Ahi: il sollievo per il dolore cronico sarebbe fantastico se funzionasse senza far dormire i pazienti.Punchstock È stato trovato un farmaco che tratta il dolore cronico nei topi, senza i soliti effetti collaterali degli antidolorifici: sedazione, dipendenza o sviluppo di tolleranza.
Se il composto ha lo stesso effetto nelle persone rimane da vedere, ma i ricercatori si stanno avvicinando all’obiettivo del farmaco con “cauto ottimismo”.
Il composto proviene da una nota classe di farmaci, le benzodiazepine, che sono ampiamente utilizzate per la sedazione o per trattare l’ansia. Le benzodiazepine agiscono sulle vie cerebrali coinvolte nella percezione del dolore, ma non sono state molto efficaci nell’alleviare il dolore. Un team guidato da Hanns Ulrich Zeilhofer dell’Università di Zurigo in Svizzera ha voluto sapere perché.
Prima hanno testato il diazepam – comunemente noto come valium – iniettandolo nella spina dorsale dei topi. La spina dorsale è una delle autostrade del dolore dirette del corpo, quindi bloccare i segnali di dolore qui potrebbe aiutare ad evitare gli effetti collaterali che si manifestano quando un farmaco colpisce il cervello. In questo sistema i ricercatori hanno scoperto che il diazepam potrebbe effettivamente alleviare il dolore – i topi che hanno sopportato un’iniezione dolorosa o hanno avuto un nervo schiacciato per simulare il dolore cronico erano meno infastiditi se hanno ricevuto le iniezioni spinali.
Strategia ricettiva
I ricercatori sanno che il valium agisce su un recettore chiamato acido γ-aminobutirrico, o GABA, nella spina dorsale, e che il GABA ha diverse parti o subunità che potrebbero essere responsabili dei diversi effetti del farmaco. Per indagare, il team ha esaminato quattro tipi di topo mutante, ognuno dei quali aveva una diversa subunità di questo recettore GABA reso inattivo, per vedere cosa avrebbe fatto il valium.
Hanno scoperto che due delle subunità, α2 e α3, dovevano essere presenti perché il farmaco alleviasse il dolore. Per fortuna è una subunità diversa, α1, che causa sonnolenza quando i farmaci colpiscono il cervello. I ricercatori riportano i loro risultati su Nature1.
“Quello che abbiamo dimostrato è quali recettori devono essere presi di mira”, dice Zeilhofer. Essere in grado di zoomare sul bersaglio come questo è ciò che è più eccitante di questo lavoro, dice Clifford Woolf, un anestesista al Massachusetts General Hospital di Charlestown.
Sviluppo di farmaci
Se dare farmaci attraverso la spina dorsale fosse pratico negli esseri umani, il team potrebbe semplicemente usare le benzodiazepine in questo modo per alleviare il dolore senza effetti collaterali. Ma questo richiede un catetere e non è adatto alla maggior parte dei pazienti.
Così sapendo a quali parti del GABA puntare, il team ha testato gli effetti di una benzodiazepina nota per non agire sulla parte α1 che induce il sonno del recettore GABA: un composto chiamato memorabilmente L-838,417. Hanno dato il composto per via orale ai ratti e ha funzionato per alleviare il dolore senza sedarli come altri antidolorifici. Inoltre, non perdeva il suo effetto quando il trattamento continuava per alcuni giorni. Questo problema di tolleranza è un problema per i farmaci come la morfina.
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Inoltre hanno fotografato il cervello dei ratti con la risonanza magnetica funzionale per vedere che effetto aveva il L-838,417 sulle aree di elaborazione del dolore. Come previsto, il farmaco ha ridotto l’attività nelle aree cerebrali legate al dolore, così come nelle aree note per essere coinvolte nell’angoscia emotiva che viene con il dolore.
Il prossimo passo è quello di trovare farmaci che agiscano allo stesso modo negli esseri umani. Alcune benzodiazepine α1-sparing sono già in fase di sviluppo per il trattamento dell’ansia senza effetti collaterali sonnolenti. Ma le α2 e α3 potrebbero non essere le stesse nelle persone come nei roditori.
Woolf sta adottando un atteggiamento di “cauto ottimismo” verso questi risultati. “È sempre una lunga strada tra gli studi pre-clinici e la prova di concetto nell’uomo”, dice.