Bevacizumab and Angiogenesis
L’angiogenesi fornisce nutrienti e ossigeno essenziali per la crescita sostenuta e le metastasi nei tumori e rappresenta un obiettivo razionale nella terapia del cancro.93 Questi vasi sanguigni indotti dal tumore sono spesso strutturalmente e funzionalmente anormali, compromettendo l’efficace consegna di agenti chemioterapici al cancro.94 Si pensa che il processo anormale sia guidato da uno squilibrio di fattori pro- e antiangiogenici, e interrompere il processo neutralizzando il fattore di crescita endoteliale vascolare, un ligando chiave per l’angiogenesi, è stato un obiettivo della terapia del cancro colorettale.95
Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato che lega il fattore di crescita endoteliale vascolare e inibisce l’angiogenesi ligando-dipendente. L’efficacia del farmaco è stata dimostrata in due studi randomizzati controllati, che hanno portato all’approvazione della FDA per l’uso con qualsiasi regime endovenoso contenente 5-FU nella terapia del cancro colorettale metastatico di prima o seconda linea.96 Diversi meccanismi sono stati ipotizzati per spiegare l’attività del bevacizumab e di altri agenti antiangiogenici, tra cui affamare il tumore di nutrienti essenziali e ossigeno attraverso l’inibizione della formazione della vascolarizzazione tumorale, e migliorare la consegna degli agenti chemioterapici normalizzando la vascolarizzazione tumorale e diminuendo la pressione interstiziale nei tumori.
In un piccolo studio randomizzato di fase II, 104 pazienti sono stati randomizzati a ricevere settimanalmente 5-FU e leucovorina in bolo (5-FU/LV) (braccio di controllo), bevacizumab 5 mg/kg o 10 mg/kg più 5-FU/LV (bracci di bevacizumab a basso e alto dosaggio, rispettivamente).97 Rispetto a quelli nel braccio di controllo, i pazienti in entrambi i bracci di bevacizumab hanno avuto un migliore tasso di risposta (controllo 17%; basso dosaggio 40%, alto dosaggio 24%), un TTP mediano più lungo (5,2, 9,0, e 7,2 mesi, rispettivamente), e una sopravvivenza mediana più lunga (13,8, 21,5, e 16,1 mesi, rispettivamente). È interessante che il braccio di bevacizumab a basso dosaggio sembrava essere superiore al braccio ad alto dosaggio ed è stato in parte attribuito a qualche squilibrio nella randomizzazione, risultante in più pazienti con fattori prognostici poveri nel secondo gruppo. La dose di 5 mg/kg di bevacizumab è stata quindi scelta per il successivo studio di fase III. Sanguinamento (gastrointestinale ed epistassi), ipertensione, trombosi e proteinuria erano più comuni nei bracci di bevacizumab.
Nel frattempo, irinotecan più 5-FU e leucovorin in bolo (IFL) è diventato la terapia standard di prima linea per il cancro colorettale metastatico negli Stati Uniti (vedi prima). Come tale, il successivo studio di fase III ha utilizzato l’IFL come regime di controllo, e 813 pazienti con cancro colorettale metastatico precedentemente non trattato sono stati randomizzati a IFL più placebo, IFL più bevacizumab 5 mg/kg, e 5-FU/LV più bevacizumab 5 mg/kg.98 Il braccio 5-FU/LV/bevacizumab è stato interrotto durante un’analisi intermedia pianificata quando il comitato di monitoraggio dei dati ha rilevato che l’aggiunta di bevacizumab all’IFL aveva un profilo di sicurezza accettabile. L’analisi intention-to-treat ha mostrato una sopravvivenza mediana superiore per il braccio IFL più bevacizumab rispetto al braccio di controllo (20,3 contro 15,6 mesi; P < .001) (Fig. 15-4). Il braccio di studio ha anche avuto un migliore tasso di risposta (44,8% contro 34,8%; P = .004) e la durata mediana della risposta (10,4 contro 7,1 mesi; P = .001). L’ipertensione reversibile e la proteinuria erano più frequenti nel braccio di studio. Altri eventi avversi rari ma gravi hanno incluso eventi trombotici, perforazione gastrointestinale (1,5% dei pazienti nel braccio bevacizumab) e deiscenza della ferita.
Il ruolo di bevacizumab con un regime a base di oxaliplatino per la terapia di seconda linea per i pazienti con cancro colorettale metastatico è stato studiato in uno studio randomizzato di fase III (E3200).99 Nello studio, i pazienti precedentemente trattati sono stati assegnati in modo casuale a FOLFOX4 da solo o FOLFOX4 più bevacizumab ad alte dosi (10 mg/kg). L’analisi di 829 pazienti ha mostrato una sopravvivenza mediana superiore nel braccio bevacizumab più FOLFOX4 (12,9 contro 10,8 mesi; P = .001). La riduzione della dose di bevacizumab a 5 mg/kg è stata consentita nello studio per ipertensione, sanguinamento, trombosi, proteinuria e test epatici anormali. Circa il 56% dei 240 pazienti nel FOLFOX4 più bevacizumab ha avuto una riduzione della dose di bevacizumab, e la sopravvivenza complessiva non era statisticamente diversa dal gruppo senza riduzione della dose.100
Nonostante il chiaro ruolo di bevacizumab con regimi endovenosi a base di 5-FU nella terapia di prima e seconda linea per i pazienti con cancro colorettale metastatico, altre questioni cliniche devono ancora essere chiarite, come l’efficacia di continuare bevacizumab nella terapia di seconda linea e la sinergia con fluoropirimidine orali. Sono in corso studi sulla combinazione di bevacizumab e cetuximab. Nello studio BOND (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody)-2, 101 pazienti con cancro colorettale avanzato che avevano avuto una terapia a base di irinotecan senza successo, più dell’80% dei quali era stato anche pretrattato con oxaliplatino, sono stati arruolati in uno studio randomizzato di fase II che confrontava cetuximab più bevacizumab con cetuximab/bevacizumab più irinotecan come terapia di salvataggio. L’obiettivo primario dello studio era quello di documentare la fattibilità delle combinazioni a doppio anticorpo e di valutare il tasso di risposta in entrambi i bracci. Per quanto riguarda il primo obiettivo, non sono stati riscontrati effetti avversi inattesi quando sono stati combinati cetuximab e bevacizumab; la combinazione era fattibile. Inoltre, l’aggiunta di bevacizumab sembrava migliorare l’efficacia di cetuximab e cetuximab/irinotecan in termini di tasso di risposta, ma più sorprendentemente, in termini di tempo alla progressione del tumore (TTP). Questo effetto è ancora più degno di nota, poiché la monoterapia con cetuximab in BOND-1 era associata solo a un TTP mediano piuttosto deludente di 1,5 mesi. La combinazione di cetuximab con bevacizumab ha aumentato drammaticamente il TTP mediano a 6,9 mesi. Un effetto simile è stato visto nel braccio cetuximab + bevacizumab + irinotecan. Sfortunatamente, grandi studi clinici hanno indicato che le strategie “biologiche doppie” sono dannose per i pazienti.
Con questi ultimi dati che mostrano la fattibilità dell’irinotecan con bevacizumab e cetuximab, diversi studi hanno studiato le combinazioni in prima linea di chemioterapia convenzionale e anticorpi monoclonali.102-104 In uno studio randomizzato di fase III di chemioterapia/bevacizumab con o senza panitumumab (PACCE Study), la PFS mediana nel braccio sperimentale con entrambi i biologici era di 10 contro 11,4 mesi nei bracci sperimentali rispetto a quelli di controllo, rispettivamente, e la sopravvivenza globale era di 19,4 contro 24,5 mesi, sempre a favore del braccio di controllo.102 La combinazione era inferiore anche nei pazienti K-ras wild-type con più tassi di mortalità e tossicità in eccesso. I risultati sono gli stessi di un altro grande studio che include cetuximab e bevacizumab (Studio CAIRO 2).103 In questo studio, la combinazione di chemioterapia capecitabina/oxaliplatino/bevacizumab, con o senza cetuximab, è stata testata in 755 pazienti con cancro colorettale metastatico non trattati. L’endpoint primario era la PFS. Lo studio ha dimostrato un peggioramento della PFS nel doppio braccio biologico, 10,7 nel braccio di controllo e 9,5 nel braccio sperimentale (P = .01). I punteggi di qualità della vita erano peggiori e le tossicità anche più comuni nel braccio sperimentale. Nell’analisi del sottoinsieme, anche i pazienti con K-ras wild-type non hanno tratto beneficio.
La maggior parte dei bracci a doppio trattamento biologico degli studi in corso sono stati chiusi sulla base di questi ultimi risultati, e tali combinazioni non dovrebbero essere utilizzate al di fuori di uno studio clinico. Il CALGB/Southwest Oncology Group Intergroup 80405, uno studio intergruppo di fase III che confronta la chemioterapia basata su FOLFOX o FOLFIRI (scelta degli investigatori) con bevacizumab, cetuximab o entrambi, stava anche valutando il ruolo dei doppi biologici. Questo studio è stato modificato ora per includere solo i pazienti con K-ras wild-type.