Meningococcemia/purpura fulminans

Meningococcemia

Sinonimi

Meningococco, sepsi meningococcica, meningite meningococcica, Neisseria meningitidis

Condizioni correlate

Purpura fulminans

Descrizione del problema

Cosa deve sapere ogni medico

Le infezioni meningococciche causate dal batterio Neisseria meningitidis rappresentano alcune delle più comuni e gravi infezioni batteriche invasive in adulti e bambini. N. meningitidis è ora la principale causa di meningite batterica nei bambini e nei giovani adulti, e la seconda causa più comune di meningite batterica in tutti i gruppi di età. Il tempo dall’inizio dei sintomi allo sviluppo dello shock e dell’insufficienza del sistema multiorgano può essere rapido – meno di 24 ore – quindi un alto indice di sospetto e interventi rapidi in caso di sospetto sono importanti.

Le infezioni possono variare dal trasporto asintomatico a gravi sindromi da shock con o senza meningite. Questa malattia può essere classicamente considerata nella differenziale delle sindromi da shock acuto – presentando febbre e shock, o febbre, shock, ed eruzione cutanea (tipicamente petecchiale), ma è importante considerare che la classica presentazione di febbre con eruzione petecchiale è una scoperta tardiva, e la morte o la morbilità grave può verificarsi in coloro che si presentano per la terapia in quella fase della malattia.

Se sospettato, la rianimazione fluida aggressiva per le sindromi da shock e la somministrazione precoce di antibiotici può essere fondamentale per migliorare il risultato del paziente.

Sono state pubblicate linee guida di consenso sulla gestione delle infezioni meningococciche gravi nei bambini e nei giovani adulti e possono essere trovate a http://guidance.nice.org.uk/CG102.

Caratteristiche cliniche

La classica presentazione clinica associata alla sepsi meningococcica (febbre e petecchie, o febbre e rash purpurico) sono risultati tardivi che fanno presagire un esito peggiore, se presenti. Le caratteristiche cliniche e i test di laboratorio possono essere entrambi inaffidabili nell’escludere un’infezione meningococcica precoce.

Sulla base di una recente e ampia revisione retrospettiva, i sintomi possono essere classificati come precoci, classici o tardivi. La maggior parte dei bambini in questo studio aveva solo sintomi non specifici nelle prime 4-6 ore, ma erano vicini alla morte entro 24 ore. Il dolore agli arti o il rifiuto di camminare sono lamentele occasionali nei bambini piccoli con meningococcemia.

Sintomi precoci non specifici (prime 4-6 ore):

Febbre

Mal di testa

Mialgia

Sintomi simili all’influenza

Sintomi precoci (tempo mediano di insorgenza = 7-12 ore):

Dolori alle gambe

Sete

Diarrea

Colore della pelle anormale

Difficoltà respiratorie

Mani e piedi freddi

Sintomi classici (tempo mediano d’inizio = 13-22 ore):

Rash emorragico

Dolore o rigidità del collo

Fotofobia

Fontanella sporgente

Sintomi tardivi (tempo mediano di insorgenza = 16-22 ore):

Confusione o delirio

Seizure

Inconsapevolezza

N. meningitidis può avere diverse forme di presentazione oltre alla sepsi meningococcica fulminante che si presenta con febbre ed eruzione petecchiale. Altre forme includono: batteriemia occulta (tipicamente nel contesto di un’infezione respiratoria superiore), meningite, polmonite, artrite settica, pericardite, endoptalmite e meningococcemia cronica.

L’eruzione cutanea della meningococcemia può inizialmente iniziare come un’eruzione maculare non palpabile che imbianca. Il rash non è invariabilmente presente e la sua assenza non deve escludere una possibile diagnosi di meningococcemia. È importante spogliare completamente il paziente quando si cerca un’eruzione cutanea e valutare le membrane mucose, in modo da non perdere le lesioni nascoste. Nel corso di un breve periodo di ore, l’eruzione diventa tipicamente petecchiale e poi può progredire verso una porpora diffusa, che può portare alla perdita delle dita o delle estremità.

L’eruzione petecchiale si trova più comunemente sul tronco e sulle estremità inferiori, ma può essere nascosto in luoghi come la congiuntiva. Le lesioni possono essere trovate sotto aree di pressione della pelle, come l’elastico della biancheria intima. Anche se un’anamnesi di febbre e un’eruzione petecchiale dovrebbero indurre a considerare precocemente il meningococco come causa, meno del 15% di tutti i bambini che presentano questa combinazione risultano avere effettivamente un’infezione da N. meningitidis.

Nei bambini piccoli, la febbre e il vomito possono essere gli unici sintomi, e i bambini possono non presentarsi fino a quando si verificano convulsioni o alterazioni dello stato mentale. I sintomi della meningite sono aspecifici, e fino al 20% dei bambini può avere convulsioni con la meningite meningococcica.

Il termine porpora fulminante si riferisce a una malattia grave, spesso fatale, caratterizzata da porpora simmetrica e progressiva, di solito delle estremità, e tipicamente si verifica nei bambini. L’associazione principale è con l’infezione acuta da Neisseria meningitidis, anche se la costellazione di risultati può anche verificarsi da altre cause.

Il termine sindrome di Waterhouse-Friderichsen si riferisce ai risultati clinici di lesioni purpuriche diffuse e coagulazione intravascolare disseminata, accoppiato con emorragia surrenale, insufficienza surrenale e shock. La presentazione più classica di questa malattia è secondaria all’infezione da meningococco, anche se altri agenti possono essere causali.

Punti chiave della gestione

Il sospetto precoce del meningococco come causa della malattia è fondamentale per una gestione e una terapia appropriate. I segni e i sintomi dell’infezione possono essere aspecifici nel corso iniziale. La classica presentazione di febbre con petecchie o porpora è una scoperta tardiva.

• L’esame delle membrane mucose e dell’intera superficie corporea per l’eruzione è importante per vedere lesioni potenzialmente nascoste che possono aiutare a confermare la diagnosi (spogliare completamente il paziente).

• Per quelli con sepsi/batteriemia/shock da meningococco, la rianimazione aggressiva dei fluidi è fondamentale per migliorare l’esito.

• Per quelli con sospetta meningite da meningococco, la gestione della pressione intracranica elevata è fondamentale per migliorare l’esito.

• Gli antibiotici devono essere somministrati il più presto possibile una volta che una potenziale diagnosi di infezione da meningococco è stata considerata.

• I contatti stretti devono ricevere la profilassi il più presto possibile poiché i casi secondari possono avere un rapido inizio.

Sono state pubblicate delle linee guida di consenso sulla gestione delle infezioni meningococciche gravi nei bambini e nei giovani adulti e possono essere trovate su http://guidance.nice.org.uk/CG102.

Gestione delle emergenze

Fasi della gestione delle emergenze

1. Le priorità iniziali nella gestione delle infezioni da meningococco sono la gestione dello shock acuto e, se presente, l’aumento della pressione intracranica. La rianimazione aggressiva dei fluidi è importante per coloro che presentano uno shock. Per quelli con pressione intracranica elevata, deve essere presa in considerazione la gestione neurointensiva.

Le raccomandazioni delle linee guida di consenso (NICE Clinical Guideline 102) per la gestione dei fluidi nei bambini e nei giovani adulti <16 anni di età con shock settico da meningococco includono:

• Se è presente lo shock, somministrare immediatamente un bolo di fluido di 20 ml/kg di cloruro di sodio 0.9% in 5-10 minuti.

• Se lo shock persiste, somministrare immediatamente un secondo bolo di 20 ml/kg di cloruro di sodio 0,9% per via endovenosa o intraossea o una soluzione di albumina umana 4,5% in 5-10 minuti.

• Se lo shock persiste ancora dopo i primi 40 ml/kg, somministrare immediatamente un terzo bolo di 20 ml/kg di cloruro di sodio 0,9% intravenoso o intraosseo o di soluzione di albumina umana 4,5% per 5-10 minuti, e:

  Intubare con forza e ventilare meccanicamente.

  Iniziare il trattamento con farmaci vasoattivi.

  Considerare ulteriori boli di fluido a 20 ml/kg di soluzione endovenosa o intraossea di cloruro di sodio 0,9% o albumina umana 4,5% per 5-10 minuti in base ai segni clinici e alle appropriate indagini di laboratorio, compresi urea ed elettroliti.

2. Gli antibiotici dovrebbero essere somministrati il prima possibile quando la diagnosi è considerata. Alcuni studi indicano che la somministrazione precoce di antibiotici (anche per via orale in ambiente ambulatoriale pre-ospedaliero) può ridurre la morbilità e la mortalità. Se possibile, le emocolture o le colture di raschiature di lesioni cutanee dovrebbero essere ottenute prima della somministrazione di antibiotici, poiché la terapia riduce drasticamente la probabilità di recupero dell’organismo.

3. Considerare una terapia aggiuntiva con desametasone con la prima dose di antibiotici se si sospetta una meningite meningococcica (solo pazienti adulti).

4. La puntura lombare dovrebbe essere considerata come parte del lavoro diagnostico, ma può essere controindicata in alcune situazioni, tra cui:

• Pressione intracranica elevata.

• Bradicardia e ipertensione relative.

• Segni neurologici focali.

• Postura anomala o postura.

• Pupille disuguali, dilatate o poco reattive.

• Papilloedema.

• Movimenti anormali ‘occhio di bambola’.

• Shock.

• Purpura estesa o diffusa.

• Crisi incontrollate.

• Anomalie della coagulazione, trombocitopenia.

• Infezione superficiale locale al sito della puntura lombare.

• Insufficienza respiratoria.

5. Le alterazioni metaboliche sono comuni e devono essere considerate nei pazienti che presentano infezioni meningococciche gravi. Questi includono:

• Ipoglicemia, ipokaliemia, ipocalcemia, ipomagnesiemia, ipofosfatemia.

• Anemia.

• Trombocitopenia.

• Coagulopatia.

• Acidosi metabolica.

• SIADH può verificarsi in caso di meningite.

• La disfunzione miocardica può verificarsi direttamente dalla miocardite meningococcica o indirettamente dall’acidosi e dalle anomalie elettrolitiche.

6. Le precauzioni per le gocce sono indicate per gli operatori sanitari che si occupano di pazienti con sospetta infezione meningococcica fino a quando una terapia antimicrobica adeguata è stata somministrata.

7. La malattia sospetta o provata dovrebbe essere riportata al dipartimento sanitario locale. La profilassi deve essere somministrata ai contatti stretti a rischio, data la rapidità con cui possono verificarsi casi secondari.

8. Può essere indicata una consultazione precoce con specialisti di cure intensive e malattie infettive.

Gli algoritmi sono disponibili per la gestione acuta dei pazienti adulti e pediatrici con infezioni da meningococco a http://www.meningitis.org/.

I percorsi di gestione per i pazienti pediatrici con infezioni da meningococco possono essere trovati a http://www.meningitis.org/health-professionals/hospital-protocols-paediatrics.

I percorsi di gestione per i pazienti adulti con infezioni da meningococco si possono trovare al http://www.meningitis.org/professionisti sanitari/ospedalieri-protocolli-adulti.

Diagnosi

Stabilire una diagnosi specifica

I risultati clinici caratteristici più l’isolamento dell’agente causale, Neisseria meningitidis, in campioni normalmente sterili sono i gold standard per la diagnosi delle infezioni da meningococco.

Nei pazienti che si presentano con sospette infezioni da meningococco, le colture dovrebbero essere ottenute da siti clinici di probabile infezione. Queste includono l’emocoltura in quasi tutti i casi, le colture del CSF in quelli con sospetta meningite e le colture di altri siti come il liquido delle articolazioni, il liquido pericardico, ecc. se clinicamente indicato. Per quelli con eruzione petecchiale o porpora, gli organismi vitali possono essere trovati in aspirati o raschiature di lesioni, e la colorazione di Gram e la coltura dalle lesioni possono dare la diagnosi.

Il ricevimento di antibiotici precedenti riduce significativamente il recupero degli organismi meningococcici dai campioni di coltura e può rendere le colorazioni di Gram negative per gli organismi visibili.

Gli antibiotici precedenti possono ridurre il recupero di batteri dalle colture di sangue di oltre il 90%. I flaconi per emocoltura contenenti sodio polianetolo solfonato (che si trova comunemente nei flaconi per emocoltura adulti, ma non pediatrici) possono inibire la crescita dell’organismo e portare a un risultato falsamente negativo. N. meningitidis è relativamente fastidioso, e il recupero della coltura può essere compromesso dalla refrigerazione o dal ritardo nel trasporto al laboratorio di microbiologia.

Culture da siti che non sono normalmente sterili, come la gola o il rinofaringe, non sono campioni accettabili per la diagnosi, poiché fino al 10-15% degli individui può avere un trasporto asintomatico dei batteri N. meningitidis. meningitidis bacteria.

Latex agglutinazione per la rilevazione dell’antigene su CSF da pazienti che hanno ricevuto precedenti antibiotici è occasionalmente utilizzato come misura aggiuntiva per la diagnosi. Tuttavia, questo test ha scarsa sensibilità e specificità, e i test di agglutinazione al lattice del liquor in generale hanno dimostrato di avere poco impatto sulla gestione complessiva del paziente e sul risultato.

I test di reazione a catena della polimerasi (PCR) sono stati ampiamente utilizzati per la diagnosi di infezioni da meningococco nel Regno Unito, ma non è disponibile di routine nella maggior parte dei centri negli Stati Uniti. Più del 50% dei casi nel Regno Unito sono confermati dal test PCR, e questa modalità può aumentare la sensibilità rispetto alle emocolture del 30-40%. Il test basato sulla PCR può anche essere eseguito con successo in alcuni pazienti che hanno precedentemente ricevuto antibiotici.

I valori di laboratorio di routine non sono generalmente né sensibili né specifici per la diagnosi di infezioni da meningococco, ma piuttosto dovrebbero essere ottenuti per valutare le alterazioni ematopoietiche e metaboliche. La valutazione della conta dei globuli bianchi può mostrare leucocitosi o leucopenia (che può avere un cattivo significato prognostico). Occasionalmente si può osservare un’anemia. La trombocitopenia è comune.

Anomalie degli elettroliti sono comuni e possono verificarsi in associazione all’acidosi metabolica. L’iponatriemia può verificarsi come risultato della SIADH secondaria alla meningite.

La coagulopatia generalizzata può essere presente, spesso nel contesto della coagulopatia intravascolare disseminata (CID). Per questo motivo possono essere indicati i test della funzione e dei fattori coagulativi.

Una storia clinica compatibile unita alla conferma della coltura di organismi Neisseria meningitidis fornisce una diagnosi definitiva di infezione da meningococco, tuttavia la diagnosi definitiva spesso non è possibile e la conferma della coltura può richiedere ore o giorni. Pertanto, la diagnosi iniziale dovrebbe essere fatta su base clinica, in quanto la terapia dovrebbe essere istituita immediatamente e non ritardata in attesa della conferma definitiva.

I risultati della colorazione del grammo da campioni clinici come il CSF o il raschiamento della pelle possono fornire preziose informazioni immediate. È importante considerare che alcuni flaconi di emocoltura possono avere inibitori che impediscono la crescita di N. meningitidis in un sistema di coltura.

Questo è particolarmente importante quando si usano flaconi di emocoltura standard “per adulti”, che hanno maggiori probabilità di essere inibiti. Sapere quali flaconi di emocoltura sono stati utilizzati per i campioni di coltura e se contengono l’inibitore sodio polianetolo solfonato può essere utile se i risultati della coltura sono negativi in un caso clinicamente compatibile.

Studi precedenti hanno indicato che più del 50% delle emocolture sono positive quando è presente la malattia meningococcica. La positività delle colture e delle macchie di Gram del liquor è variata dal 46% al 94% in vari rapporti per quelli con meningite. Le macchie di Gram e le colture delle lesioni cutanee sono state segnalate per avere sensibilità che vanno dal 50-70% quando entrambi i test sono usati in combinazione.

Una definizione di caso di sorveglianza è stata descritta per la malattia meningococcica invasiva, che può essere utile nel determinare la necessità di segnalazione per la salute pubblica e la profilassi dei contatti (Red Book, 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases):

Caso confermato di infezione da meningococco:

Un caso clinicamente compatibile e isolamento di N. meningitidis da un sito solitamente sterile, per esempio:

• Sangue.

• CSF.

• Fluido sinoviale.

• Liquido pleurico.

• Liquido pericardico.

• Isolamento da raschiature della pelle di lesioni petecchiali o porpora.

Caso probabile di infezione da meningococco:

• Un caso clinicamente compatibile con un risultato positivo del test dell’antigene o dell’immunoistochimica del tessuto fissato in formalina o un test positivo della reazione a catena della polimerasi del sangue o del CSF senza una cultura del sito sterile positiva

Caso sospetto di infezione da meningococco:

• Un caso clinicamente compatibile e diplococchi Gram-negativi in qualsiasi fluido sterile

• Purpura fulminante clinica senza emocoltura positiva

La diagnosi differenziale delle infezioni meningococciche include:

• Cause infettive:

  Sepsi e/o meningite da
  Streptococcus pneumoniae.

  può anche presentarsi con quadro tipo porpora fulminante.

  Febbre maculata delle Montagne Rocciose.

  Sepsi da Streptococco del gruppo A e/o sindrome da shock tossico.

  Sepsi da Stafilococco aureo e/o sindrome da shock tossico.

  È stato riportato che la batteriemia stafilococcica fulminante si presenta con un quadro di porpora fulminante simile alla meningococcemia.

  Meningite da Haemophilus influenzae tipo B.

  Infezione gonococcica disseminata.

  Infezioni enterovirali.

  causa comune di un bambino che appare bene con febbre ed eruzione petecchiale.

  causa più comune di meningite nei bambini

  Infezione da virus Epstein-Barr.

  può essere associata a rash petecchiale da trombocitopenia autoimmune.

  Infezione da parvovirus.

  soprattutto sindrome dei guanti e dei calzini papuloso-purpurei negli adolescenti/giovani adulti.

  Sepsi da bastoncello gram-negativo.

  considerare fonti dal tratto urinario e/o intra-addominale.

  Strongyloidiasis disseminata (ospite immunodepresso).

• Cause non infettive:

  Porpora di Henoch-Schoenlein.

  Disordini ereditari della coagulazione come il deficit di proteina S o C.

  Porpora trombotica trombocitopenica (TTP).

  Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP).

  Disordini del tessuto connettivo.

  Trauma (specialmente i bambini).

  Effetti collaterali da anticoagulazione farmacologica.

La conferma della coltura da siti normalmente sterili fornisce la prova definitiva di infezione da meningococco.

Altri test che possono essere utilizzati per fornire la prova dell’infezione meningococcica includono:

• Macchia di Gram da siti sterili che mostra diplococchi Gram-negativi.

• Test di agglutinazione al lattice da CSF positivo per N. meningitidis.

• PCR da campioni normalmente sterili positivi per N. meningitidis.

Trattamento specifico

Agenti antimicrobici

Il trattamento delle infezioni da meningococco è molto spesso inizialmente empirico. La terapia antimicrobica dovrebbe essere somministrata contro i meningococchi così come contro altre cause comuni trattabili con presentazioni simili. Anche se la maggior parte dei meningococchi sono sensibili alla penicillina, e questo rimane il farmaco di scelta in molte parti del mondo, la resistenza è stata documentata, e la penicillina non può fornire una terapia adeguata empiricamente contro altri agenti potenziali. Negli Stati Uniti, la resistenza alla penicillina tra
N. meningitidis rimane inferiore al 5%.

Per i pazienti che si presentano con febbre, shock, e/o eruzione petecchiale/purpurea le considerazioni per la terapia empirica dovrebbero includere:

• Ceftriaxone o cefotaxime.

• Vancomicina.

  Per fornire copertura per S. pneumoniae resistente ai farmaci e S. aureus, incluso MRSA.

  Considerare in aree con alta incidenza di MRSA acquisito in comunità.

• Dossicline.

  Fornisce copertura per la febbre maculata delle Montagne Rocciose (solo aree endemiche).

Per i pazienti che presentano la meningite come una sindrome distinta, l’età del paziente deve essere presa in considerazione quando si fornisce la terapia empirica:

• Dalla nascita a 2 mesi:

  Ampicillina.

  Cefotaxime.

  +/- Gentamicina se si sospetta una meningite da Gram-negativi.

  +/- Acyclovir se si sospetta una encefalite da Herpes Simplex Virus.

• 2 mesi a 55 anni:

  Ceftriaxone o cefotaxime.

  Vancomycin.

• > 55 anni:

  Ceftriaxone o cefotaxime.

  Vancomycin.

  Ampicillina.

Una volta ottenuta una diagnosi definitiva di infezione meningococcica, la terapia antimicrobica può essere personalizzata specificamente per coprire N. meningitidis:

• Penicillina G rimane il farmaco di scelta per il trattamento delle infezioni meningococciche nella maggior parte del mondo.

  Farmaci alternativi dovrebbero essere utilizzati in aree con alti tassi endemici di resistenza (ad esempio, Spagna).

• Ceftriaxone o cefotaxime sono alternative accettabili.

  Ceftriaxone offre i vantaggi di un dosaggio giornaliero, l’eradicazione del trasporto nasofaringeo con una singola dose, e alcuni dati indicano che può avere una maggiore efficacia per il trattamento delle infezioni meningococciche rispetto ai farmaci di confronto.

  Ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio. In tal caso, cefotaxime dovrebbe essere usato invece.

• Cloramfenicolo può essere usato per i pazienti con una storia di gravi reazioni anafilattiche alle penicilline o cefalosporine.

La durata del trattamento per le infezioni da meningococco è tipicamente 5-7 giorni totali di terapia.

Agenti ausiliari:

• Steroidi in combinazione con gli antibiotici per la terapia della meningite acuta:

  La terapia con desametasone in combinazione con gli antibiotici appena prima, o con la prima dose di antibiotici iniziali, ha dimostrato negli adulti di fornire beneficio nella meningite da tutte le cause, e può anche fornire beneficio nella meningite da meningococco.

  Regime raccomandato: desametasone 0,15 mg/kg q6h per 4 giorni iniziato con o appena prima della prima dose di antibiotici.

  Non vi è alcun beneficio alla terapia con desametasone se iniziata dopo la dose iniziale di antibiotici.

  Nei bambini, l’uso di steroidi come terapia aggiuntiva per la meningite è raccomandato di routine solo per
  la meningite da Haemophilus influenzae tipo B. L’uso di steroidi aggiuntivo in questo modo è considerato controverso per le infezioni da pneumococco e meningococco nei bambini a causa di dati contrastanti e limitati.

• Steroidi per la sostituzione surrenale:

  La terapia steroidea sostitutiva a bassa dose fisiologica può essere utile nel sottogruppo di pazienti che presentano shock e insufficienza surrenale.

  Questo può applicarsi in particolare ai pazienti che presentano meningococcemia e la sindrome di Waterhouse-Friderichsen caratterizzata da un’emorragia surrenale che causa insufficienza surrenale e shock.

  I pazienti che hanno più probabilità di trarre beneficio includono quelli con insufficienza surrenale assoluta o relativa che già richiedono il supporto vasopressore della pressione sanguigna.

  Questa pratica varia da centro ed è considerata controversa sulla base di rapporti contrastanti nella letteratura. Se usato, i possibili effetti collaterali di superinfezioni, iperglicemia ed emorragia devono essere attentamente monitorati e gestiti se presenti.

Agenti specificamente indicati per le infezioni da N. meningitidis:

Penicillina G:

• 250.000 Unità/kg/giorno in dosi divise IV ogni 4-6 ore. Dosaggio massimo 12 milioni di unità/giorno.

Ceftriaxone:

• 75-100 mg/kd/giorno in dosi divise IV ogni 12-24 ore. Dose massima 4 grammi/giorno.

Cefotaxime:

• 200 mg/kg/giorno in dosi divise IV ogni 6 ore. Dose massima 8 grammi/giorno.

Cloramfenicolo:

• 75-100 mg/kg/giorno in dosi divise IV/PO ogni 6 ore. Dosaggio massimo 2 grammi/giorno.

Agenti che possono essere indicati empiricamente per pazienti con sospetto shock settico o meningite:

Ampicillina:

• Bambini di età superiore ai 7 giorni: 200-400 mg/kg/giorno in dosi divise IV ogni 6 ore. Dosaggio massimo 12 grammi/giorno.

• Adulti: 150-200 mg/kg/giorno in dosi divise IV ogni 6 ore. Dose massima 12 grammi/giorno.

Vancomicina:

• Adulti: 45-60 mg/kg/giorno in dosi divise IV ogni 8-12 ore.

• Bambini: 60 mg/kg/giorno in dosi divise IV ogni 6-8 ore.

Dossiclina:

• Adulti: 100 mg/dose IV/PO ogni 12 ore.

• Bambini: 4,4 mg/kg/giorno in dosi divise IV/PO ogni 12 ore. Dosaggio massimo 200 mg/giorno.

Casi refrattari

Per i casi refrattari di sepsi meningococcica, possono essere considerate diverse opzioni terapeutiche aggiuntive:

• Steroidi per la sostituzione surrenale:

  La terapia steroidea sostitutiva a basso dosaggio può essere utile nel sottogruppo di pazienti che presentano shock e insufficienza surrenale.

  Questo può applicarsi in particolare ai pazienti che presentano meningococcemia e la sindrome di Waterhouse-Friderichsen caratterizzata da un’emorragia surrenale che causa insufficienza surrenale e shock.

  I pazienti che hanno più probabilità di trarre beneficio includono quelli con insufficienza surrenale assoluta o relativa che già richiedono il supporto vasopressore della pressione sanguigna.

  Questa pratica varia da centro ed è considerata controversa sulla base di rapporti contrastanti nella letteratura. Se usato, i possibili effetti collaterali di superinfezioni, iperglicemia ed emorragia devono essere attentamente monitorati e gestiti se presenti.

• La proteina C attivata (drotrecogin alfa, Xigris®) può essere considerata solo per i pazienti adulti:

  La somministrazione di proteina C attivata è stata dimostrata in un grande studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti adulti per ridurre significativamente la mortalità in pazienti adulti con sepsi grave.

  L’incidenza di gravi emorragie è stata aumentata nei pazienti che hanno ricevuto la proteina C attivata.

  La proteina C attivata non deve essere somministrata a tutti i pazienti con fattori di rischio di sanguinamento al basale, compresi i pazienti con shock meningococcico con evidenza di sanguinamento.

  La somministrazione della proteina C attivata è controindicata nei pazienti pediatrici a causa della mancanza di efficacia negli studi pubblicati e dell’aumentato rischio di eventi emorragici osservati nei bambini che ricevono la terapia. In particolare l’emorragia del SNC è stata notata più comunemente in quei bambini che ricevono drotrecogin alfa.

• Plasmaferesi, emofiltrazione, ossigenazione extra corporea a membrana (ECMO):

  Per i pazienti con shock settico grave o refrattario, possono essere considerate terapie alternative tra cui plasmaferesi, emofiltrazione ed ECMO. I dati pubblicati sono principalmente limitati alle esperienze di un singolo centro e non sono stati eseguiti studi randomizzati e controllati.

Monitoraggio della malattia, follow-up e disposizione

Monitoraggio e follow-up

Le infezioni da meningococco hanno un alto tasso di mortalità, con un tasso di mortalità complessivo del 10%.

Per la malattia non complicata e non grave, ci si aspetta generalmente un rapido miglioramento. L’organismo è tipicamente squisitamente sensibile alla terapia antibiotica, spesso con una singola dose di terapia antibiotica efficace che rende sterili i tessuti del corpo. I pazienti con meningite non complicata tendono a migliorare rapidamente, con un ritorno alle normali funzioni nel giro di pochi giorni.

Quelli con meningococcemia fulminante tendono a fare peggio, spesso con morbilità a lungo termine. A differenza dei pazienti con la sola meningite, a volte si verifica un decorso rapidamente progressivo con la morte in poche ore. Un grave danno ischemico della pelle o dei tessuti molli può portare alla perdita delle estremità o delle dita.

Le complicazioni specifiche che devono essere considerate includono:

• SIADH nel contesto della meningite.

• Miocardite interstiziale acuta che porta a una funzione miocardica depressa, come risultato diretto della meningococcemia disseminata.

• Emorragia surrenale che porta a insufficienza surrenale e shock composto (sindrome di Waterhouse-Friderichsen).

• Perdita dell’udito da meningite.

• Morbidità della pelle, dei tessuti molli e del sistema muscolo-scheletrico come risultato della necrosi ischemica.

• Sindromi infiammatorie post-infettive:

  Secondariamente al deposito di immunocomplessi.

  Può portare ad artrite, vasculite, irite, pericardite.

  Si verifica tipicamente diversi giorni dopo l’inizio dell’infezione.

  Generalmente si risolve da sola, la terapia con FANS può dare beneficio.

Diagnosi errata

Quando viene fornita una terapia adeguata per la meningococcemia e il paziente continua a peggiorare, devono essere considerate eziologie alternative che non sono attualmente trattate. Inoltre, anche se raro negli Stati Uniti, la resistenza alla penicillina e l’alterazione della terapia per includere ceftriaxone o cefotaxime dovrebbero essere considerati, se la terapia è stata iniziata con penicillina.

Tuttavia, è difficile utilizzare il deterioramento clinico durante la terapia come un unico marcatore di mancanza di risposta a causa di una possibile diagnosi errata, come molti pazienti con sepsi meningococcica hanno ipotensione e disfunzione del sistema multiorgano al momento della presentazione, e tassi di mortalità rimangono elevati anche con terapia appropriata.

Nuovi risultati clinici che supportano una diversa sindrome o malattia, o l’identificazione di un organismo diverso da Neisseria meningitidisf da un campione diagnostico, dovrebbe spingere a considerare una diagnosi diversa. Nelle aree con febbre maculata delle Montagne Rocciose endemica, la considerazione dovrebbe anche essere data a quella diagnosi al momento della presentazione, e la terapia empirica con doxiciclina può essere indicata.

I pazienti con meningite avranno bisogno di follow-up schermi dell’udito e chiudere schermi neurosviluppo. I tassi di sequele sono più bassi per la meningite meningococcica che per altre cause piogene di meningite (3-7%).

I pazienti con ischemia significativa della pelle, dei tessuti molli o delle estremità possono avere bisogno di un follow-up con chirurghi ortopedici o plastici. Generalmente si raccomanda di lasciare agli arti ischemici il tempo sufficiente per delimitare autonomamente i tessuti vitali da quelli non vitali prima di eseguire amputazioni per garantire il massimo recupero potenziale dell’estremità.

I pazienti con disfunzioni significative degli organi finali (miocardite, insufficienza renale acuta) in genere hanno un recupero completo, ma alcuni possono aver bisogno di un follow-up con sottospecialisti se rimangono deficit persistenti.

Patofisiologia

La Neisseria meningitidis sono organismi Gram-negativi che tipicamente appaiono come diplococchi morfologicamente. I diplococchi possono apparire come forme a “chicco di caffè” con fossette dove si incontrano.

I ceppi patogeni sono circondati da una capsula di polisaccaridi che aumenta la virulenza impedendo la fagocitosi. Questo è un fattore di virulenza particolarmente importante per quelli con asplenia funzionale o anatomica, carenza di complemento e bambini piccoli sotto i 2 anni che producono risposte anticorpali polisaccaridiche relativamente scarse.

La colonizzazione nasofaringea con ceppi patogeni precede tipicamente l’infezione acuta. Gli esseri umani rappresentano l’unico serbatoio di
Neisseria meningitidis. L’infezione acuta si verifica quando la colonizzazione nasofaringea precede la batteriemia e la semina in siti secondari come le meningi.

Una sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) può verificarsi quando i meningococchi invadono la circolazione sanguigna secondaria al rilascio di endotossina lipopolisaccaride (LPS), che è un potente promotore della cascata infiammatoria. I livelli di LPS possono essere direttamente correlati alla gravità dell’infezione e al rischio di mortalità nella malattia meningococcica.

Questa cascata può infine portare allo sviluppo dello shock settico. Inoltre, la coagulopatia intravascolare disseminata è comune con l’infezione meningococcica grave, portando all’ischemia e all’infarto della pelle, dei tessuti molli e degli organi interni. Il diffuso rash petecchiale o purpureo visto in associazione con la meningococcemia rappresenta l’embolizzazione diffusa di organismi, e spesso i batteri vitali possono essere visti sulla colorazione di Gram o sulla coltura presa direttamente dalle lesioni cutanee.

La morbilità e la mortalità della meningite sono tipicamente secondarie alla risposta infiammatoria che si verifica nello spazio subaracnoideo e che porta all’aumento della pressione intracranica, alla vasculite del SNC e all’ischemia.

Epidemiologia

Le infezioni da meningococco si presentano in due modelli principali: epidemie o malattie endemiche. Per i focolai epidemici, il periodo di insorgenza ai casi secondari è tipicamente breve, con una mediana di 2 giorni e un intervallo di 1-31 giorni. Per i casi sporadici endemici tra le famiglie, l’insorgenza mediana dei casi secondari è stata di 7 settimane in uno studio, con un intervallo di 1-39 settimane.

Data la breve insorgenza dei casi secondari nelle impostazioni dei focolai, la profilassi immediata delle persone esposte a rischio è fondamentale. Il tasso di attacco per i contatti familiari è 500-800 volte quello della popolazione generale.

Cinque sierogruppi principali di
N. meningitidis rappresentano la grande maggioranza di tutte le infezioni invasive in tutto il mondo, e comprendono i tipi A, B, C, Y e W-135. La vaccinazione di routine con un vaccino polisaccaride-proteico coniugato diretto contro i sierogruppi A, C, Y e W-135 è raccomandata per tutti gli adolescenti e quelli ad alto rischio negli Stati Uniti.

Il vaccino attuale non eliminerà la malattia meningococcica, poiché il sierogruppo B rappresenta una percentuale significativa dei casi riportati, e un vaccino autorizzato non è ancora disponibile.

Negli Stati Uniti, l’incidenza annuale dell’infezione da meningococco è di 1/100.000, con l’eccezione dell’Oregon, che ha visto un’incidenza annuale che è 4 volte superiore al resto della nazione dai primi anni ’90.

Altre nazioni hanno tassi significativamente più alti, in particolare il Regno Unito (dove i tassi per alcuni sierogruppi sono diminuiti dall’introduzione della vaccinazione di routine), e l’Africa sub-sahariana nella “cintura della meningite” che corre da est a ovest attraverso il continente sotto il deserto, dove grandi focolai sono comunemente visti durante la stagione secca. Inoltre, focolai sono stati segnalati tra i gruppi musulmani che partecipano al pellegrinaggio Hajj.

L’età è il fattore di rischio più importante per l’acquisizione dell’infezione da meningococco, con i neonati di meno di 1 anno che hanno i più alti tassi di malattia, e i bambini sotto i 5 anni che rappresentano il 35-40% dei casi.

Altri fattori di rischio che possono essere importanti per l’acquisizione dell’infezione meningococcica o della malattia più grave includono: carenza di complemento, carenza di anticorpi, carenza di lectina legante il manosio, asplenia funzionale/anatomica, fumo domestico, precedente malattia respiratoria virale, povertà, sovraffollamento o cambiamento delle condizioni di vita in una nuova comunità strettamente associata (es.Es. matricole del college, nuove reclute militari).

Prognosi

Con una gestione precoce e aggressiva, la maggior parte dei pazienti con infezione da meningococco recupera rapidamente e non subisce sequele permanenti. Tuttavia, il tasso di mortalità globale per le infezioni meningococciche rimane alto, circa il 10%.

La complicazione più significativa che porta alla morbilità a lungo termine della meningococcemia è la potenziale perdita delle estremità e delle dita associata alla porpora fulminante. Questa complicazione può verificarsi fino al 4% dei sopravvissuti e spesso coinvolge più di un’estremità.

La meningite da N. meningitidis tende a produrre tassi un po’ più bassi di sequele neurologiche a lungo termine nei sopravvissuti rispetto ad altre cause batteriche comuni, come pneumococco e H. influenzae.

Diversi studi recenti hanno esaminato i risultati a lungo termine nei pazienti con infezioni meningococciche. Una revisione di 33 anni di complicazioni da infezione meningococcica in Danimarca ha mostrato un tasso complessivo di mortalità del 7,6%, con i più alti tassi di mortalità in quelli sopra i 50 anni (17,9%), e tassi che vanno dal 3,5%-9,4% in quelli meno di 50 anni.

I tassi di mortalità sono stati più alti per coloro che si sono presentati in ospedale il giorno stesso o dopo il giorno dell’esordio (9,7%) rispetto a quelli che si sono presentati dopo 2-4 giorni di malattia (range 0,8%-2,7%), suggerendo che quelli con una malattia più fulminante hanno la probabilità di presentarsi prima in uno stato di shock profondo. Altre complicazioni a lungo termine hanno incluso la perdita dell’udito in 1.9%, epilessia in 1.4%, e paralisi cerebrale o plegia degli arti in 0.3%.

Un altro studio di follow-up a lungo termine di coloro che sopravvivono allo shock settico meningococcico ha riportato esiti di sequele fisiche importanti in 24%, lievi danni neurologici in 33%, comportamento problematico in 14% e QI totale sotto 85 in 16%. I pazienti adolescenti con meningococcemia fulminante hanno spesso infezioni più gravi rispetto ad altri gruppi di età con tassi più elevati di morbilità.

Una revisione delle complicazioni negli studenti universitari in Pennsylvania ha riportato un tasso di mortalità complessivo dell’11%, con il 20% che ha sequele fisiche permanenti dovute principalmente a ischemia e necrosi dei tessuti. Un altro studio caso-controllo dei risultati negli adolescenti con malattia meningococcica nel Regno Unito ha riportato che il 57% dei sopravvissuti ha avuto sequele fisiche importanti. I sopravvissuti avevano anche maggiori sintomi depressivi, maggiore affaticamento, meno supporto sociale, maggiore riduzione della qualità della vita e più basso livello di istruzione rispetto ai controlli.

Considerazioni speciali per gli infermieri e gli operatori sanitari alleati.

La profilassi immediata è indicata per i contatti esposti quando l’infezione da meningococco è provata o fortemente sospettata.

Raccomandazioni per la profilassi (Red Book, 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases):

Alto rischio: raccomandata la chemioprofilassi (contatti stretti)

• Contatto domestico, specialmente bambini di età inferiore ai 2 anni.

• Contatto con bambini o scuola materna in qualsiasi momento durante 7 giorni prima dell’inizio della malattia.

• Esposizione diretta alle secrezioni del paziente indice attraverso il bacio o attraverso la condivisione di spazzolini da denti o utensili da pranzo, indicatori di stretto contatto sociale, in qualsiasi momento durante 7 giorni prima dell’inizio della malattia.

• Rianimazione bocca a bocca, contatto non protetto durante l’intubazione endotracheale in qualsiasi momento 7 giorni prima dell’inizio della malattia.

• Ha dormito spesso nella stessa abitazione del paziente indice nei 7 giorni precedenti l’inizio della malattia.

• Passeggeri seduti direttamente accanto al caso indice durante i voli aerei che durano più di 8 ore

Rischio basso: chemioprofilassi non raccomandata

• Contatto casuale: nessuna storia di esposizione diretta alle secrezioni orali del paziente indice (es.

• Contatto indiretto: solo contatto con contatti ad alto rischio, nessun contatto diretto con il paziente indice.

• Professionisti sanitari senza esposizione diretta alle secrezioni orali del paziente.

In focolaio o cluster

• La chemioprofilassi per persone diverse da quelle ad alto rischio dovrebbe essere somministrata per via orale solo dopo aver consultato le autorità sanitarie locali.

Regimi di farmaci chemioprofilattici per neonati, bambini e adulti:

• Rifampicina

  < 1 mo di età: 5 mg/kg PO q12h x 2 giorni.

  >= 1 mo di età: 10 mg/kg (max 600 mg) PO q12h x 2 giorni.

• Ceftriaxone

  < 15 anni di età: 125 mg IM singola dose.

  >= 15 anni di età: 250 mg IM singola dose.

• Ciprofloxacina

  >= 1 mese di età: 20 mg/kg (max 500 mg) PO singola dose.

  Non è raccomandato di routine per i bambini sotto i 18 anni, l’uso deve essere giustificato dall’analisi rischio/beneficio.

• Azitromicina

  10 mg/kg (max 500 mg) PO dose singola.

  Non raccomandato di routine.

Quali sono le prove?

Pickering, LK, Baker, CJ, Kimberlin, DW, Long, SS. “Infezioni meningococciche”. Libro rosso: 2009 Relazione del Comitato per le malattie infettive. 2009. pp. 455-63. (Riferimento standard per la gestione delle malattie infettive pediatriche con raccomandazioni di trattamento aggiornate di consenso, comprese le linee guida sulla profilassi.)

Visintin, C, Mugglestone, MA, Fields, EJ, Jacklin, P, Murphy, MS. “Gestione della meningite batterica e della setticemia meningococcica nei bambini e nei giovani: sintesi della guida NICE”. BMJ. vol. 340. 2010 Jun 28. pp. c3209(Riassunto di importanti linee guida di consenso sulla gestione delle infezioni da meningococco nei bambini nel Regno Unito)

Long, SS, Pickering, LK, Prober, CG. “Neisseria meningitidis”. Principi e pratica delle malattie infettive pediatriche. 2008. pp. 734-43. (Eccellente riferimento generale su tutti gli aspetti delle infezioni meningococciche.)

Stephens, DS, Greenwood, B, Brandtzaeg, P. “Meningite epidemica, meningococcaemia, e Neisseria meningitidis”. Lancet. vol. 369. 2007 Jun 30. pp. 2196-210. (Eccellente revisione generale sulle infezioni da meningococco.)

Thompson, MJ, Ninis, N, Perera, R, Mayon-White, R, Phillips, C. “Riconoscimento clinico della malattia meningococcica in bambini e adolescenti”. Lancet. vol. 367. 2006 Feb 4. pp. 397-403. (Articolo significativo che descrive le caratteristiche cliniche e la cronologia dei sintomi nelle infezioni da meningococco.)

Brierley, J, Carcillo, JA, Choong, K. “Parametri di pratica clinica per il supporto emodinamico dello shock settico pediatrico e neonatale: aggiornamento 2007 dell’American College of Critical Care Medicine”. Crit Care Med. vol. 37. 2009 Feb. pp. 666-88. (Linee guida di consenso sulla gestione dello shock settico nei bambini.)

MacLaren, G, Butt, W, Best, D, Donath, S. “Ossigenazione extracorporea centrale della membrana per lo shock settico pediatrico refrattario”. Pediatr Crit Care Med. vol. 12. 2011 Mar. pp. 133-6. (Studio che descrive l’utilità dell’ECMO centrale per i bambini con sindromi da shock settico.)

Fortenberry, JD. “Gestione dell’assistenza critica pediatrica dello shock settico prima della lesione renale acuta e della terapia sostitutiva renale”. Semin Nephrol. vol. 28. 2008 settembre. pp. 447-56. (Revisione sulle misure di gestione dello shock settico pediatrico, comprese le misure aggiuntive come l’ECMO.)

De Kleijn, ED, Joosten, KF, Van Rijn, B, Westerterp, M, De Groot, R. “Basso cortisolo sierico in combinazione con alte concentrazioni di ormone adrenocorticotrofico sono associati con esito negativo nei bambini con grave malattia meningococcica”. Pediatr Infect Dis J. vol. 21. 2002 Apr. pp. 330-6. (Relazione che descrive l’alta incidenza e l’impatto sulla mortalità dell’insufficienza surrenale nei bambini che presentano una malattia meningococcica.)

Hebbar, KB, Stockwell, JA, Leong, T, Fortenberry, JD. “Incidenza di insufficienza surrenalica e impatto della supplementazione di corticosteroidi in bambini criticamente malati con sindrome infiammatoria sistemica e shock vasopressore-dipendente”. Crit Care Med. vol. 39. 2011 maggio. pp. 1145-50. (Studio che mostra l’importanza di valutare e gestire l’insufficienza surrenalica nei bambini che si presentano con shock, e l’impatto della sostituzione degli steroidi sulla riduzione dell’uso di vasopressori.)

Sprung, CL, Annane, D, Keh, D, Moreno, R, Singer, M. “CORTICUS Study Group. Terapia con idrocortisone per i pazienti con shock settico”. N Engl J Med. vol. 358. 2008 Jan 10. pp. 111-24. (Randomizzato, studio di controllo con placebo che mostra la mancanza di beneficio per la sopravvivenza o l’inversione dello shock nei pazienti trattati con sostituzione di steroidi a basse dosi.)

Annane, D, Bellissant, E, Bollaert, PE, Briegel, J, Confalonieri, M. “Corticosteroidi nel trattamento di sepsi grave e shock settico negli adulti: una revisione sistematica”. JAMA. vol. 301. 2009 Jun 10. pp. 2362-75. (Grande meta-analisi che descrive un effetto benefico della terapia sostitutiva con basse dosi di steroidi sulla mortalità a breve termine.)

Kalil, AC, Sun, J. “Low-dose steroids for septic shock and severe sepsis: the use of Bayesian statistics to resolve clinical trial controversies”. Intensive Care Med. vol. 37. 2011 Mar. pp. 420-9. (Analisi di meta-analisi di steroidi a basso dosaggio per lo shock settico che non riporta alcun beneficio di sopravvivenza, ma un’alta probabilità di sviluppare effetti collaterali indotti da steroidi con regimi a basso dosaggio di steroidi.)

Bernard, GR, Vincent, JL, Laterre, PF, LaRosa, SP, Dhainaut, JF. “Recombinant Human Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efficacia e sicurezza della proteina C umana ricombinante attivata per la sepsi grave”. N Engl J Med. vol. 344. 2001 Mar 8. pp. 699-709. (Studio seminale che mostra una significativa riduzione della mortalità con l’uso della proteina C attivata per la sepsi nei pazienti adulti.)

Nadel, S, Goldstein, B, Williams, MD, Dalton, H, Peters, M. “REsearching severe Sepsis and Organ dysfunction in children: a gLobal perspective (RESOLVE) study group. Drotrecogin alfa (attivato) nei bambini con sepsi grave: uno studio controllato randomizzato multicentrico di fase III”. Lancet. vol. 369. 2007 Mar 10. pp. 836-43. (Importante studio che mostra la mancanza di beneficio di mortalità e rischio più elevato di eventi emorragici gravi con l’uso di proteina C attivata nei bambini.)

Zangwill, KM, Schuchat, A, Riedo, FX, Pinner, RW, Koo, DT. “Cluster scolastici di malattia meningococcica negli Stati Uniti. Epidemiologia descrittiva e un’analisi caso-controllo”. JAMA. vol. 277. 1997 Feb 5. pp. 389-95. (Studio epidemiologico che descrive la tempistica dei casi secondari tra i bambini della scuola durante un’epidemia.)

Cooke, RP, Riordan, T, Jones, DM, Painter, MJ. “Casi secondari di infezione da meningococco tra la famiglia stretta e contatti domestici in Inghilterra e Galles, 1984-7”. BMJ. vol. 298. 1989 Mar 4. pp. 555-8. (Studio che descrive i tempi e l’epidemiologia dei casi secondari tra i contatti familiari nel Regno Unito)

Borg, J, Christie, D, Coen, PG, Booy, R, Viner, RM. “Esiti della malattia meningococcica nell’adolescenza: studio prospettico, matched-cohort”. Pediatria. vol. 123. 2009 Mar. pp. e502-9. (Studio che descrive i risultati a lungo termine tra gli adolescenti.)

Howitz, M, Lambertsen, L, Simonsen, JB, Christensen, JJ, Mølbak, K. “Morbosità, mortalità e distribuzione spaziale della malattia meningococcica, 1974-2007”. Epidemiol Infect. vol. 137. 2009 Nov. pp. 1631-40. (Grande studio a lungo termine dei risultati nelle infezioni da meningococco.)

Buysse, CM, Vermunt, LC, Raat, H, Hazelzet, JA, Hop, WC. “Sopravvivere allo shock settico meningococcico nell’infanzia: risultato complessivo a lungo termine e l’effetto sulla qualità della vita legata alla salute”. Crit Care. vol. 14. 2010. pp. R124 (Studio che valuta la qualità della vita a lungo termine e le complicazioni dopo le infezioni da meningococco nei bambini.)

Erickson, LJ, De Wals, P, McMahon, J, Heim, S. “Complicazioni della malattia meningococcica negli studenti universitari”. Clin Infect Dis. vol. 33. 2001 Sep 1. pp. 737-9. (Esiti a lungo termine delle infezioni da meningococco negli studenti universitari.)