Una guida pratica all’uso dei farmaci dermatologici in gravidanza

C. Zip, MD, FRCPC

Dipartimento di Medicina, Università di Calgary, Calgary, Alberta, Canada
ABSTRACT
Anche se una volta il feto in via di sviluppo era considerato protetto dal mondo esterno, ora sappiamo che può potenzialmente essere influenzato da qualsiasi farmaco dato alla madre. Nonostante questa conoscenza, l’uso di farmaci durante la gravidanza è comune e le donne incinte spesso si presentano per il trattamento di malattie dermatologiche. Verranno discusse le opzioni terapeutiche disponibili per queste pazienti.

Parole chiave:
gravidanza, malformazioni congenite

Due farmaci somministrati a metà del XX secolo alle donne incinte hanno cambiato l’atteggiamento dei medici sull’uso dei farmaci durante questo periodo. L’uso di dietilstilbestrolo e talidomide all’inizio della gravidanza portò a conseguenze disastrose per la prole esposta, conseguenze che non furono collegate causalmente per anni. Questi eventi hanno portato allo sviluppo delle categorie di gravidanza della FDA statunitense (vedi Tabella 1) che ora vengono assegnate prima che un farmaco venga rilasciato.

Nonostante la consapevolezza che qualsiasi farmaco assunto durante la gravidanza può potenzialmente influenzare il feto, una recente indagine multinazionale ha indicato che l’86% delle donne ha preso una media di 2,9 farmaci durante la gravidanza.1 Questo articolo esaminerà le opzioni per il trattamento di una varietà di disturbi dermatologici comuni durante la gravidanza (vedi Tabella 2).

Tabella 1: FDA Categorie di gravidanza per i farmaci.

Acne e Rosacea

La terapia topica è preferita per il trattamento dell’acne durante la gravidanza.2 L’eritromicina topica (categoria B), la clindamicina (categoria B) e il perossido di benzoile (categoria C) sono considerati sicuri in gravidanza. L’uso di tretinoina topica (categoria C) è sconsigliato a causa di casi di malformazioni congenite in bambini le cui madri hanno usato tretinoina durante il primo trimestre di gravidanza.3,4 Inoltre, alcune di queste malformazioni sono coerenti con quelle osservate nell’embriopatia da acido retinoico. Tuttavia, il rischio fetale, se esiste, dall’esposizione involontaria all’inizio della gravidanza sembra essere molto basso.5 Anche l’uso di adapalene (categoria C) e tazarotene (categoria X) non è raccomandato.

Il metronidazolo topico (categoria B) è minimamente assorbito e considerato sicuro in gravidanza. L’acido azelaico topico (categoria B) è anche minimamente assorbito e probabilmente sicuro in gravidanza.

Le tetracicline (categoria D) sono associate a macchie sui denti decidui se prese dopo il primo trimestre, diminuzione della crescita ossea e tossicità epatica materna. Tuttavia, è estremamente improbabile che l’esposizione involontaria nelle prime settimane di gravidanza sia dannosa.6 L’eritromicina (categoria B) è stata a lungo considerata sicura in gravidanza. Tuttavia, due recenti studi svedesi hanno riportato un aumento del rischio di malformazioni cardiovascolari con l’uso di eritromicina orale all’inizio della gravidanza.7,8

L’isotretinoina orale (categoria X) è un noto teratogeno. Tuttavia, è sicuro per le donne concepire 1 mese dopo la sospensione di questo farmaco.

Tabella 2: Trattamenti sicuri per i disturbi dermatologici durante la gravidanza.

Psoriasi

I corticosteroidi topici (categoria C) sono stati ampiamente utilizzati durante la gravidanza, anche se è stato riportato un ritardo di crescita intrauterino in un bambino la cui madre ha applicato 40mg/die di triamcinolone topico a partire dalla 12 settimana di gestazione.9 Il calcipotriene (categoria C) è assorbito per circa il 6% quando la forma di unguento viene applicata alle placche psoriasiche ed è probabilmente sicuro in gravidanza per il trattamento della psoriasi localizzata.10

La fototerapia a banda larga ultravioletta B è considerata la terapia più sicura per la psoriasi estesa durante la gravidanza, anche se il surriscaldamento durante il trattamento dovrebbe essere evitato. La PUVA è un potenziale teratogeno perché è nota per essere mutagena e per indurre scambi cromatidici tra sorelle. Tuttavia, gli esiti avversi non sono stati riportati in studi di donne esposte a PUVA durante la gravidanza.11,12

Metotrexato e acitretina sono entrambi in categoria di gravidanza X. Metotrexato può essere utilizzato in donne con potenziale di gravidanza che stanno usando una contraccezione efficace. La gravidanza deve essere evitata per almeno un ciclo ovulatorio dopo la sospensione di questo farmaco. L’acitretina non deve essere prescritta a donne con potenziale di gravidanza.

Ci sono dati limitati sulla sicurezza dei biologici usati per il trattamento della psoriasi durante la gravidanza. Studi sulla riproduzione animale di alefacept 13 (categoria B), un analogo murino di efalizumab,14 ed etanercept (categoria B)15 non hanno mostrato alcuna prova di teratogenicità. Nessuna malformazione congenita è stata riportata nella prole delle poche donne che inavvertitamente sono rimaste incinte mentre prendevano alefacept o efalizumab (categoria C) negli studi clinici. Sono disponibili più dati sull’esito delle gravidanze esposte a etanercept dato il suo utilizzo per il trattamento dell’artrite reumatoide. I dati preliminari dello studio OTIS (Organization of Teratology Information Services) sugli esiti della gravidanza di donne con artrite reumatoide esposte alla terapia anti-TNF includono informazioni su 29 donne esposte a etanercept. I tassi di aborto spontaneo, interruzione di gravidanza e malformazione erano simili a quelli dei gruppi di controllo malati e non malati.16

Dermatite

In alcuni studi l’esposizione nel primo trimestre ai corticosteroidi sistemici (categoria C) è stata associata a ritardo di crescita intrauterina e a un piccolo aumento dell’incidenza di labiopalatoschisi con o senza palatoschisi.17,18 Tuttavia, quando necessario, i benefici materni di brevi cicli di corticosteroidi orali sembrano superare i rischi fetali, specialmente se somministrati oltre il primo trimestre.

Gli inibitori topici della calcineurina, tacrolimus e pimecrolimus, sono nella categoria di gravidanza C. L’uso di tacrolimus orale in pazienti incinte che hanno ricevuto un trapianto d’organo non è stato finora associato a perdita fetale o teratogenicità.5 Il pimecrolimus non ha mostrato alcuna prova di teratogenicità negli studi sugli animali.19 Ad oggi, non ci sono state segnalazioni di effetti avversi sulla gravidanza con l’uso topico di tacrolimus o pimecrolimus.

Clorfeniramina e difenidramina (entrambi di categoria B) sono stati considerati gli antistaminici di scelta per uso orale e parenterale, rispettivamente, in gravidanza,20 anche se uno studio caso-controllo ha mostrato un’associazione tra l’uso di difenidramina nel primo trimestre e palatoschisi.21 Gli antistaminici in generale sono stati collegati alla fibroplasia retrolentale nei neonati prematuri se assunti nelle ultime 2 settimane di gravidanza.

Infezioni virali

Per il trattamento delle verruche genitali, l’acido tricloroacetico e le modalità fisiche come la crioterapia sono considerati sicuri in gravidanza. L’imiquimod (categoria B) è minimamente assorbito e gli studi sugli animali, così come i dati molto limitati sull’uso in donne incinte, non hanno mostrato effetti avversi sul feto.22,23 La podofillina e la podofillotossina (categoria C) non sono raccomandate per l’uso in gravidanza a causa di anomalie fetali e morti associate all’uso materno.24,25 Aciclovir, famciclovir e valaciclovir sono tutti di categoria B in gravidanza ed esistono registri di gravidanza per ciascuno di questi agenti. Nessun effetto avverso sul feto o sul neonato è stato attribuito al loro uso in gravidanza, ma poiché abbiamo più dati sull’uso dell’aciclovir nella gravidanza umana, alcuni autori lo considerano il farmaco di scelta quando indicato in gravidanza.

Infezioni fungine

L’uso di antifungini topici è considerato sicuro in gravidanza a causa del trascurabile assorbimento percutaneo. Studi sulla riproduzione animale con terbinafina orale (categoria B) non hanno mostrato anomalie, ma mancano dati sulla gravidanza umana.5 Il fluconazolo orale (categoria C) assunto durante il primo trimestre ad una dose giornaliera continua di 400mg/giorno
o più sembra essere teratogeno e associato ad un modello di anomalie che coinvolgono la testa e il viso, le ossa e il cuore.26

Dosi più piccole di fluconazolo, usate per il trattamento della candidosi vaginale, sono state associate a un rischio minimo o nullo di anomalie fetali. I dati disponibili relativi all’uso umano di itraconazolo (categoria C) non indicano alcun rischio significativo di anomalie maggiori. Tuttavia, a causa della preoccupazione riguardo all’uso del fluconazolo, un antimicotico triazolico strutturalmente correlato, si suggerisce di evitare l’itraconazolo nel primo trimestre.

Infezioni batteriche

Penicilline, cefalosporine e azitromicina sono tutte categoria di gravidanza B e sono generalmente considerate sicure in gravidanza. Tuttavia, un ampio studio di sorveglianza sui beneficiari del Michigan Medicaid condotto tra il 1985 e il 1992 ha osservato una possibile associazione tra alcune cefalosporine (cefaclor, cefalexina, ceftriaxone e cefadrina) e malformazioni congenite se assunte nel primo trimestre.5

Conclusione

I farmaci considerati sicuri in gravidanza sono disponibili per il trattamento dei comuni disturbi dermatologici. La conoscenza di questi farmaci è importante quando si considerano le opzioni di trattamento sia per le pazienti incinte che per le donne in età fertile.

1. Collaborative Group on Drug Use in Pregnancy.Medication during pregnancy: an intercontinental cooperative study. Int J Gynaecol Obstet 39(3):185-96 (1992 Nov).
2. Koren G, Pastuszak A, Ito S. Drugs in pregnancy. NEngl J Med 338(16):1128-37 (1998 Apr).
3. Navarre-Belhassen C, Blanchet P, Hillaire-Buys D,Sarda P, Blayac JP. Malformazioni congenite multiple associate alla tretinoina topica. Ann Pharmacother32(4):505-6 (1998 Apr).
4. Colley SM, Walpole I, Fabian VA, Kakulas BA. Tretinoina topica e malformazioni fetali. Med J Aust 168(9):467 (1998 May).
5. Briggs GG, Freeman RK, Yakke SJ. Farmaci in gravidanza e allattamento. 7° ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams and Wilkins (2005).
6. Rothman KF, Pochi PE. Uso di agenti orali e topici per l’acne in gravidanza. J Am Acad Dermatol 19(3):431-42 (1988 Sept).
7. Kallen BA, Otterblad Olausson P. Uso di droga materna in gravidanza precoce e difetto cardiovascolare del bambino. Reprod Toxicol 17(3):255-61 (2003 maggio-giugno).
8. Kallen BA, Otterblad Olausson P, Danielsson BR. La terapia con eritromicina è teratogena nell’uomo? Reprod Toxicol 20(2):209-14 (2005 Jul-Aug).
9. Katz VL, Thorp JM Jr, Bowes WA Jr. grave ritardo di crescita intrauterino simmetrico
   associato all’uso topico del triamcinolone. Am J Obstet Gynecol 162(2):396-7 (1990 Feb).
10. Tauscher AE, Fleischer AB Jr, Phelps KC, Feldman SR. Psoriasi e gravidanza. J Cutan Med Surg 6(6):561-70 (2002 Nov/Dec).
11. Stern RS, Lange R. Outcomes of pregnations among women and partners of men with a history of exposure to methoxsalen photochemotherapy (PUVA) for the treatment of psoriasis. Arch Dermatol 127(3):347-50 (1991 Mar).
12. Gunnarskog JG, Kallen AJ, Lindelof BG, Sigurgeirsson B. Psoralen photochemotherapy
    (PUVA) e gravidanza. Arch Dermatol 129(3):320-3 (1993 Mar).
13. Amevive® (alefacept) Product Monograph, Biogen Idec Canada Inc, 2004.
14. Raptiva® (efalizumab) Product Monograph, Serono Canada Inc, 2005.
15. Enbrel® (etanercept) Monografia del prodotto, Immunex Corporation, 2005.
16. Chambers CD, Johnson DL, Lyons Jones K. Esito della gravidanza in donne esposte a farmaci anti-
    TNF-alfa: lo studio OTIS rheumatoid arthritis in pregnancy . Arthritis Rheum 50(9): S479-80 (2004 Sept).
17. Carmichael SL, Shaw GM. Uso materno di corticosteroidi e rischio di anomalie congenite selezionate. Am J Med Genet 86(3):242-4 (1999 Sept).
18. Rodriguez-Pinilla E, Martinez-Frias ML. Corticosteroidi durante la gravidanza e fessure orali:
    uno studio caso-controllo. Teratology 58(1):2-5 (1998 Jul).
19. Elidel® (pimecrolimus) Product Monograph, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., 2003.
20. Schatz M, Petitti D. Antihistamines and pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol 78(2):157-9 (1997 Feb).
21. Saxen I. Lettera: Palatoschisi e assunzione materna di difenidramina. Lancet 1(7854):407-8 (1974 Mar).
22. Maw RD. Trattamento di verruche genitali esterne con 5% imiquimod crema durante la gravidanza: un case report. BJOG 111(12):1475 (2004 Dec).
23. Einarson A, Costei A, Kalra S, Rouleau M, Koren G. The use of topical 5% imiquimod during
    pregnancy: a case series. Reprod Toxicol 21(1):1-2 (2006 Jan).
24. Karol MD, Conner CS, Watanabe AS, Murphrey KJ. Podophyllum: sospetta teratogenicità da applicazione topica. Clin Toxicol 16(3):283-6 (1980 maggio).
25. Chamberlain MJ, Reynolds AL, Yeoman WB. Memorie mediche. Effetto tossico dell’applicazione del podophyllum in gravidanza. Br Med J 3(823):391-2 (1972 Aug).
26. Pursley TJ, Blomquist IK, Abraham J, Andersen HF, Bartley JA. Anomalie congenite indotte dal fluconazolo in tre bambini. Clin Infect Dis 22(2):336-40 (1996 Feb).