Bile Acids: The Good, Bad, and Ugly

脊椎動物では、コレステロールのバランスは、合成と排泄の両方を調節することによって達成されます。 コレステロールの排泄は、肝細胞でコレステロールから形成される水溶性の両親媒性分子である胆汁酸によって媒介される。 胆汁酸は、コレステロールのホメオスタシスにおける役割に加えて、胆汁の流れを誘導し、胆道や小腸で混合ミセルとして脂質を輸送する機能的な洗浄剤でもある。

分泌・排泄液としての胆汁

脊椎動物の肝臓から腸に分泌される胆汁は、消化液であると同時に排泄液でもある。 消化液としての胆汁には、脂質の吸収を促進する強力な消化性界面活性剤である胆汁酸が含まれている。 胆汁は排泄液として、不溶性またはタンパク質と結合しているため尿中に効率よく排出されない物質を含んでいる。 胆汁酸（消化性界面活性剤であると同時にコレステロール代謝の最終産物）、ビリルビン（ヘム代謝の最終産物）、コレステロール（体内で必要以上に合成されて得られる）、鉄や銅などの重金属（体内で必要以上に吸収されて得られる）などが含まれているのだ。 また、胆汁分泌は、親油性ステロイドや薬物代謝物の排泄経路にもなっている。 胆汁には、ホスファチジルコリン（PC）を主成分とするリン脂質が多く含まれており、胆汁酸と混合ミセルを形成している。 この混合ミセルは両親媒性のミクロドメインを持ち、コレステロールを可溶化することができる。 また、混合ミセル形成は胆汁酸の単量体活性を低下させ、胆道上皮細胞の頂膜を破壊するのを防ぐ。 胆汁中には免疫グロブリンの一種であるIgAと粘液が分泌され、その役割は細菌の増殖や付着を防ぐことである。 最後に、胆汁にはトコフェロールが含まれており、胆道や小腸の上皮の酸化的損傷を防ぐと考えられる（5）。

胆汁酸代謝

肝細胞周囲でコレステロールからマルチエンザイムプロセスにより胆汁酸が生成される。 C24胆汁酸（ほとんどの脊椎動物に存在する）の生合成では、コレステロールの側鎖が酸化的切断を受け、イソオクタン部分がイソペンタン酸部分に変換されます。 核には1個または2個の水酸基が付加される。 水酸化のパターンは種によって異なるが、水酸化は常に分子の片面に起こり、最終生成物は必ず疎水性の面と親水性の面を持ち、両親媒性分子になる。

循環する胆汁酸分子の組成はしばしば複雑で、この記事の範囲外である。 この複雑さは、循環する胆汁酸が2つの入力を有することに起因する。 最初の入力は、肝細胞でコレステロールから形成された胆汁酸からなり、これらは一次胆汁酸と呼ばれ、通常、少なくとも2つの胆汁酸から構成される。 第二の入力は、大腸内の細菌がC-7のヒドロキシ基を除去して生成した胆汁酸である。 このような胆汁酸は、二次胆汁酸と呼ばれる。 これらは大腸から吸収され、一次胆汁酸とともに循環する。 このように胆汁は、肝細胞で生成された一次胆汁酸と大腸で生成された二次胆汁酸が混在したものである。 胆汁中に分泌される胆汁酸は、一次、二次を問わず、すべてグリシンまたはタウリンと抱合している。 このような抱合は、酸性pHでの水溶性を高め、Ca2+による沈殿に対する抵抗性を高め、胆汁酸を細胞膜に不透過にする（7、8）

胆汁酸による食事脂質の吸収促進

食事中のトリグリセライドは膵リパーゼによって、生理pHで不溶性の脂肪酸および2モノグリセライド分子に加水分解される。 胆汁酸がこれらの脂肪分解物を効率よく可溶化することは1世紀近く前から知られており、この可溶化が混合ミセル形成によって説明できるという発見は、コロイド科学の概念を生理的プロセスに適用した優れたものであった。 最近の中性子散乱実験から、胆汁（胆汁酸、PC、コレステロールを含む）と小腸内容物（胆汁酸、脂肪酸、モノグリセリドを含む）の混合ミセルは同一の分子配列であることが明らかにされた。 いずれのミセルも、高分子集合体の形状は円筒形である。 極性脂質は、親水性頭部が水相の外側を向くように放射状に配置されている。 胆汁酸分子は、その極性頭部間に垂直に配置されている。 胆汁酸分子の疎水面は、PC（または脂肪酸）分子のアルキル鎖の頭の間にくさびのように載っており、胆汁酸分子の親水面は水性環境に面している(4)。 胆汁酸による脂質二重層や小胞の混合ミセルへの変換を図2に示す。 胆汁酸の腸肝循環を模式的に描いたもの。 小腸では、ミセル可溶化により、脂肪酸およびモノグリセリドの水中濃度が約1,000倍に上昇する。 混合ミセルはモノマーよりもゆっくりと拡散するが、ミセル形成による水中濃度の大幅な上昇により、拡散は少なくとも100倍加速される。 腸管での脂肪酸の取り込みは非常に速いため、拡散が吸収プロセス全体の速度制限になることから、これは重要である (8)。 脂肪の効率的な消化吸収は、脂肪が主なカロリー源である授乳中の乳児において特に重要である。

胆汁酸は、臨界ミセル化濃度と呼ばれる臨界濃度以上でないと混合ミセルの形で食物脂質を可溶化することはない。 消化中の小腸内腔における胆汁酸の濃度が比較的高いのは、いくつかの要因の結果である。 まず、共役胆汁酸は腸のpHで完全にイオン化する強酸であるため、細胞膜を透過せず、胆汁酸分子は大きすぎて傍細胞接合部を通過することができない。 第二に、小腸からの能動的（キャリアを介した）吸収による胆汁酸の効率的な保存により、胆汁酸のプールは食事のたびに数回繰り返される。 (このように胆道から小腸へ、そして肝臓へと分子が移動し、胆汁に再分泌されることを腸肝循環と呼んでいる)。 胆汁酸の腸肝循環は、コレステロールから胆汁酸が合成される速度を大きく上回る量のサーファクタント分子を供給する。 例えば、食事による胆汁酸の分泌は平均5mmol/hである。 コレステロールからの胆汁酸の合成は、0.02mmol/h程度である。 胆汁酸の管腔内濃度を高くしている最後の要因は、少なくとも胆嚢を持つ種では、胆嚢胆汁の濃度が非常に高い（300 mMまで）ことである。 胆嚢胆汁の高濃度は、胆汁が胆嚢に貯蔵される際に胆嚢上皮による水分除去の結果である。

このように胆汁酸の大きなリサイクルプールは胆道と小腸の両方で脂質の輸送機能を担っている。 胆汁では、「排泄」ミセル（胆汁酸、PC、コレステロール）の輸送機能が、コレステロールや他の親油性分子の排泄に役立つ。 小腸内容物では、「吸収性」ミセルがトリグリセリドや脂溶性ビタミンの吸収を助ける。 どちらのタイプのミセルも多価陽イオンと結合し、その輸送を促進することができる。

肝臓および胆道における胆汁酸の機能

大きなリサイクルプールは、肝細胞内でも機能を発揮する。 腸から戻ってきた胆汁酸は、肝細胞によって門脈の血液から効率よく除去されます。 初回通過抽出率は胆汁酸の構造によって異なるが、すべての胆汁酸で60％を超える。 取り込みは、現在分子レベルで解明されつつある基底膜のキャリアータンパク質によって行われる(10)。 胆汁酸は取り込まれた後、肝細胞には留まらず、最近クローニングされたATPで活性化された管状トランスポーターによって速やかに胆道へ送り込まれる(2)。 肝細胞内の胆汁酸の単量体濃度が1〜2μMであるのに対し、胆管膜の胆汁濃度は少なくとも1,000μMと考えられており、胆管膜を通過する輸送は非常に濃厚なものである。 胆汁酸は半透過性の管腔に送り込まれる。 一過性に高められた胆汁酸の浸透圧効果により、水とろ過可能なイオンが、主に傍細胞接合部を介して管腔に流れ込む。 このようにして、管腔胆汁が生成される。 (胆汁生成の浸透圧説は60年ほど前にIvor Sperberによって提唱され、複数の実験的証拠によって確認されている。)

肝小葉の中心部付近で盲端となる管腔は、アクチン微繊維の螺旋で取り囲まれている。 これが収縮して管状胆汁を胆管に向かわせ、胆汁の流れを開始させる。 胆汁酸は、胆管内腔への胆汁流入を誘導した後、PC-“フリッパーゼ “によって胆管膜を通過したPC分子に吸着し、胆汁脂質の分泌を誘導する(11)。 PC分子は小胞を形成し、小胞膜の内腔側から芽を出すが、小胞形成のエネルギーはおそらく小胞の収縮によって供給されているのであろう。 胆汁酸はこの小胞に吸着し、小胞を管状膜の内腔面から剥離させる(11)。 胆汁が胆道を流れるにつれて、小胞は胆汁酸分子の継続的な吸着により、混合ミセルに変化する。 コレステロールがどのようにして管状胆汁中に輸送されるかは、まだ十分に理解されていない。 胆汁酸によるベシクルの混合ミセルへの変換を図3に示す。

肝臓から分泌された胆汁の約半分は胆嚢に入り、そこで3～6倍に濃縮される。 胆嚢での貯蔵と濃縮の間に、水分と電解質が除去され、胆汁はNa+/H+交換によって酸性化される。 食事により胆嚢は収縮し、Oddi括約筋は神経ホルモンの刺激により弛緩し、胆汁は小腸に流入する。 PCは加水分解されて吸収され、コレステロールは溶液から沈殿して排泄が促進される。 胆汁酸は脂肪酸やモノグリセリドと混合ミセルを形成するようになる。 排泄性ミセルが吸収性ミセルとなった。

胆汁酸輸送

このように腸肝循環には、膜トランスポーターによる胆汁酸分子の細胞外輸送と、腸の運動と血流による臓器間輸送がある。 肝細胞と回腸腸細胞ではベクトル膜輸送が行われ、門脈と全身循環、胆道、小腸では臓器間流動が行われる。

肝細胞に存在する化学ポンプは既に述べた。 回腸腸管における活性輸送系の存在を示す証拠はLackとWeinerによって提供され、彼らは摘出した腸嚢を用いて、抱合胆汁酸がNa+依存的に上方へ移動することを明らかにした。 最近、Dawsonら(1)の研究により、回腸腸管細胞の頂膜に存在するNa+-胆汁酸共輸送体のクローニングが行われた。 回腸胆汁酸トランスポーターは、類洞膜に存在する肝細胞のNa+依存性胆汁酸トランスポーターと相同性を持つが、別のタンパク質である。

胆汁酸の肝循環は、胆汁酸の生合成に関しては肝細胞のレベルで、胆汁酸の輸送に関しては回腸腸細胞のレベルで、恒常的な制御下にある。 肝細胞レベルでは、胆汁酸の肝細胞への還流が減少すると、胆汁酸の生合成が増加し、細胞内の胆汁酸濃度がシグナルとなるようである。 通常、胆汁酸の合成はダウンレギュレートされている。 腸肝循環の停止により、胆汁酸の生合成は最大15倍まで増加する。 胆汁酸はコレステロールに由来するため、胆汁酸生合成の増加には同量のコレステロール生合成を伴わなければならない。

回腸腸細胞レベルでの恒常性はよく分かっていない。 ハムスターとモルモットでネガティブフィードバック（負荷の増加に伴う輸送の減少）についての説得力のある証拠がある。胆汁酸を与えても胆汁酸分泌が増加しないことから、回腸輸送のネガティブフィードバックはヒトでも存在する。

悪

胆汁酸の不適切な保持とコレステロール代謝

胆汁酸の腸肝循環の生理的有用性は、何世紀にもわたって生理学者を魅了し続けてきた。 伝説的な動物生理学者であるボレリは、17世紀に腸肝循環の存在を予言した。 腸肝循環の実験的証明は、1870年ジュネーブのMoritz Schiffによる胆汁瘻犬の研究が待たれた。 (シフは、反生体解剖主義者によって裁判にかけられた後、イタリアのフィレンツェの研究室を捨ててスイスに逃げざるを得なかった。)

共役胆汁酸が脂質を可溶化し、その結果吸収を促進する機能性洗浄分子であるという見解は、混合ミセル形成がまだ報告されていなくても、半世紀前の生理学者によって十分に受け入れられていました。 腸肝循環は、生合成の必要性を最小限に抑えながら、大量のデタージェント分子を消化に利用できる、並外れた生理的適応であると考えられていたのである。 しかし、効率的な腸肝循環は生物にとって「良い」ものであるというこの考え方は、過去10年の間に修正された。これは主に、コレステロールとリポ蛋白の代謝に関する理解が進んだ結果である。 胆汁酸の効率的な腸管保存は、「悪い」側面も持っている可能性が高くなったのである。 BrownとGoldsteinは、低比重リポ蛋白（LDL）受容体に関する最初の研究で、この受容体の機能低下が高コレステロール血症の原因となることを指摘した。 肝細胞はコレステロールのホメオスタシスを何としても守ろうとするように見えるので、この受容体のアップレギュレーションは、肝細胞のコレステロールに対する要求を増大させることによって達成されるのであろう。 彼らは、胆汁酸隔離剤が胆汁酸とコレステロールの生合成を誘導し、それがLDL-受容体の活性をアップレギュレートしていることに注目した。 このように、成人では、胆汁酸の効率的な腸管保存は、コレステロールの生合成とLDL-受容体活性をダウンレギュレートし、その結果、血漿LDLコレステロール値が高くなるという点で悪とみなされるかもしれない。

Brown and Goldsteinの優雅な描写以前から、製薬会社は回腸による胆汁酸の活性輸送を、高コレステロール血症の治療の標的とすべき生理過程として同定していた。 最初の薬剤である胆汁酸封鎖剤コレスチラミンは、コレステロールと胆汁酸の生合成を3倍に増加させ、血漿LDLコレステロール値を低下させるものであった。 コレスチラミンは家族性高コレステロール血症患者の冠動脈イベント予防に安全かつ有効であることが示されているが、便秘などの好ましくない副作用があるため、広く使用されるには至っていない。 現在、より副作用の少ない強力なシークエスタントの開発が進められている。 第二のアプローチは、回腸腸管細胞の頂膜に存在するNa+-胆汁酸共輸送体の阻害剤を合成することである。 このような薬剤は、胆汁酸吸収を阻害し、血漿コレステロールを低下させ、LDL受容体に欠陥があることが知られているコレステロール食のワタナベウサギにおいて動脈硬化を減少させることが示されている（13）

The ugly

Bile acids as cytotoxic agents.の略。

胆汁酸の両親媒性の特性は、膜脂質の強力な可溶化剤となる原因であるが、細胞内または細胞外に異常な高濃度で存在する場合、胆汁酸が細胞毒性を示す原因ともなっている。 胆汁酸の細胞毒性は、悲惨な症状を引き起こし、死に至ることもある。 これは、胆汁酸の「醜い」側面です。

胆汁酸の細胞内濃度の増加による細胞毒性

健康な肝細胞では、基底膜を越えて胆汁酸を取り込み、運河輸出ポンプを介してエクスポートは厳密に結合されています。 この効率的な結合と細胞質内の結合タンパク質の存在により、肝細胞内の胆汁酸の単量体濃度は<3μMという極めて低い濃度に保たれている。 先天性、後天性の輸送障害や胆汁の流れに物理的な障害がある場合、胆汁酸は肝細胞内に蓄積される。 胆汁酸の濃度が結合タンパク質の結合容量を超えると、おそらくミトコンドリアの損傷によってアポトーシスとネクローシスを誘発する(14)。 胆汁酸の細胞内蓄積による肝細胞障害の程度は、循環胆汁酸プール中に蓄積し、肝細胞を循環する胆汁酸混合物の細胞毒性を低下させる無毒性胆汁酸（ウルソジオール）を摂取することで減少することができる（12）

胆汁酸生合成の特定の先天的誤差により胆汁酸前駆体の合成が増加することがある。 これらは管腔輸送ポンプの基質とならないため肝細胞内に蓄積し、肝細胞の死を引き起こす。 これらの極めて稀な疾患を持つ乳児は、出生後に進行性の黄疸を発症する。 診断は通常、尿または血漿中の中間体を質量分析計で同定することで行われる。

原理的には，胆汁酸の基底部輸送が阻害されると回腸腸管に胆汁酸が蓄積され，腸管細胞死を引き起こすはずであるが，胆汁酸の基底部輸送が阻害されると胆汁酸が蓄積され，腸管細胞が死滅する。 しかし、このような状況はまだ実験的に誘発されておらず、臨床的にも確認されていない。

胆汁酸の細胞外濃度の上昇による細胞毒性

健康時には、回腸の効率的な保存と、結腸に入った胆汁酸の迅速な細菌による修正により、結腸内容物の胆汁酸水濃度は< 1 mMと非常に低くなっている。 先天的に回腸胆汁酸トランスポーターが欠損している場合や、回腸切除や疾患により回腸での胆汁酸輸送に障害がある場合、代償的に肝生合成が増加し、大腸への胆汁酸の通過量が大幅に増加する。 大腸内濃度の上昇は、電解質と水分の分泌を引き起こし、臨床的に下痢として現れる。 胆汁酸封鎖剤の投与により、胆汁酸の管内濃度上昇を低下させ、症状を改善する(6)。

胆汁酸欠乏症

胆汁酸の腸肝循環が阻害された場合、あるいは腸管保全が阻害された場合、腸の胆汁酸欠乏症となる。 胆汁酸の吸収不良が十分にひどい場合、胆汁酸の生合成の代償的な増加は、腸への胆汁酸分泌を回復するには不十分である。 (ヒトの場合、肝臓は胆汁酸の合成を約15倍までしか増加させることができない。 胆汁酸の生合成の最大速度は6g/日であり、これは胆汁酸の通常の1日の分泌速度の半分以下である)。 胆汁酸分泌の減少は、食事性脂質のミセル化不良を引き起こし、これらの患者における脂質吸収不良の一因となる。 共役胆汁酸を経口投与すると、ミセル可溶化が回復し、脂質の吸収が改善される。 このような共役胆汁酸補充療法の臨床的有用性が検証されつつある（3）。 2780>

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