Sindromi cefalalgiche indometacino-responsive

Questo articolo include la discussione delle sindromi cefalalgiche indometacino-responsive, indometacina, cefalea da tosse, cefalea a grappolo, emicrania continua, emicrania parossistica, e cefalea ipnica. I termini di cui sopra possono includere sinonimi, disturbi simili, variazioni d’uso e abbreviazioni.

Panoramica

Le sindromi cefalalgiche reattive all’indometacina rappresentano un gruppo unico di disturbi primari della cefalea caratterizzati da una pronta e spesso completa risposta all’indometacina. Le sindromi cefalalgiche che rispondono all’indometacina sono divise in 2 categorie distinte nella Classificazione Internazionale dei Disturbi Cefalalgici, terza edizione (ICHD-3 beta): cefalalgie autonomiche trigeminali (emicrania parossistica ed emicrania continua) e altre cefalee primarie, tra cui la cefalea trafittiva primaria e la cefalea indotta da Valsalva (cefalea primaria da tosse, cefalea primaria da sforzo, cefalea primaria associata ad attività sessuale). Inoltre, la cefalea a grappolo e la cefalea ipnica sono state descritte come altri 2 disturbi primari della cefalea che possono rispondere all’indometacina. La velocità delle pubblicazioni su indometacina e cefalea è diminuita negli ultimi anni. La maggior parte dei lavori sono stati specifici per l’indometacina e le cefalee autonomiche trigeminali (Bordini et al 2016).

Punti chiave

Nota storica e terminologia

L’indometacina è un agente unico che fu introdotto nella pratica clinica nel 1963. È un farmaco indoleacetico non steroideo che ha proprietà antinfiammatorie e antipiretiche-analgesiche. È l’unico agente in questa categoria che ha più attività antinfiammatoria dell’aspirina (Insel 1990). È usata per molte condizioni mediche, tra cui il dotto arterioso pervio, la tocolisi, l’artrite reumatoide, l’osteoartrite, la spondilite anchilosante e la gotta. L’indometacina è usata in oftalmologia per l’uveite e l’infiammazione post-operatoria.

I meccanismi dell’indometacina con effetto eccellente su alcuni mal di testa non sono chiari. Tuttavia, alcune caratteristiche speciali dell’indometacina possono giocare un ruolo importante nell’effetto. L’indometacina ha il più alto passaggio della barriera emato-encefalica rispetto al naprossene e all’ibuprofene. In uno studio su animali, l’indometacina potrebbe inibire la vasodilatazione durale indotta da NO, ma l’effetto non è stato trovato nei gruppi naprossene e ibuprofene (Summ et al 2010). Sembra che l’indometacina abbia un’attività vasocostrittrice più potente e un’unica attività inibitoria diretta della via neuronale o dipendente dall’ossido nitrico (Lucas 2016). Inoltre, l’indometacina è stata trovata in esperimenti per avere un profilo cinetico di legame stretto dipendente dal tempo; il naprossene mostra un legame debole dipendente dal tempo, e l’ibuprofene agisce tramite inibizione competitiva su COX1 e COX2 (Gierse et al 1999). Alcuni studi hanno anche dimostrato che l’indometacina potrebbe diminuire la pressione intracranica (Forderreuther e Straube 2000; Godoy et al 2014). L’indometacina è anche usata come strumento per la diagnosi differenziale nelle cliniche delle cefalee.

Le cosiddette “cefalee indometacina-responsive” sono divise in 2 gruppi nella International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (ICHD-3, versione beta), che sono, (1) cefalalgie autonomiche trigeminali (emicrania parossistica, codice 3.2 e emicrania continua, codice 3.4) e (2) altre cefalee primarie, comprese le cefalee indotte da Valsalva (cefalea primaria da tosse, cefalea primaria da esercizio fisico, cefalea primaria associata ad attività sessuale, codici da 4.1 a 4.3,), e cefalea primaria trafittiva (codice 4.7). Le cefalee reattive all’indometacina possono verificarsi anche nella popolazione pediatrica (Moorjani e Rothner 2001). Tuttavia, poiché non sono disponibili grandi studi clinici incentrati sull’efficacia del trattamento, la maggior parte di queste raccomandazioni sono basate su piccoli studi o osservazioni cliniche.

Tabella 1. Cefalee sensibili all’indometacina (codice basato su ICHD-3, versione beta)

Sono stati riportati altri disturbi cefalalgici sensibili all’indometacina. Moncada e Graff-Radford hanno riportato 8 pazienti con dolore facciale responsivo all’indometacina (Moncada e Graff-Radford 1995). Anche alcuni pazienti con cefalea ipnica sono stati segnalati come rispondenti al trattamento con indometacina (Dodick et al 2000; Buzzi et al 2005; Prakash e Dabhi 2008; Holle et al 2010). L’emicrania cronica parossistica, un’associazione tra emicrania parossistica cronica e nevralgia del trigemino, è stata riportata come rispondente all’indometacina (Zukerman et al 2000). Rozen ha riportato un’altra nuova sindrome da cefalea responsiva all’indometacina, che è un disturbo unico, stereotipato, episodico, caratterizzato da sintomi autonomici di lunga durata con emicrania associata (LASH) (Rozen 2000). Tuttavia, solo 3 casi sono stati riportati in 15 anni (Rozen 2002). Buzzi e colleghi hanno riportato un paziente con emicrania senza aura e cefalea secondaria all’esercizio dovuta alla malformazione di Chiari di tipo I e il cui mal di testa ha risposto al trattamento con propranololo e indometacina (Buzzi et al 2003).

Diversi case report dimostrano che alcuni pazienti con cefalea a grappolo rispondono al trattamento con indometacina (Mathew 1981; Geaney 1983; Klimek 1984; Watson e Evans 1987; D Cruz 1994; D Amico et al 1996; Isik e D Cruz 2002; Rozen 2002; Buzzi e Formisano 2003; Anghileri et al 2006; Gotkine et al 2006; Prakash et al 2008; Prakash et al 2010a). Un paziente con cefalea a grappolo indotta da Valsalva è stato segnalato per migliorare quando trattato con indometacina (Ko e Rozen 2002). La cefalea a grappolo di origine infantile è stata trovata reattiva al trattamento con indometacina (Arruda et al 2011). Prakash e colleghi hanno eseguito un’eccellente revisione della letteratura e hanno scoperto che alcuni pazienti con cefalea a grappolo potrebbero essere erroneamente diagnosticati come affetti da emicrania parossistica a causa della risposta apparente all’indometacina (Prakash et al 2010b). Hanno anche concluso che la risposta all’indometacina nei pazienti con cefalea a grappolo potrebbe non essere così immediata come in altre cefalee che rispondono all’indometacina, e i pazienti potrebbero aver bisogno di dosi molto più grandi di quelle normalmente usate per l’emicrania parossistica. Nei pazienti con coesistente cefalea a grappolo ed emicrania parossistica, hanno notato che i medici tendevano a diagnosticare i pazienti come affetti da emicrania parossistica se i pazienti rispondevano all’indometacina anche quando i loro profili clinici erano compatibili con la cefalea a grappolo. Inoltre, il 15% dei pazienti con emicrania continua con il sottotipo remittente potrebbe essere diagnosticato come cefalea a grappolo (Prakash e Rawat 2019). Alcuni indizi suggeriscono che la cefalea a grappolo, l’emicrania parossistica e l’emicrania continua condividano una fisiopatologia comune. Tutti e 3 i disturbi di cefalea hanno mostrato caratteristiche cliniche simili e risultati di neuroimaging (Leone e Bussone 2009). Un rapporto ha anche mostrato che i pazienti con emicrania continua potrebbero evolvere dalla cefalea a grappolo. La diversa durata e frequenza della cefalea di questi disturbi potrebbe derivare da diversi livelli di regolazione ipotalamica (Wang e Fuh 2010).

Tre pazienti con cefalea di tipo tensivo cronica bilaterale hanno risposto completamente all’indometacina (Hannerz 2000). Anche se l’emicrania non ha risposto a 75 mg di indometacina al giorno (Anthony e Lance 1968), è stata benefica quando è stata data in un dosaggio maggiore (150-200 mg) (Sicuteri et al 1964). Baldacci e colleghi hanno riportato che 1 paziente con cefalea nummulare è diventato indolore dopo il trattamento con indometacina (Baldacci et al 2010).

È importante che i medici riconoscano le cefalee indometacina-responsive perché una terapia appropriata con indometacina può non solo essere il miglior trattamento, ma in alcuni casi, è l’unica opzione terapeutica efficace. Tutti i pazienti con cefalea strettamente unilaterale dovrebbero ricevere una prova di indometacina.