49.1.1.2.2 Altered RAAS in the Cardiovascular System
RAAS nei feti sani è criticamente importante per le funzioni cardiovascolari fetali, lo sviluppo degli organi e il mantenimento della pressione arteriosa fetale.53 Quasi tutti i componenti del RAAS, compresi renina, ACE, AT1R e AT2R, sono stati trovati nel cuore e nei vasi in via di sviluppo. Il RAAS locale è criticamente importante per il controllo del cuore e dei vasi durante il periodo prenatale e per la patogenesi delle malattie cardiovascolari.1,53 Tuttavia, ci sono state informazioni limitate riguardo al fatto che il RAAS locale sia collegato a malformazioni del sistema cardiovascolare durante lo sviluppo fetale. Il fatto che RAAS regola diversi eventi cellulari chiave, come la proliferazione e l’apoptosi, suggerisce fortemente che RAAS svolgono un ruolo importante nello sviluppo cardiovascolare.
Durante lo sviluppo del cuore, Ang II media i modelli di looping destrale di embriogenesi cardiaca attraverso AT1R. La delezione di AT1R porta a una riduzione del rapporto cuore/peso corporeo e a cambiamenti atrofici nel miocardio, con un ridotto flusso coronarico e una minore pressione sistolica ventricolare sinistra.53 Il RAAS è indispensabile per lo sviluppo della vascolarizzazione.54,55 Alcuni difetti o malformazioni si verificano se mancano i componenti del RAAS.54,56 La sovraespressione di AT2R attenua la formazione neointimale e regola negativamente la sintesi del DNA nell’aorta in via di sviluppo.55 Durante la vasculogenesi prenatale, AT1R contribuisce alla differenziazione delle cellule lisce vascolari attraverso l’upregolazione dei marcatori molecolari come l’α-actina muscolare liscia e la catena pesante della miosina. In generale, AT1R e AT2R possono regolare sinergicamente lo sviluppo della vasculatura durante i periodi prenatali.54,55
Rispetto ai numerosi studi sulla relazione tra RAAS e sistema cardiovascolare negli adulti, le indagini relative alla regolazione cardiovascolare mediata dal RAAS nel feto sono limitate. Tuttavia, lo sviluppo di RAAS in modelli normali e anormali prima della nascita ha attirato una notevole attenzione. Una crescente evidenza ha suggerito che i cambiamenti nell’espressione del RAAS durante la gravidanza possono influenzare la pressione sanguigna fetale57,58 (Fig. 49.2). L’infusione endovenosa di Ang I o Ang II in feti ovini pretermine e pretermine può produrre un aumento della pressione arteriosa sistolica, diastolica e media.57,58 L’applicazione endovenosa di Ang I aumenta significativamente la pressione sanguigna fetale, accompagnata da un aumento dell’arginina vasopressina plasmatica fetale nelle pecore.57 L’iniezione intracerebroventricolare di Ang II può aumentare significativamente la pressione arteriosa media fetale e ridurre la frequenza cardiaca a termine.59 L’applicazione di losartan intracerebroventricolare sopprime significativamente l’aumento della pressione sanguigna fetale indotta dall’infusione endovenosa di Ang II.59 Questi risultati dimostrano che l’Ang II è fondamentale nel controllo delle risposte cardiovascolari fetali e svolge un ruolo centrale per il RAAS attraverso la via AT1R nel controllo della pressione sanguigna fetale.
Fig. 49.2. Gli effetti dell’angiotensina sulla pressione sanguigna fetale in utero. Ang I, angiotensina I; Ang II, angiotensina II; AVP, arginina vasopressina.
Queste linee di evidenza forniscono una visione di come RAAS locale nei sistemi cardiovascolari può essere alterato da insulti prenatali, tra cui malnutrizione materna, esposizione ai glucocorticoidi, e ipossia.60-62 Un certo numero di studi epidemiologici e sperimentali dimostrare cattiva alimentazione durante la gravidanza aumenta i rischi cardiovascolari per la prole in età avanzata. Quando alle pecore è stata data una riduzione del 50% dell’apporto nutrizionale materno durante gli ultimi 30 giorni di gravidanza, la pressione arteriosa fetale era più alta, e anche le risposte della pressione sanguigna fetale all’applicazione di Ang II erano più alte.63 Nelle arterie femorali isolate, la curva di risposta alla noradrenalina era ridotta nei feti le cui madri erano sottoposte a restrizione proteica.64 La restrizione nutrizionale materna altera anche l’espressione genica del RAAS nel cuore fetale.60,65 Nei feti esposti alla malnutrizione materna, hanno mostrato livelli diminuiti di AT1R e AT2R nel ventricolo sinistro.65 La pressione sanguigna elevata e l’espressione genica alterata dei componenti chiave del RAAS nel ventricolo sinistro sono stati visti in ratti che sono stati sottoposti a restrizione proteica prenatale.60 Quindi la denutrizione fetale può alterare le sostanze bioattive locali associate al RAAS, contribuendo, almeno in parte, allo sviluppo del rimodellamento cardiaco e vascolare e all’aumento della pressione sanguigna.
Il trattamento delle pecore gravide con betametasone aumenta significativamente la pressione arteriosa media del feto.66 Per determinare se il betametasone prenatale altera la reattività vascolare, la contrazione isometrica è stata valutata in arterie coronarie intatte nell’endotelio isolate da pecore fetali a 121-124 giorni di gestazione.61 I vasi coronarici dei feti trattati con betametasone hanno mostrato un aumento del picco di risposta all’Ang II, accompagnato da un aumento dell’espressione AT1R nell’arteria. Questi risultati indicano che l’esposizione prenatale al betametasone aumenta la vasocostrizione coronarica all’Ang II aumentando selettivamente l’espressione di AT1R nelle arterie coronarie. Livelli di cortisolo materno moderatamente elevati alla fine della gestazione causano l’allargamento del cuore delle pecore fetali, accompagnato da un aumento di AT2R e una diminuzione di AT1R,67 suggerendo che l’allargamento del cuore fetale indotto dai glucocorticoidi può avvenire attraverso il RAAS.
Sono stati testati anche gli effetti di altri insulti prenatali, come una dieta ricca di sale e l’ipossia sul RAAS nel sistema cardiovascolare del feto.62 Dopo l’esposizione al sale alto, miofibrille disorganizzato e perdita di cristae mitocondriale sono osservati nel cuore fetale; fetale cardiaco Ang II e AT1R sono aumentati, mentre AT2R non è interessato. Questi risultati suggeriscono una relazione tra diete ad alto contenuto di sale in gravidanza e cambiamenti di sviluppo del RAAS cardiaco.62 Inoltre, l’ipossia prenatale può aumentare significativamente le contrazioni dei vasi mediate da Ang II nelle aorte toraciche fetali nei roditori, associate a modelli di espressione alterati dei recettori di Ang II.62 Insieme, i cambiamenti funzionali del RAAS cardiovascolare o del cuore possono influenzare lo sviluppo vascolare e la pressione sanguigna nei feti e nei neonati, e provocare cambiamenti molecolari nel tessuto cardiaco e vascolare fetale che possono avere un impatto a lungo termine.