Lupus Eritematoso Sistemico (LES)

In sintesi

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune multisistemica caratterizzata dalla presenza di diversi autoanticorpi, formazione di immunocomplessi (IC) e infiammazione in diversi organi. Sono ampiamente basati sul coinvolgimento di diversi sistemi d’organo. I sintomi più frequenti sono fatica persistente, dolore simile all’artrite in una o più articolazioni (ma nessun danno alle articolazioni o poco), dolore muscolare, febbre, eruzioni cutanee, sensibilità alla luce ultravioletta, perdita di capelli, e infiammazione e danni agli organi e ai tessuti (cioè, reni, polmoni, cuore, sistema nervoso centrale e vasi sanguigni).

Quasi tutti i pazienti di LES hanno una fatica da lieve a estrema. Anche la fatica lieve influisce sulla capacità di partecipare alle attività quotidiane e all’esercizio fisico. L’aumento dell’affaticamento può predire una ricaduta dei sintomi.

Il dolore articolare, uno dei sintomi più comuni, è spesso accompagnato da rossore e gonfiore. Si verifica in circa il 90% dei pazienti. Le articolazioni più frequentemente colpite sono dita, polsi, gomiti, ginocchia e caviglie, spesso contemporaneamente su entrambi i lati del corpo. Il dolore è raramente uniforme; migliora durante il giorno e poi si ripresenta. Può essere riportata anche la rigidità mattutina. La gravità del dolore varia da lieve a grave.

La febbre di basso grado si verifica nel 90% dei pazienti. Di solito è causata dal processo infiammatorio della malattia, non da un’infezione. Può scatenarsi durante una crisi acuta di lupus.

L’infiammazione della pelle e le lesioni cutanee possono essere viste in circa il 75% dei pazienti. Circa la metà di queste lesioni sono fotosensibili (cioè, peggiorano se esposte alla luce del sole). I risultati tipici sulla pelle includono un’eruzione a forma di farfalla sulle guance e sul ponte del naso e lesioni discoidi (formazioni squamose a forma di moneta, rotonde e in rilievo che possono portare a cicatrici). L’infiammazione dei vasi sanguigni nella pelle causa bolle rosse, piccole macchie rossastre sulla pelle o sul letto delle unghie, e ulcere sulle membrane mucose. Alcuni pazienti hanno solo sintomi cutanei (lupus discoide). La perdita dei capelli è un reperto frequente nel LES. L’alopecia può essere permanente a causa del danno ai follicoli causato dalle lesioni cutanee o transitoria se si verifica senza eruzioni cutanee.

I disturbi del sistema nervoso possono svilupparsi come parte della malattia. Essi includono convulsioni, paralisi dei nervi, grave depressione, psicosi e ictus. Il sintomo più comune è il mal di testa, anche se altri, come i disturbi del pensiero e della memoria, i cambiamenti di personalità e l’intorpidimento o la debolezza di braccia e gambe, possono essere presenti.

Il LES colpisce anche il cuore e i vasi sanguigni. Il processo infiammatorio può causare pericardite, sviluppo di vegetazioni sulle valvole cardiache (endocardite di Libman-Sachs) e vasculite. La pericardite può simulare un attacco di cuore, in quanto si presenta con un dolore grave e improvviso al centro del lato sinistro del petto che può diffondersi al collo, alla schiena, alle spalle o alle braccia. Alcuni pazienti con il LES sviluppano il fenomeno di Raynaud. Negli individui colpiti, il freddo o lo stress possono causare spasmi nei vasi sanguigni compromessi, con conseguente dolore alle dita delle mani e dei piedi. La pelle colpita è intorpidita, formicolante e fredda al tatto.

Il gonfiore di mani e piedi indica un coinvolgimento renale, che può portare alla nefrite.

Il LES può causare l’infiammazione delle membrane pleuriche del polmone e l’accumulo di liquido nello spazio pleurico. Questo può portare a dolore al petto, mancanza di respiro e tosse e può essere confuso con l’embolia polmonare e la polmonite.

Circa il 50% dei pazienti con SLA hanno segni di anemia emolitica, leucopenia e trombocitopenia. Anche se i problemi di coagulazione nel LES portano tipicamente a emorragie ed ecchimosi, alcuni pazienti che sviluppano anticorpi antifosfolipidi mostrano segni di trombosi. Le donne con questi anticorpi possono avere una maggiore incidenza di aborti spontanei.

Altri sintomi includono secchezza degli occhi e della bocca (sindrome sicca), linfonodi gonfi, irregolarità mestruali, disturbi del sonno come la sindrome delle gambe senza riposo e apnea del sonno, perdita di appetito, nausea e perdita di peso.

Quali test dovrei richiedere per confermare la mia diagnosi clinica? Inoltre, quali test di follow-up potrebbero essere utili?

Non esiste un singolo test che possa confermare o escludere il LES. Pertanto, è necessario condurre una batteria di test per diagnosticare e monitorare la progressione della malattia. Nel complesso, ci sono tre obiettivi nei test di laboratorio:

confermare una diagnosi con segni e sintomi clinici suggestivi della malattia, in particolare nel differenziare il LES da altre malattie reumatologiche e determinare l’estensione del coinvolgimento degli organi

monitorare l’efficacia della terapia

distinguere i sottoinsiemi del lupus che hanno implicazioni cliniche specifiche

Testare gli autoanticorpi

Gli anticorpi antinucleari (ANA) sono un buon test di screening per la SLA, poiché alti livelli di ANA possono essere trovati in più del 98% dei pazienti con SLA. Tuttavia, ci sono altre condizioni che possono causare alti livelli di ANA, quindi questo test non può essere usato da solo per la diagnosi di SLA. Un titolo ANA di 1:40 o superiore è considerato positivo. Un titolo ANA inferiore a 1:40 è utile per escludere il LES nei bambini (sensibilità del 98%). Un risultato negativo ripetuto rende una diagnosi di LES improbabile ma non impossibile. Il titolo ANA non è correlato alla gravità della malattia. Il modello degli ANA (omogeneo (diffuso), a macchie, periferico (bordo)) non è generalmente utile, ad eccezione del modello periferico visto quasi esclusivamente nel LES.

Ci sono diversi sottotipi di ANA che possono essere trovati nei pazienti con LES. Questi sono gli anticorpi anti DNA a doppio filamento (anti-ds DNA), anti-Smith (Anti-Sm), anti-Ro (chiamato anche anti-SSA), anti-La (chiamato anche anti-SSB), e gli anticorpi anti-istone.

Gli anticorpi anti-ds DNA possono essere trovati nel 70% dei pazienti con SLE e sono caratteristici della malattia attiva. Livelli elevati spesso indicano un coinvolgimento dei reni. I livelli di DNA anti-ds tendono a fluttuare nel tempo in correlazione con l’attività della malattia e sono buoni per monitorare i pazienti SLA per i segni di esacerbazione della malattia.

Gli anticorpi DNA anti-ds si trovano di solito solo nel LES e sono presenti nel 30-40% dei pazienti. Sono altamente diagnostici della SLA ma non sono tipicamente correlati all’attività della malattia o alle manifestazioni cliniche. Anche se molti pazienti con lupus possono non avere questo anticorpo, la sua presenza indica quasi sempre il LES.

Gli anticorpi anti-Ro caratterizzano diversi sottotipi di lupus, ma non sono lupus-specifici, poiché si trovano spesso in pazienti con la sindrome di Sjogren. Si trovano nel LES cutaneo subacuto, che è caratterizzato da eruzioni cutanee sensibili al sole che non provocano cicatrici. Sono anche associati alla sindrome di lupus neonatale, in cui gli anticorpi materni attraversano la placenta e causano eruzioni cutanee fotosensibili e blocco cardiaco congenito nei bambini affetti. Pertanto, tutte le pazienti donne affette da LES in età fertile dovrebbero essere sottoposte a screening per questo anticorpo. Gli anticorpi anti-La sono di solito associati agli anti-Ro e collegati con un rischio ridotto di nefrite.

Gli anticorpi anti-istone si trovano nel 60% di tutti i pazienti con SLA e nel 90% dei pazienti con lupus indotto da farmaci.

Gli anticorpi antifosfolipidi aumentano il rischio di trombosi e sono collegati con aborti e altre complicazioni della gravidanza, ictus, infarti e coaguli di sangue in quasi ogni parte del corpo. La sindrome da antifosfolipidi (APS) è caratterizzata dalla presenza di questi autoanticorpi e da una storia di trombosi venosa o arteriosa o di frequenti aborti spontanei. Questa sindrome si verifica spesso nel LES, ma può anche svilupparsi indipendentemente. Questi anticorpi causano il falso test VDRL per la sifilide, che è spesso visto nel LES.

Gli anticorpi antifosfolipidi possono essere rilevati dal test del lupus anticoagulante (LA) e dal test degli anticorpi anticardiolipina. LA è un inibitore aspecifico della coagulazione. Se un iniziale tempo di protrombina attivato sensibile a basso contenuto di fosfolipidi e/o un test diluito della vipera velenosa Russell sono prolungati, allora gli studi di miscelazione con plasma normale e gli studi di correzione con eccesso di fosfolipidi confermano l’esistenza del LA. Il test dell’anticardiolipina viene eseguito tramite il test di immunosorbimento legato all’enzima. Titoli elevati di IgG anticardiolipina (>50 UI) indicano un alto rischio di trombosi.

I pazienti con LES possono sviluppare altri autoanticorpi, compresi gli anticorpi alla ribonucleoproteina (RNP), gli anticorpi alle proteine SR, gli anticorpi anti-eritrociti, gli anticorpi anti-piastrine, gli anticorpi anti-neuroni e gli anticorpi anti-ribosomi. Gli anticorpi anti-neuroni dovrebbero essere testati nel liquido cerebrospinale. Nessuno di questi anticorpi è specifico per la SLA.

Test aggiuntivi

Anche se i seguenti test non sono specifici per il LES, possono contribuire alla diagnosi, valutare la gravità della malattia e monitorare gli effetti del trattamento.

La velocità di eritrosedimentazione (VES) e la proteina C-reattiva (CRP) sono marcatori aspecifici dell’infiammazione e di solito non sono elevati nel LES.

L’emocromo può mostrare segni di anemia emolitica, leucopenia e trombocitopenia.

L’esame delle urine (analisi delle urine e microscopia) è utile per valutare il coinvolgimento dei reni. La presenza di globuli rossi e proteine indica un’infiammazione renale attiva in assenza di infezione vescicale e renale.

Nel lupus attivo, gli enzimi epatici ALT e AST possono essere elevati ma torneranno normali dopo il trattamento. In caso di coinvolgimento dei reni e riduzione della funzione renale, BUN e creatinina saranno superiori ai valori normali. Gli enzimi muscolari (CPK) possono essere elevati a causa dell’infiammazione muscolare.

Altri test utili sono la componente del complemento C3 e C4 (livelli elevati possono essere predittivi di glomerulonefrite nel LES), il fattore reumatoide (può essere positivo o negativo), l’elettroforesi delle proteine del siero (mostra un aumento delle gamma globuline), le crioglobuline (spesso positive) e il test di Comb diretto (spesso positivo).

Test di follow-up

Nei pazienti con LES con eruzioni cutanee, il test di immunofluorescenza diretta eseguito sulla biopsia cutanea mostra spesso la presenza di anticorpi (IgG, IgM, e IgA), complemento C3, e/o fibrinogeno depositato alla giunzione di derma ed epidermide (test della banda lupica positivo). Una macchia confluente con tutte e cinque le proteine implica una probabilità superiore al 99% di avere il LES; se sono presenti quattro proteine, una probabilità del 95%; tre proteine, una probabilità dell’86%; e due proteine, una probabilità del 60%, a condizione che le IgG siano una delle proteine. Questi anticorpi si possono trovare anche sulla pelle non coinvolta (esposta o meno al sole) ed è molto più probabile che siano presenti con il LES attivo che con la malattia inattiva. La biopsia non distinguerà tra lupus sistemico e lupus discoide, ma può escludere altre malattie.

Se i test chimici indicano un coinvolgimento dei reni, la biopsia renale può essere eseguita per determinare la presenza di nefrite lupica. Non è assolutamente accurata, ma aiuta a determinare il trattamento. La microscopia elettronica può essere particolarmente importante per ottenere informazioni critiche sul grado di danno renale.

Ci sono dei fattori che potrebbero influenzare i risultati di laboratorio? In particolare, il vostro paziente prende qualche farmaco – farmaci da banco o erbe – che potrebbe influenzare i risultati di laboratorio?

Un risultato ANA positivo non significa necessariamente che un paziente abbia il LES, poiché la maggior parte degli individui ANA-positivi non hanno il LES. Questo risultato è presente in altre malattie del tessuto connettivo, come la sindrome di Sjogren, la sclerodermia, l’artrite reumatoide e l’artrite reumatoide giovanile, così come nella fibromialgia. Gli ANA possono essere trovati anche in individui sani. In questi casi, i titoli ANA sono più bassi e hanno un diverso modello immunofluorescente.

La prevalenza del LES nella popolazione influenza i tassi di test ANA positivi. Le popolazioni con una bassa prevalenza della malattia, come i pazienti delle cure primarie, hanno tassi più alti di falsi positivi agli ANA alla diluizione 1:40. Pertanto, i titoli ANA dovrebbero essere ottenuti solo in pazienti che soddisfano specifici criteri clinici. Quando vengono misurati i titoli ANA, i laboratori dovrebbero riportare i livelli ANA sia alla diluizione 1:40 che 1:60 e dovrebbero includere la percentuale di persone normali che sono positive a ciascuna diluizione. I dati mostrano che il 32% della popolazione generale aveva test ANA positivi alla diluizione 1:40 e il 5% alla diluizione 1:60.

Alcuni farmaci, come l’idralazina, l’isoniazide, la procainamide, la clorpromazina e alcuni anticonvulsivanti, possono causare un test ANA falso-positivo.

Quali risultati di laboratorio sono assolutamente confermativi?

Anche se i risultati di laboratorio sono fondamentali per stabilire la presenza di 4 degli 11 criteri diagnostici del LES – prova di malattia renale (BUN e creatinina elevate, presenza di globuli rossi e proteine nelle urine), disturbi del sangue (anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia), anomalie immunologiche (anticorpi anti-DNA, lupus anticoagulante o test falsamente positivo per la sifilide), e presenza di anticorpi antinucleari – di solito non sono sufficienti per fare la diagnosi di SLE.