Bevacizumab and Angiogenesis
血管新生は、腫瘍の持続的成長と転移に不可欠な栄養素と酸素を供給し、がん治療における合理的目標を提示する。93 これらの腫瘍誘導血管はしばしば構造的および機能的に異常で、がんに対する化学療法薬の有効な送達が阻害されている94。 ベバシズマブは、血管内皮増殖因子と結合し、リガンドに依存した血管新生を阻害するヒト化遺伝子組換えモノクローナル抗体です。 この薬剤の有効性は2つの無作為化比較試験で実証され、転移性大腸がんの1次治療または2次治療において、5-FUを含むあらゆる静脈内投与レジメンとの併用がFDAに承認されました96。 ベバシズマブや他の血管新生剤の活性を説明するいくつかのメカニズムが推測されており、腫瘍血管の形成の阻害による腫瘍の必須栄養素や酸素の飢餓、腫瘍血管を正常化し腫瘍の間質圧を下げることによる化学療法剤の送達の向上などがある。
小規模ランダム化第II相試験において、104人の患者が、週1回の5-FUおよびロイコボリン（5-FU/LV）のボーラス投与（対照群）、ベバシズマブ5 mg/kgまたは10 mg/kgと5-FU/LVの併用投与（それぞれ低用量および高用量ベバシズマブ群）にランダムに割り付けられました。97 対照群に比べ、両群とも奏効率が高く（対照17％、低用量40％、高用量24％）、TTP中央値が長く（それぞれ5.2、9.0、7.2カ月）、生存期間中央値が長く（それぞれ13.8、21.5、16.1カ月）なっていることが示されました。 低用量ベバシズマブ群が高用量群より優れているように見えたのは興味深いことで、無作為化の際にバランスが悪く、後者に予後不良の患者が多く含まれていたことが一因であると考えられる。 そのため、その後の第III相試験では、bevacizumabの投与量を5 mg/kgとした。
その後、米国ではイリノテカン＋5-FU＋ロイコボリン（IFL）が転移性大腸がんの標準的な第一選択療法となった（前掲書）。 そのため、その後の第III相試験では、IFLを対照レジメンとし、前治療歴のない転移性大腸がん患者813名をIFL＋プラセボ、IFL＋ベバシズマブ5mg/kg、5-FU/LV＋ベバシズマブ5mg/kgに無作為化した。98 データモニタリング委員会がIFLへのベバシズマブ追加により安全性プロファイルが許容されるとしたため、予定していた中間解析中に5-FU/LV/ベバシズマブの併用投与は中止された。 intention-to-treat解析では、IFL＋ベバシズマブ群は対照群と比較して生存期間中央値が優れていた（20.3カ月対15.6カ月、P <.001）(図15-4)。 また、奏効率（44.8％対34.8％；P = .004）および奏効期間中央値（10.4ヶ月対7.1ヶ月；P = .001）も試験群の方が良好であった。 可逆的な高血圧とタンパク尿は、試験群の方がより頻繁に見られました。 その他のまれではあるが重大な有害事象として、血栓性イベント、消化管穿孔（ベバシズマブ投与群の1.5％）、創傷剥離があった。
転移性大腸がん患者の二次治療におけるオキサリプラチンベースのレジメンとベバシズマブの役割について、無作為化第III相試験（E3200）で検討した99。この試験では、既治療患者はFOLFOX4単独またはFOLFOX4と高用量のベバシズマブ（10mg/kg）の併用にランダムに割り当てられた。 829名の患者を解析した結果、生存期間中央値はベバシズマブ＋FOLFOX4投与群が優れていた（12.9カ月対10.8カ月、P = 0.001）。 本試験では、高血圧、出血、血栓症、蛋白尿、肝機能検査異常のために、ベバシズマブの5mg/kgへの減量が許可されました。 FOLFOX4＋ベバシズマブ併用療法では240例中約56％がベバシズマブの減量を行い、全生存率は減量しない群と統計学的な差はありませんでした100。
転移性大腸がん患者の1次治療および2次治療において、5-FUベースの静脈内投与レジメンとベバシズマブの役割は明らかであるが、2次治療までベバシズマブを継続することの有効性や経口フッ化ピリミジン系薬剤との相乗効果など、臨床上の疑問はまだ解明される必要がある。 現在、ベバシズマブとセツキシマブの併用療法に関する研究が進行中です。 BOND（Bowel Oncology with Cetuximab Antibody）-2試験では、イリノテカンによる治療が無効で、80％以上がオキサリプラチンによる前治療を受けている進行大腸がん患者101人を登録し、サルベージ療法としてcetuximab＋ベバシズマブとcetuximab/ベバシズマブ＋イリノテカンの比較第II相ランダム化試験を実施した。 本試験の主要目的は、二重抗体の組み合わせの実行可能性を証明し、両群の奏効率を評価することであった。 第一の目的に関しては、cetuximabとbevacizumabを併用した場合、予期せぬ副作用はなく、併用は可能であった。 さらに、bevacizumabの追加により、奏効率の点でもcetuximabおよびcetuximab/irinotecanの有効性が高まるように見えましたが、より顕著なのは腫瘍進行までの時間（TTP）の点です。 BOND-1のセツキシマブ単剤療法では、TTP中央値が1.5カ月とやや期待外れだっただけに、この効果はさらに注目に値する。 セツキシマブとベバシズマブの併用療法は、TTP中央値を6.9カ月に劇的に増加させた。 同様の効果は、cetuximab + bevacizumab + irinotecan群にも見られた。 残念ながら、大規模な臨床試験で「生物学的製剤のダブル投与」戦略は患者にとって有害であることが示されている。
後者のデータでイリノテカンとベバシズマブ、セツキシマブの実行可能性が示されると、いくつかの試験で従来の化学療法とモノクローナル抗体の第一選択における組み合わせが検討された102。-104 化学療法/ベバシズマブとパニツムマブ併用/非併用に関する第Ⅲ相ランダム化試験（PACCE試験）では、PFS中央値は実験群対対照群でそれぞれ10カ月対11.4カ月、全生存期間は19.4カ月対24.5カ月で、これも対照群が有利だった。102 K-ラス野生型患者においても併用は劣り、死亡率や過剰毒性がより強かった。 103 この試験では、755名の未治療転移性大腸がん患者を対象に、cepecitabine/oxaliplatin/bevacizumab併用化学療法とcetuximabの併用または非併用を検証した。 主要評価項目はPFSでした。 この試験では、生物学的製剤のダブル投与群ではPFSが悪化し、対照群では10.7、実験群では9.5であった（P = 0.01）。 QOL スコアは実験群で悪化し、毒性も実験群で多くみられました。 サブセット解析では、野生型K-ras患者でも効果がなかった。
現在進行中の試験のほとんどの二重生物学的製剤群は、後者の結果に基づいて閉鎖されており、このような組み合わせは臨床試験以外では使うべきではない。 CALGB/Southwest Oncology Group Intergroup 80405は、FOLFOXまたはFOLFIRIベースの化学療法（治験責任医師の選択）とベバシズマブ、セツキシマブまたはその両方を比較する第III相グループ間試験で、生物学的製剤2剤の役割を評価するものであった。 この試験は、現在、K-ras野生型患者のみを対象とするように修正されています
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