Clinical response to tazarotene
Allergan Inc, Irvine, Ca, USAの支援により、中程度の光障害皮膚を持つ45歳から65歳の女性ボランティア10人を対象に、無作為二重盲検法によりtazarotene 0.の患者内比較試験が行われました。1％ゲルを光線性皮膚炎患者の前腕に塗布した場合と、プラセボを反対側の腕に1日1回、12週間塗布した場合の効果を比較した（Sefton et al 2000）。 アウトカム評価には、紅斑、粗さ、弛緩、斑点、皮膚の厚み、経表皮水分損失（TEWL）の変化が含まれる。 0週目と12週目に両前腕から皮膚生検を採取した。 Tazaroteneゲルは、ビヒクルゲルと比較して、12週間の試験期間の開始時と終了時に採取したシリコン製レプリカの表面形状の変化によって測定される皮膚の滑らかさを有意に（p < 0.05）改善することが示された。 超音波検査では皮膚の厚さに検出できる差はなかったが、組織学的分析では、タザロテン投与により、車両と比較して表皮の厚さが有意に増加した（それぞれ平均90％と14％の増加、p = 0.008）。 TEWL、吸湿性、保水性はすべて、ビヒクルと比較してタザロテンで有意に増加した。 全体的な組織学的分析では、アカントーシス（表皮の肥厚）、過形成ケラチノサイト、ケラチノサイト異型の修正、ヒアルロン酸の蓄積による細胞間の広がりなどいくつかの変化の評価から、9人中7人のタザロテン投与側のみにおいて少なくとも中程度の改善が見られた（1人は研究より脱落、その理由は述べられていない）。 すべての被験者が、Tazaroteneで治療した前腕部に紅斑を含む局所的な副作用を経験し（すべて2週間以内に消失）、試験の盲検を維持することが困難となった。
光障害皮膚におけるtazaroteneの使用をさらに検討するため、Kangらは0.01%、0.025%、0.05%、0.1%のtazaroteneクリームを、24週間にわたり1日1回、0.05%のtretinoin emollient creamと車両クリームを対照に、多施設無作為二重盲検両対照で実施しました（Kang et al 2001)。 Allergan Inc.の出資により、ベースライン時に光線力学的ガイドラインによる6段階評価（0は光障害なし、3は中程度の光障害、5は非常に重度の光障害）を受けた18歳以上のボランティア349名を対象とした研究が行われた。 外用トリートメントは1日1回、夕方に塗布された。 37名の被験者が試験を完了せず、11名が有害事象のため試験を中止したが、解析はintention to treatで行われた。 臨床的アウトカム評価には、光障害の総合評価（6点満点）、治療に対するグローバル反応（7点満点で、0は完全反応、3は中程度の反応、6は状態の悪化）、以下の個別特性の評価が含まれた：小皺、斑状色素沈着、黒子、粗皺、触覚粗度、不規則色素脱失、毛穴サイズ、エラストシス、光線性角化、および毛細血管拡張症。 また、被験者には、治療に対する反応と試験薬の使用を継続するかどうかについての自己評価も行ってもらった。 ベースライン時と24週目に31人の被験者から採取したサンプルについて組織学的特徴を評価し、治療前と治療後に53人の被験者（各群8または9）からカラスの足跡部分の皮膚表面プロファイル測定レプリカを採取してコンピュータ支援画像解析で評価しました。
24週目において、小じわが有意に改善した（ベースラインと比較して少なくとも1段階改善した）被験者の割合は、すべてのレチノイド治療群（26週目の評価で有意となったタザロテン0.025％を除く）において、医薬品と比較して有意に高かった（p < 0.002）。 また、斑点状色素沈着の改善は、0.05％トレチノインと0.1％タザロテンクリーム群のみで有意であった。 全体的な治療効果（ベースラインから少なくとも1段階改善）は，0.1％タザロテンで67％，0.05％タザロテンで52％，0.01％タザロテンで41％，0.05％トレチノインで55％，車両で22％であった． 治療後の組織学的解析では、すべてのレチノイド群でベースラインと比較して表皮の肥厚が有意に増加したが、ビヒクルと比較した場合は有意な差はなかった。 すべてのレチノイドはメラニン量を減少させたが、細胞異型度、真皮エラストーシス、1型コラーゲンに有意な変化をもたらさなかった。
治療に関連する有害事象は一般に軽度から中等度であり、紅斑、皮膚刺激、落屑が含まれました。 自己評価では、治療効果の評価において、0.1% tazaroteneおよび0.05% tretinoinクリームがビヒクルよりも優れていた。
顔に1日1回塗布する0.1% tazaroteneクリームの有効性に関するさらなる多施設ランダム化試験でも、ビヒクルと比較して光障害の兆候の治療においてtazaroteneが有益であることを確認した（試験に対する資金は再びアラガン社が提供していた）（Phillips et al 2002）。 この研究は、被験者を0.1％のtazaroteneクリームまたはビヒクルに無作為に割り当てる24週間の期間と、すべての被験者がtazaroteneを受け取る28週間の非盲検延長期間から構成されていた。 登録された563名の被験者の86％が両相試験を完了し、二重盲検期では283名のうち20名が副作用により投与を中止しました。 対象者は、18歳以上、皮膚光線タイプI、II、IIIまたはIVで、小じわと斑状色素沈着の重症度が少なくとも軽度で、これらのうち1つが中等度以上である患者様です。 主要評価項目は、小じわと斑状色素沈着であり、光障害の総合評価、治療に対する全体的反応、光障害に対する患者の評価も含まれていた。 2927>
前回の研究と同様に、細かいしわ、斑状の色素沈着、黒子、elastosis、不規則な色素沈着、触覚的粗さ、粗いしわ、毛細血管拡張を5段階評価で、全体の光損傷を6段階評価で、全体の改善を7段階評価で実施した。 Tazaroteneは、ビヒクルと比較して、小じわ（8週目以降）、斑状色素沈着（2週目以降）ともに臨床的改善（1グレード以上）が有意に高かった（p＜96＞ 0.01）。 また、黒子、エラ張り、毛穴の大きさ、粗いしわ、光障害の総合評価、全体的な改善を達成した患者の割合は、tazarotene群で有意に多かった。 毛細血管拡張と光線性角化症は有意な改善を認めなかった。 12週目以降、tazarotene群では80％以上の患者が光障害に少なくとも何らかの改善を認めたのに対し、ビヒクル群では45％以下の患者しか認めなかった。 オープンラベル期間中、tazaroteneによる前治療を受けた患者において、臨床的な改善が継続したことから、臨床においては、治療期間の延長により、より高い効果が得られることが示唆されました。 車両投与群で認められた改善は、エモリエント剤の使用や、試験期間中に日焼け止めを使用し、日光への露出を制限するよう患者に要求したことが、部分的に起因している可能性がある。
試験の両フェーズでタザロテンを投与された48名の患者におけるタザロテン酸の血中レベルのモニタリングでは、平均レベルは0.13ng/ml：0.71ng/mlを超えず、治療期間による増加は見られなかった（内因性総血漿レチノイン酸レベル6.6ng/ml）。 予想通り、有害事象は主に皮膚刺激の兆候でした。
光障害皮膚の治療におけるtazaroteneとtretinoinの効果をさらに比較するために、多施設、ダブルブラインド、無作為並行グループ試験（アラガン社の資金援助による）が、tazarotene 0.1% creamとtretinoin 0.05% emollient creamを24週間、毎日1回使用して評価しました（Lowe et al 2004)。 参加基準とアウトカム指標は前回の研究と同様であった（参加基準：少なくとも軽度の小じわと斑状の色素沈着、およびこれらのうち少なくとも1つが中等度レベルであること）。 また、被験者には少なくとも毎朝日焼け止め（SPF15）を使用するよう指示し、解析は intention to treat ベースで行った。 登録された173名の被験者のうち、157名が試験を完了した。
試験終了時の50%以上の全体的な改善と定義される治療成功率は、tazarotene群78%、tretinoin群67%で、tazaroteneに有利な統計的有意性は16週間のみで達成されました。 また、12週目および16週目の斑状色素沈着の改善、16週目の総合評価でもTazaroteneに統計的有意差が認められましたが、24週目では小じわの改善のみが統計的有意差でした（p<0.01）。 有害事象は先行研究と同様であり，唯一の有意差は，治療開始1週目にtazarotene群で皮膚の「熱感」の発生率が高かったことである。
2005年に，顔の光障害の治療にtazarotene 0.1% creamを24週間使用したさらなる無作為二重盲検試験が発表された（Kang, Krueger et al 2005）。 この試験の目的は、tazaroteneの有効性と忍容性を確認することであった。 参加基準は前述した通りである。 主要評価項目は、5点スケールで測定した小じわと斑点状色素沈着であった。 臨床的に有意な改善は、ベースラインから1グレード以上改善した患者の発生率における少なくとも10％の群間差と定義された。 副次的評価項目は、黒子、不規則な色素沈着、エラストーシス、見かけの毛穴サイズ、触覚的粗さ、粗いしわ、毛細血管拡張、光障害の総合評価、治療に対する全体的反応（Kangらによる以前の研究と同様）であった
治療に対する反応の評価において研究者を支援するためにベースラインで撮影した写真を用いた。
登録された568人のうち、55人が試験を完了した。 14名が有害事象により中止となった。 24週目における小じわの改善率は、タザロテン投与群では63%、医薬品投与群では24%であり（p<0.001）、斑状色素沈着は87% vs 43%でした（p<0.001）。 また、黒子、不規則な色素沈着、毛穴の大きさ、エラストーシス、触覚的粗さ、総合評価においても、臨床的な改善を達成した患者の割合が有意に高かった。 粗いしわ、毛細血管拡張、光線性角化症については、グループ間で有意な差は認められませんでした。 24週目において、tazaroteneを投与された被験者の93％が光障害が少なくともいくらか改善されたと考えたのに対し、ビヒクル投与被験者では49％であった。 有害事象は活性治療群でより一般的であり、灼熱感、落屑、紅斑などが見られた。 著者らは、見かけの毛穴サイズの縮小が、全体的な患者満足度に重要な役割を果たすかもしれないとコメントしている。 この減少を説明する仮説として、レチノイドによるコラーゲンの合成やコメド分解作用が考えられる。