caregiver a tempo pieno (Tabella 3). Le percentuali di pazienti che richiedevano un caregiving a tempo pieno erano significativamente diverse tra i gruppi di gravità della PKAN (P = 0,0021), mostrando un aumento nello spettro della malattia. L’età mediana all’esordio che richiedeva un’assistenza a tempo pieno variava da 8,5 anni (gruppo più alto) a 19,0 anni (gruppo più basso) (P = 0,2379), e l’età mediana all’esordio che richiedeva un’assistenza part-time variava da 7,0 anni (gruppo più alto) a 19,0 anni (secondo gruppo più basso) (P = 0,0975). Le ragioni fornite per la necessità di un caregiver a tempo pieno includevano la progressione della demenza, l’impossibilità di essere lasciati soli a causa di problemi di sviluppo e problemi di caduta, e la perdita di mobilità. Alcuni genitori hanno riferito di condividere i compiti di assistenza con un caregiver professionale. Esempi di compiti di cura dei genitori includevano l’assistenza nel trasporto, l’aiuto al paziente quando la mano del paziente si “stanca” o le contrazioni della mano interferiscono con il mangiare/vestirsi, l’assistenza con l’igiene personale e i farmaci, e il monitoraggio per evitare che il paziente si allontani.

Oltre la metà (21/37, 56,8%) dei caregiver ha sperimentato un cambiamento nello status occupazionale a causa del caregiving. Le percentuali dei caregiver che hanno sperimentato un cambiamento nello stato occupazionale erano significativamente diverse tra i gruppi di gravità PKAN (P = 0,0128), variando dal 20,0% (2/10, terzo gruppo più basso) al 90,0% (9/10, secondo gruppo più basso). Un genitore ha riferito di essersi ritirato presto per fornire assistenza a tempo pieno.

Sintomi e funzionamento attuali

I gruppi di gravità PKAN non differivano significativamente negli anni medi (SD) dall’inizio dei sintomi (più basso = 12.0, secondo più basso = 9.7, terzo più basso = 15.2 , più alto = 12,5 anni; P = 0,3029) o anni medi (SD) dalla diagnosi (più basso = 8,1 , secondo più basso = 7,1 , terzo più basso = 9,4 , più alto = 8,2 anni; P = 0,8071).

Problemi con il camminare

La maggior parte dei pazienti ha avuto problemi con il camminare (26/39, 66,7%). Le percentuali di pazienti incapaci di camminare senza aiuto e incapaci di camminare del tutto erano significativamente diverse tra i gruppi di gravità della PKAN (P-values ≤0.0001), mostrando generalmente un aumento attraverso lo spettro della malattia (Fig. 2a). L’età all’esordio non differiva significativamente per l’incapacità di camminare senza aiuto (P = 0,1447), che andava da un’età media (SD) di 7,7 (4,2) anni (gruppo più alto) a 13,6 (8,6) anni (secondo gruppo più basso), o incapace di camminare affatto (P = 0,3878), che andava da 10,4 (7,4) anni (gruppo più alto) a 18.0 anni nel singolo paziente del secondo gruppo più basso.

Sintomi PKAN e limitazioni funzionali con maggiore frequenza attraverso lo spettro di gravità PKAN (a), maggiore frequenza nel gruppo di massima gravità (b), o età più giovane all’inizio attraverso la gravità PKAN (c). Nel pannello C, i valori n mostrano il numero effettivo di pazienti che riportano l’età all’esordio (numeratore) e il numero totale di pazienti che hanno avuto il problema (denominatore) all’interno di ogni gruppo di gravità. PKAN, neurodegenerazione associata a pantotenato chinasi

Problemi nel parlare

La maggior parte dei pazienti (36/39 ) ha avuto problemi nel parlare o nel farsi capire. Non c’era una differenza significativa tra i gruppi di gravità PKAN (P = 0,2671), che andava dall’80,0% (8/10 del secondo gruppo più basso) al 100,0% (10/10 ciascuno nel terzo gruppo più basso e più alto). Le percentuali di pazienti con perdita della capacità di parlare erano significativamente diverse nei gruppi di gravità PKAN (P < 0,0001), essendo più comuni nel gruppo di gravità più alta (Fig. 2b). L’età all’esordio dei problemi con il parlare era significativamente diversa nei gruppi di gravità della PKAN (P = 0,0065); l’età media generalmente diminuiva nello spettro della malattia (Fig. 2c).

Problemi con il mangiare

Le percentuali di pazienti con problemi alimentari o di soffocamento erano significativamente diverse nei gruppi di gravità della PKAN (P = 0,0219), mostrando generalmente un aumento nello spettro della malattia (Fig. 2a). L’età all’esordio non differiva significativamente tra i gruppi di gravità della PKAN (P = 0,1064), variando da un’età media (SD) di 9,4 (5,1) anni (gruppo più alto) a 18,0 (7,5) anni (gruppo più basso). La necessità di posizionare un tubo di alimentazione era significativamente diversa tra i gruppi di gravità della PKAN (P < 0,0001) ed era generalmente più comune nel gruppo di gravità più alta (Fig. 2b). L’età all’esordio non differiva significativamente tra i gruppi di gravità della PKAN (P = 0,3626), variando da un’età media (SD) di 10,9 (3,7) anni (gruppo più alto) a 14,5 (10,6) anni (terzo gruppo più basso), con nessun paziente nei due gruppi di gravità più bassi che riportavano la necessità di un tubo di alimentazione.

Problemi di visione e respirazione

La maggior parte dei pazienti aveva problemi di visione (27/39 ). Le percentuali di pazienti con problemi alla vista erano significativamente diverse tra i gruppi di gravità della PKAN (P = 0.0313), mostrando generalmente un aumento attraverso lo spettro della malattia (Fig. 2a). C’è stata una tendenza verso una diversa età di insorgenza dei problemi alla vista tra i gruppi di gravità PKAN (P = 0,0789, Fig. 2c). Un paziente ciascuno nel terzo gruppo di gravità più bassa e nel gruppo di gravità più alta ha richiesto il posizionamento di un tubo di tracheostomia.

Tempeste distoniche

Le percentuali di pazienti che hanno avuto una tempesta distonica erano significativamente diverse nei gruppi di gravità PKAN (P = 0.0009), essendo più comuni nel gruppo di gravità più alta (Fig. 2b). Non c’era una differenza significativa nell’età all’esordio tra i gruppi di gravità della PKAN (P = 0,3735), che andava da un’età media (SD) di 11,0 (5,7) anni (terzo gruppo più basso) a 20,0 (4,2) anni (secondo gruppo più basso).

Problemi a scuola di qualsiasi tipo legati alla PKAN

La maggior parte dei pazienti (34/39, 87,2%) aveva problemi a scuola. Non c’era una differenza significativa nei problemi scolastici tra i gruppi di gravità della PKAN (P = 0,1717), che andavano dal 66,7% (6/9 gruppo più basso) al 100% (10/10 terzo gruppo più basso). L’età di insorgenza dei problemi scolastici era significativamente diversa tra i gruppi di gravità della PKAN (P = 0.0222), mostrando una diminuzione dell’età media attraverso lo spettro della malattia (Fig. 2c).

Analisi tematiche del peso della malattia

Le analisi tematiche delle dichiarazioni spontanee durante le interviste ai pazienti e ai caregiver sono state utilizzate per identificare le aree chiave del peso della malattia per i pazienti. I caregiver hanno menzionato le lotte dei pazienti per adattarsi alle molteplici perdite di funzionamento (mobilità, linguaggio, capacità di mangiare, problemi di vista), la perdita di privacy dovuta alla necessità di un caregiver, e l’isolamento sociale a causa della perdita di mobilità, le difficoltà educative, le difficoltà di comunicazione, e l’essere trasferiti fuori dal loro gruppo sociale in programmi educativi speciali. Esempi di problemi di linguaggio riportati spontaneamente dai caregiver e dai pazienti includono borbottii o parole confuse. Esempi di problemi scolastici riportati includono la necessità di un programma modificato o di un assistente personale a tempo pieno o di un infermiere in classe, problemi emotivi e comportamentali, e problemi con la scrittura o il linguaggio. Inoltre, alcuni caregiver hanno menzionato spontaneamente scoppi d’ira e sbalzi d’umore nei pazienti che hanno descritto come aventi difficoltà di adattamento alla diagnosi. Episodi dolorosi di distonia e tempeste distoniche sono stati descritti come l’aggiunta al carico del paziente.