Meningoccemia/purpura fulminans

。 代謝異常は一般的であり、重症髄膜炎菌感染症を呈する患者において考慮する必要がある。 これには、

• 低血糖症、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低リン酸血症、

• 貧血、

• 血小板減少症、が含まれる。

• 凝固障害。

• 代謝性アシドーシス。

• 髄膜炎に伴うSIADHがあらわれることがあります。

• 心筋機能障害は、髄膜炎菌性心筋炎から直接、またはアシドーシスと電解質異常から間接的に起こることがあります。

6. 飛沫予防策は、適切な抗菌療法が行われるまで髄膜炎菌感染症を疑う患者の世話をする医療従事者に指示されています

7. 疑わしい病気または証明された病気を地域の保健局に報告すべきです。 二次感染の発生が早いことを考慮し、リスクの高い密接な接触者に予防薬を投与すべきである。

8. 集中治療および感染症専門医との早期の相談が必要であろう。

成人および小児の髄膜炎菌感染症患者の急性期管理のためのアルゴリズムはhttp://www.meningitis.org/にある。

小児の髄膜炎菌感染症患者の管理パスはhttp://www.meningitis.org/health-professionals/hospital-protocols-paediatricsに掲載されている。

成人の髄膜炎菌感染症患者のための管理パスは、http://www.meningitis.org/health-professionals/hospital-protocols-adultsに記載されています。

診断

特定診断の確立

特徴的な臨床所見と通常無菌サンプルでの原因物質であるNeisseria meningitidisの分離は、髄膜炎菌感染症の診断におけるゴールドスタンダードとなるものです。 これには、ほぼすべての症例における血液培養、髄膜炎が疑われる患者における髄液培養、および臨床的に指示された場合には関節液、心嚢液などの他の部位の培養が含まれる。

抗生物質を過去に服用した場合、培養標本からの髄膜炎菌の回収率が著しく低下し、グラム染色で目に見える菌が陰性化することがある。 ポリアネトールスルホン酸ナトリウムを含む血液培養ビン（成人の血液培養ビンによく見られるが、小児の血液培養ビンにはない）は、菌の増殖を抑制し、偽陰性をもたらす可能性がある。 N. meningitidisは比較的潔癖で、冷蔵や微生物学研究室への輸送の遅れによって培養の回復が損なわれることがある。

喉や鼻咽頭などの通常無菌でない部位からの培養は、個人の最大10～15％が無症状のN. meningitidis菌の無症候性キャリッジが10-15%まで存在するため、診断のための検体としては不適当である。

ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査は、英国では髄膜炎菌感染症の診断に広く使用されているが、米国のほとんどの施設では日常的に使用できない。 英国では50%以上の症例がPCR検査で確認されており、この方法は血液培養よりも感度が30～40%向上する可能性があります。

一般的な検査値は、髄膜炎菌感染症の診断には感度も特異性もなく、むしろ造血や代謝の異常を評価するために取得されるべきものである。 白血球数の評価では、白血球増加または白血球減少（予後不良の可能性がある）を示すことがある。 貧血が見られることもある。 血小板減少は一般的である。

電解質異常は一般的で、代謝性アシドーシスと関連して起こることがある。 低ナトリウム血症は、髄膜炎に続発するSIADHの結果として起こるかもしれません。

全般的な凝固障害は、しばしば播種性血管内凝固障害（DIC）の設定で、存在する可能性があります。 このため、凝固機能および因子の検査が適応となる場合がある。

適合する臨床歴に加え、ナイセリア・メニンギティディス菌の培養確認は、髄膜炎菌感染の確定診断となるが、確定診断はしばしば不可能で、培養確認には時間または数日かかる場合がある。 したがって、初期診断は臨床的根拠に基づいて行われるべきであり、治療は直ちに開始されるべきであり、確定診断が出るまで遅延してはならない。

髄液や皮膚擦過傷などの臨床検体から得られたグラム染色結果は、貴重な即時情報を提供してくれるかもしれません。 血液培養瓶の中には、培養系でのN. meningitidisの増殖を妨げる阻害剤が含まれている場合があることを考慮することが重要である。

このことは、阻害剤が含まれている可能性が高い標準の「成人」血液培養瓶を使用する場合に特に関連性がある。

先行研究では、髄膜炎菌疾患がある場合、血液培養の50％以上が陽性であることが示されています。 髄膜炎患者の髄液グラム染色および培養の陽性率は、さまざまな報告で 46% ～ 94% となっています。

侵襲性髄膜炎菌感染症のサーベイランス症例定義が記載されており、公衆衛生報告および接触者の予防の必要性の判断に役立つと考えられる（レッドブック、感染症委員会の2009年報告）：

Confirmed case of meningococcal infection：

臨床的適合症例および分離された N. meningitidisが通常無菌の部位（例：

• 血液

• CSF

• 滑膜液）から分離された場合。

• 胸水.

• 心嚢液.

• 点状または紫斑病変の皮膚切片からの分離.

• 心嚢水.

• 心室細動.

• 胸水.

髄膜炎菌感染症の可能性のある症例：

• ホルマリン固定組織の抗原テストまたは免疫組織化学の陽性結果、あるいは血液またはCSFのPCRテスト陽性で、無菌部位培養陽性がない臨床適合例

髄膜炎菌感染症の疑いのある症例。

• 臨床的に適合する症例で、あらゆる滅菌液にグラム陰性二重球菌が存在する場合

• 血液培養が陽性でない臨床的フルミナンス紫斑病

髄膜炎菌感染の鑑別診断には以下のものがある。

• 感染症の原因：

  肺炎球菌による敗血症および/または髄膜炎
  。

  また、フルミナンス型紫斑病像を呈することがある。

  ロッキーマウンテン斑熱。

  A群レンサ球菌の敗血症および/または中毒性ショック症候群。

  黄色ブドウ球菌の敗血症および/または中毒性ショック症候群。

  ブドウ球菌による菌血症は、髄膜炎に類似した電撃性紫斑病像を呈することが報告されている。

  ヘモフィルス・インフルエンザB型髄膜炎

  淋菌感染症。

  エンテロウイルス感染症。

  発熱と点状皮疹を伴うよく見える子供の原因

  子供の髄膜炎の最も多い原因

  Epstein-Barr ウイルス感染症。

  自己免疫性血小板減少症による点状皮疹を伴うことがある

  パルボウイルス感染症

  特に青年/若年成人における丘疹-紫斑性手袋およびソックス症候群

  グラム陰性桿菌敗血症

  尿路および/または腹腔内からの発生源を考慮する。

  播種性ストロニロイド症（免疫低下宿主）

• 非感染性の原因：

  Henoch-Schoenlein purpura.

  プロテインSまたはC欠乏症などの遺伝性凝固障害。

  血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）。

  特発性血小板減少性紫斑病（ITP）。

  結合組織障害。

  外傷（特に小児）。

  薬剤抗凝固による副作用。

通常無菌部位からの培養確認は、髄膜炎菌感染の決定的証拠になります。

髄膜炎菌感染の証拠を提供するために使用されるかもしれない他のテストは以下を含む：

• グラム陰性二重球菌を示す無菌部位からのグラム染色。 meningitidis抗原が陽性の髄液からのラテックス凝集反応。

• PCR from normally sterile samples positive for N. meningitidis。 抗菌療法は、髄膜炎菌だけでなく、同様の症状を呈する他の一般的な治療可能な原因菌に対しても行うべきである。 ほとんどの髄膜炎菌はペニシリンに感受性があり、世界の多くの地域でペニシリンが選択されていますが、耐性が証明されており、ペニシリンでは他の潜在的な薬剤に対する経験的治療が十分に行えない場合があります。

  発熱、ショック、および/または点状/紫斑性発疹を呈する患者に対して、経験的治療のために考慮すべきことは、以下の通りです：

  • Ceftriaxone または cefotaxime.

  • バンコマイシン。

    薬剤耐性肺炎球菌とMRSAを含む黄色ブドウ球菌をカバーする。

    地域獲得MRSAの高い発生率の地域で考慮する。

  • ドキシサイクリン。

    ロッキー山紅斑熱をカバーする（流行地域のみ）

  明確な症候群として髄膜炎を呈する患者には、経験的治療を行う際に患者の年齢を考慮しなければならない：

  • 出生から2ヵ月まで：

    アンピシリン。

    セフォタキシム。

    +/-グラム陰性桿菌性髄膜炎が疑われる場合はゲンタマイシン。

    +/-単純ヘルペスウイルス脳炎が疑われる場合はアシクロビル。

  • 2ヵ月～55歳：

    Ceftriaxone or cefotaxime.

    Vancomycin.

  • > 55歳：

    Ceftriaxone or cefotaxime.

    Vancomycin.

    アンプシリン.

  • Ampicilline.

    Ampicillin.

  一旦髄膜炎菌感染症の確定診断が得られれば、抗菌療法は特にN. meningitidisを対象とするように調整できる：

  • ペニシリンGは世界のほとんどの地域で髄膜炎菌感染症の治療に選ばれる薬剤であり続けています。

    耐性菌の蔓延率が高い地域（例：スペイン）では、代替薬を使用すべきである。

  • セフトリアキソンまたはセフォタキシムが代替薬として許容される。

    セフトリアキソンは、1日1回の投与、1回の投与で鼻咽頭キャリッジの根絶という利点を有し、比較薬剤よりも髄膜炎菌感染症の治療効果が高い可能性を示すデータもある。

    セフトリアキソンはカルシウム含有溶液と同時投与すべきではない。 その場合、代わりにセフォタキシムを使用する必要があります。

  • クロラムフェニコールは、ペニシリンまたはセファロスポリンに対する重度のアナフィラキシー反応を起こしたことのある患者に使用できます。

  髄膜炎菌感染の治療期間は通常、治療の合計日数が5～7日間とされています。

  補助剤：

  • 急性髄膜炎治療のための抗生物質と併用するステロイド：

    最初の抗生物質の投与の直前、または最初の投与とともに抗生物質と併用するデキサメタゾン治療は、すべての原因による髄膜炎に有益であり、さらに髄膜炎菌性髄膜炎にも有益であると成人において示されています。

    推奨されるレジメン：デキサメタゾン0.15mg/kg q6hを4日間、最初の抗生物質投与と同時に、あるいは直前に開始する。

    最初の抗生物質投与後に開始した場合、デキサメタゾン療法の利益はない。

    子どもでは、髄膜炎に対する補助的療法として、
    ヘモフィルス・インフルエンザB型髄膜炎のみにステロイドを使用することが日常的に推奨されている。

  • 副腎置換のためのステロイド：

    生理的低用量置換ステロイド療法は、ショックと副腎不全を呈する患者のサブセットで有益である可能性がある。

    これは特に、髄膜炎および副腎出血による副腎機能不全とショックを特徴とするウォーターハウス-フリデリクセン症候群を呈する患者に当てはまるかもしれない。

    最も効果が期待できる患者は、すでに血圧のバソプレッサーによるサポートを必要としている絶対または相対副腎不全を有する患者である。

    この方法は施設により異なり、文献上の矛盾した報告に基づいて議論の余地があると考えられている。

  特にN. meningitidis感染症に適応のある薬剤：

  ペニシリンG：

  • 250,000 Units/kg/日を4-6時間ごとに分割して静注する。 最大投与量1200万単位/日。

  セフトリアキソン：

  • 75-100 mg/kd/日、12-24時間ごとに分割して点滴静注する。 最大投与量4g/日。

  Cefotaxime：

  • 200 mg/kg/日、6時間ごとに分割して静脈内投与する。 クロラムフェニコール：

    • 1日75～100mg/kgを6時間ごとに分割して点滴静注する。

    敗血症性ショック又は髄膜炎が疑われる患者に経験的に適応される薬剤：

    Ampicillin:

    • 7日以上の小児：200～400mg/kg/dayを6時間ごとに分割して静脈内に投与する。 最大投与量12g/日。

    • 成人。 成人：150～200mg/kg/日を6時間ごとに分割して点滴静注する。 最大投与量12g/日。

    バンコマイシン：

    • 成人。

    • 小児：1日60mg/kgを8～8時間おきに静脈内に分割投与。 100mg/doseを12時間おきにIV/PO。

    • 小児。 4.4mg/kg/日を12時間ごとに分割してIV/POで投与する。 最大投与量200mg/日。

    難治性例

    髄膜炎菌敗血症の難治性例では、いくつかの追加治療法を検討することができる：

    • 副腎補充ステロイド：

      物理的低量補充ステロイド治療はショックおよび副腎不全を呈する一部の患者で有効であると考えられている。

      特に、髄膜炎や、副腎出血による副腎機能不全とショックを特徴とするウォーターハウス-フリデリクセン症候群を呈する患者に適用できるかもしれない。

      最も効果が期待できる患者は、すでに血圧のバソプレッサー補助を必要とする絶対的または相対的副腎不全の患者である。

    • 活性化プロテインC（drotrecogin alfa、Xigris®）は成人患者のみに考慮されるかもしれない：

      活性化プロテインCの投与は、成人患者の大規模無作為二重盲検プラセボ対照試験で、重症敗血症の成人患者の死亡率を著しく減少することが実証されている。

      活性化プロテインCを投与された患者では、重度の出血の発生率が増加しました。

      出血の証拠がある髄膜炎菌性ショック患者を含め、ベースラインの出血危険因子を持ついかなる患者にも、活性化プロテインCは投与すべきではありません。

      公表された試験で有効性がなく、治療を受ける子供で認められた出血事象のリスク増加により、小児の患者への投与は禁忌とされています。

    • プラズマフェレーシス、血液濾過、体外式膜酸素療法：

      重症または難治性の敗血症性ショック患者に対して、プラズマフェレーシス、血液濾過、ECMOなどの代替療法が検討される場合があります。 発表されているデータは主に単一施設の経験に限られており、無作為化比較試験は行われていません。

    疾患のモニタリング、フォローアップおよび処分

    モニタリングとフォローアップ

    髄膜炎菌感染症は致命率が高く、全体の死亡率は10%です。

    合併症がなく、重症ではない場合、一般的に急速な改善が期待されます。 この菌は通常、抗生物質療法に絶妙な感受性を示し、しばしば有効な抗生物質療法の1回の投与で体組織が無菌状態になることがある。 合併症のない髄膜炎の患者は、数日で通常の機能に戻るなど、急速に改善する傾向があります。

    劇症型髄膜炎は悪化する傾向があり、しばしば長期にわたる罹患を伴うことがあります。 髄膜炎のみの患者とは異なり、数時間以内に死亡する急速な進行性の経過をとることもある。

    考慮しなければならない特別な合併症は以下の通りです：

    • 髄膜炎を伴う場合のSIADH。

    • 播種性髄膜炎の直接の結果として、心筋機能低下につながる急性間質性心筋炎。

    • 副腎不全と複合ショック（ウォーターハウス-フリデリッヒセン症候群）につながる副腎皮質出血。

    • 髄膜炎による難聴。

    • 虚血性壊死による皮膚、軟組織および筋骨格系の病的状態。

    • 感染後炎症症候群：

      免疫複合体沈着による2次的なもの。

      関節炎、血管炎、虹彩炎、心膜炎を引き起こすことがある。

      一般的に感染発症後数日で発症するが、NSAIDsによる治療が有効である場合がある。

    Incorrect diagnosis

    Meningoccemia に対して十分な治療が行われているにもかかわらず、患者の悪化が続く場合、現在治療されていない別の病因を検討する必要があります。 さらに、米国ではまれであるが、ペニシリンに対する薬剤耐性があり、ペニシリンで治療を開始した場合は、セフトリアキソンまたはセフォタキシムへの治療変更を考慮すべきである。

    しかし、髄膜炎菌敗血症患者の多くは、発症時に低血圧および多臓器機能不全があり、死亡率は適切な治療を行っても高いため、治療中の臨床悪化を、誤った診断による反応欠如の唯一の指標として使うことは困難である。

    異なる症候群や疾患を裏付ける新たな臨床所見、または診断用検体からNeisseria meningitidisf以外の生物を同定した場合は、異なる診断を検討する必要がある。 ロッキー山紅斑熱の流行地域では、発症時にその診断を考慮する必要があり、ドキシサイクリンによる経験的治療が適応となる。

    髄膜炎患者は聴覚検査と神経発達検査のフォローアップが必要となる。 髄膜炎菌性髄膜炎の後遺症の割合は、他の化膿性髄膜炎の原因（3～7％）よりも低い。

    重大な皮膚、軟組織または四肢虚血の患者は、整形外科医または形成外科医のフォローアップが必要な場合がある。 一般に、四肢の回復の可能性を最大限にするために、切断術を行う前に虚血肢に十分な時間をかけて生存可能な組織と非生存可能な組織を自己区別させることが推奨される。

    重大な末端臓器不全（心筋炎、急性腎不全）を有する患者は、通常、完全に回復するが、持続的な障害が残る場合は、専門外の医師によるフォローアップが必要な場合もある。

    病原菌は、多糖類のカプセルに包まれており、貪食を阻止することによって病原性を増大させている。 これは、機能的または解剖学的な無脾症、補体欠乏症、および多糖体抗体反応が比較的弱い2歳未満の幼児にとって、特に重要な病原因子である。

    病原性株の鼻咽頭コロニー形成は、通常急性感染に先立って行われる。 ヒトは、
    Neisseria meningitidis の唯一の保菌者である。

    髄膜炎菌が血流に侵入し、炎症カスケードの強力な促進因子であるリポ多糖（LPS）エンドトキシンが放出されると、全身性炎症反応症候群（SIRS）が発生することがあります。 LPSの測定値は、髄膜炎菌感染症における感染の重症度や死亡リスクと直接相関している可能性があります。 さらに、播種性血管内凝固障害は、重度の髄膜炎菌感染症でよく見られ、皮膚、軟組織、内臓の虚血や梗塞を引き起こします。 髄膜炎に伴うびまん性の点状または紫斑の発疹は、細菌の広範な塞栓を意味し、しばしば皮膚病変から直接採取したグラム染色または培養で生菌が確認されることがある。

    髄膜炎による罹患率および死亡率は、一般に、頭蓋内圧の上昇、CNS 血管炎、および虚血をもたらす、くも膜下腔で起こる炎症反応による二次的なものである。 流行性大発生の場合、発症から二次感染までの期間は一般的に短く、中央値で2日、範囲で1～31日である。

    アウトブレイク環境における二次感染者の発症が短いことを考慮すると、リスクのある被爆者の即時予防が重要である。

    N. meningitidisの5つの主要な血清群は、世界のすべての侵襲性感染の大部分を占め、A、B、C、Y、およびW-135型が含まれています。 血清群A、C、Y、およびW-135に対する多糖類-タンパク質結合型ワクチンの定期的な接種が、米国ではすべての青年および高リスクの人々に推奨されている。

    血清群Bが報告例のかなりの割合を占めており、認可ワクチンはまだないため、現在のワクチンでは髄膜炎菌疾患をなくせないだろう。

    米国では、1990年代初頭から他の国の4倍の年間発症率を記録したオレゴン州を除き、髄膜炎菌感染症の年間発症率は10万分の1となっています。

    他の国々では、特にイギリス（定期的なワクチン接種の導入以来、いくつかの血清群に対する割合は低下している）、およびサハラ以南のアフリカ大陸を東西に横切る「髄膜炎ベルト」では、乾季に大発生が一般的に見られるなど、かなり高い割合となっている。 また、ハッジ巡礼に参加するイスラム教徒のグループでの発生も報告されています。

    髄膜炎菌感染症の獲得には年齢が最も重要な危険因子であり、1歳未満の乳児の発病率が最も高く、5歳未満の子どもが35～40％を占めます。

    髄膜炎菌感染症またはより重篤な疾患の獲得に重要であると考えられるその他の危険因子には、補体欠乏症、抗体欠乏症、マノース結合レクチン欠乏症、機能的/解剖学的無脾症、家庭内喫煙、先行するウイルス性呼吸器疾患、貧困、過密または新しい密接な関連コミュニティへの生活条件の変更（e.g.

    予後

    早期かつ積極的な管理により、髄膜炎菌感染症のほとんどの患者は急速に回復し、永久的な後遺症を被ることはない。 しかし、髄膜炎菌感染症の総死亡率は約10％と依然として高い。

    髄膜炎菌感染症による長期的な病的状態につながる最も重要な合併症は、劇症型紫斑病に伴う四肢および指の喪失の可能性である。

    髄膜炎は、肺炎球菌やインフルエンザ菌のような他の一般的な細菌による原因よりも、生存者における長期神経学的後遺症を引き起こす率がやや低い傾向がある。 デンマークにおける髄膜炎菌感染症の合併症の33年間のレビューでは、全体の症例致死率は7.6％で、50歳以上の人の致死率が最も高く（17.9％）、50歳未満の人の致死率は3.5～9.4％の範囲であった。

    症例致死率は発症当日または翌日に来院した人（9.7%）と発症2～4日後に来院した人（範囲0.8～2.7%）が最も高く、より劇症型の患者は深いショック状態で早期に発症しやすいことが示唆されました。

    髄膜炎菌敗血症性ショックを生き延びた人々の別の長期追跡調査では、主要な身体的後遺症24％、軽度の神経障害33％、問題行動14％、総IQ85未満16％という結果が報告されている。

    ペンシルバニアの大学生における合併症のあるレビューでは、全体の死亡率は11%で、20%は主に組織の虚血と壊死による永久的な身体的後遺症があると報告された。 英国で行われた青少年の髄膜炎菌感染症に関する別のケースコントロール研究では、生存者の57%に重大な身体的後遺症があると報告した。

    看護師および関連医療従事者に対する特別な配慮

    髄膜炎菌感染が証明されているか強く疑われている場合、曝露した接触者に即時予防が指示される。

    予防の推奨（レッドブック、2009年感染症委員会報告）：

    高リスク：化学予防を推奨（密接接触）

    • 家庭内接触、特に2歳未満の子供。

    • 発症前7日間はいつでも保育または学校前接触がある。

    • 発症前7日間に、キスや歯ブラシ・食器の共有など、密接な社会的接触により、指標患者の分泌物に直接触れた場合。

    • 発症前7日間に、口移し蘇生や気管内挿管中の無防備な接触がある場合。

    • 発症前の7日間に、指標患者と同じ住居で頻繁に寝た。

    • 8時間以上の航空便で、指標患者の真横に座った乗客

    低リスク：化学予防は推奨しない

    • 日常の接触：指標患者の口腔分泌物に直接曝露した履歴はない（例：…）。

    • 間接接触：高リスクの接触者とのみ接触し、指標患者との直接接触はない。

    • 医療従事者で、患者の口腔内分泌物に直接接触したことがない人。

    アウトブレイクまたはクラスターでは

    • 高リスク者以外の人々への化学予防薬は、地域の公衆衛生当局と協議した後にのみ経口投与される必要がある。

    乳児・小児・成人の化学予防薬レジメン：

    • リファンピン

      < 1ヶ月齢：5mg/kg PO q12h×2日。

      >= 1ヵ月齢：10mg/kg（最大600mg）、q12h×2日間PO。

    • Ceftriaxone

      < 15歳：125mg IM単回投与。

      >= 15歳：250mgをIMで単回投与する。

    • シプロフロキサシン

      >= 1ヵ月齢：20mg/kg（最大500mg）PO単回投与。

      18歳未満の小児にはルーチンに推奨されない、使用はリスク/ベネフィット分析により正当化されるべきである。

    • アジスロマイシン

      10mg/kg（最大500mg）PO単回投与。

      ルーチンに推奨されない。

    エビデンスは？

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    Kalil, AC, Sun, J. “Low-dose steroids for septic shock and severe sepsis: the use of Bayesian statistics to resolve clinical trial controversies”（敗血症ショックと重症敗血症に対する低用量ステロイド：臨床試験の論争を解決するためのベイズ統計の使用）。 Intensive Care Med.第37巻。 2011年3月。 420-9. (敗血症性ショックに対する低用量ステロイドのメタアナリシスでは、生存率の利益はないが、低用量ステロイドのレジメンではステロイド誘発性の副作用を発症する確率が高いと報告している）

    Bernard, GR, Vincent, JL, Laterre, PF, LaRosa, SP, Dhainaut, JF. “Recombinant Human Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) “研究グループ。 重症敗血症に対する遺伝子組換えヒト型活性化プロテインCの有効性と安全性」(Efficacy and Safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis) N Engl J Med.344巻。 2001年3月8日、pp.699-709。 (成人患者における敗血症に対する活性化プロテインCの使用により死亡率が有意に低下したことを示す画期的な研究)

    Nadel, S, Goldstein, B, Williams, MD, Dalton, H, Peters, M. “REsearching severe Sepsis and Organ dysfunction in children: a gLobal perspective (RESOLVE) study group.小児における重症敗血症と臓器機能不全に関する研究”． Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phase III randomised controlled trial”（小児重症敗血症におけるDrotrecogin alfaの活性化：多施設共同第III相無作為化比較試験）。 Lancet.巻369。 2007年3月10日、pp.836-43。 (小児における活性化プロテインCの使用による死亡率改善効果の欠如と重篤な出血事象の高リスクが示された重要な研究）

    Zangwill, KM, Schuchat, A, Riedo, FX, Pinner, RW, Koo, DT. “米国における学校ベースの髄膜炎菌感染症クラスター。 記述的疫学と症例対照分析」。 JAMA.vol.277. 1997年2月5日、pp. 389-95. (アウトブレイク時の学童の二次症例の発生時期を説明する疫学的研究)

    Cooke, RP, Riordan, T, Jones, DM, Painter, MJ.「米国における学校単位の髄膜炎菌感染症クラスターの記述疫学と症例対照分析」『JAMA.誌』1997年2月5日号、pp.389-95. 「イングランドとウェールズにおける家族および家庭内接触者の髄膜炎菌感染症二次症例、1984-7年」。 BMJ.298巻。 1989年3月4日、pp.555-8。 (英国における家庭内接触者の二次感染の時期と疫学を説明した研究）

    Borg, J, Christie, D, Coen, PG, Booy, R, Viner, RM. 「青少年期における髄膜炎菌疾患の転帰：前向き、マッチドコホート研究”. 小児科。 2009年3月、pp.e502-9。 (青少年における長期的なアウトカムを記述した研究）

    Howitz, M, Lambertsen, L, Simonsen, JB, Christensen, JJ, Mølbak, K. 「Morbidity, mortality and spatial distribution of meningococcal disease, 1974-2007」（髄膜炎菌疾患の罹患率、死亡率、空間分布）。 Epidemiol Infect.137巻。 2009年11月 pp.1631-40。 (髄膜炎菌感染症の転帰に関する大規模な長期研究)

    Buysse, CM, Vermunt, LC, Raat, H, Hazelzet, JA, Hop, WC. “小児における髄膜炎菌性敗血症性ショックからの生還：長期総合転帰と健康関連QOLへの影響”. Crit Care. 2010年 pp. R124(小児における髄膜炎菌感染後の長期的なQOLと合併症を評価した研究)

    Erickson, LJ, De Wals, P, McMahon, J, Heim, S. “Complications of meningococcal disease in college students”.「大学生における髄膜炎菌疾患の合併症」。 クリニン・インフェクト・ディス」33巻。 2001年9月1日 pp.737-9. (大学生における髄膜炎菌感染症の長期予後。)

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