49.1.1.2.2 Altered RAAS in Cardiovascular System
RAAS in healthy fetuses is critical important for fetal cardiovascular functions, organ development, and maintaining of fetal arterial pressure.53. レニン、ACE、AT1R、AT2Rを含むRAASのほぼすべての構成要素は、発達中の心臓および血管系で見つかっている。 局所RAASは胎生期の心臓と血管系の制御、および心血管疾患の発症に決定的に重要である1,53。しかし、局所RAASが胎児発生期の心血管系の奇形に関連しているかどうかに関する情報は限られている。 5849>
心臓の発生において、Ang IIはAT1Rを介して心筋胚形成のDextral loopingパターンを媒介する。 AT1Rの欠損は、心臓／体重比の減少、心筋の萎縮変化をもたらし、冠状動脈流の減少、左心室収縮期圧の低下をもたらす53。 RAASは、血管系の発生に不可欠であり、RAASの成分が欠損すると特定の欠陥や奇形が生じる54,55。 55 出生前の血管形成において、AT1R は平滑筋α-アクチンやミオシン重鎖などの分子マーカーをアップレギュレートすることにより、血管平滑細胞の分化に寄与しています。 一般に、AT1RとAT2Rは相乗的に出生前の血管系の発達を制御していると考えられる。54,55
成人におけるRAASと心血管系の関係に関する広範な研究と比較して、胎児におけるRAASによる心血管系の制御に関する調査は限られている。 しかし、出生前のRAASの正常・異常パターンでの発達は非常に注目されている。 妊娠中のRAASの発現の変化が胎児の血圧に影響を与えることを示唆する証拠が増えてきている57,58 (図49.2)。 ヒツジにおいてAng Iを静脈内投与すると、胎児血漿アルギニン・バソプレシンの上昇を伴い、胎児血圧を有意に上昇させる57,58。 これらの結果は，Ang IIが胎児の心血管反応の制御に重要であり，胎児血圧の制御においてAT1R経路を介したRAASの中心的な役割を担っていることを示している59． アンジオテンシンの子宮内胎児血圧に対する作用． Ang I、アンジオテンシンI；Ang II、アンジオテンシンII；AVP、アルギニンバソプレシン。
これらの一連の証拠は、母親の栄養不良、グルココルチコイド曝露、低酸素などの出生前の侮辱によって、心血管システムの局所RAASがいかに変化し得るかという洞察を与える60-62 妊娠中の栄養不良が後の人生で子孫の心血管リスクを増加することを示す多くの疫学および実験研究であった。 妊娠後期の30日間に母体の栄養摂取量を50％減らした雌牛を与えたところ、胎児の動脈圧が高くなり、Ang IIの適用に対する胎児の血圧反応も高くなった。63 単離大腿動脈において、母親がタンパク質制限を受けている胎児では、ノルアドレナリンに対する反応曲線が減少していた64。 母体の栄養制限は、胎児の心臓におけるRAASの遺伝子発現も変化させる。60,65 母体の栄養不良にさらされた胎児では、左心室のAT1RとAT2Rのレベルが低下した。65 胎児期のタンパク質制限を受けたラットでは、左心室における血圧上昇とRAASの主要構成要素の遺伝子発現変化が観察されている60。 このように胎児の栄養不足は局所的なRAAS関連生理活性物質を変化させ、少なくとも部分的には心臓や血管のリモデリングの発生や血圧上昇に寄与する。
妊娠した雌牛にベタメタゾンを投与すると胎児の平均動脈血圧が著しく上昇する。 61 ベタメタゾンを投与した胎児の冠動脈は、Ang IIに対するピーク反応が増大し、それに伴って動脈におけるAT1Rの発現が増加した。 これらの知見は、出生前のベタメタゾン曝露が、冠動脈のAT1R発現を選択的にアップレギュレートすることにより、Ang IIに対する冠動脈血管収縮を増強させることを示している。 妊娠後期に母体のコルチゾールレベルが適度に上昇すると、ヒツジ胎児の心臓が肥大し、AT2Rの増加とAT1Rの減少を伴うことから67、グルココルチコイドによる胎児心臓の肥大はRAASを介している可能性が示唆された。
高塩分の食事や低酸素などの他の胎内刺激が、胎児の心血管系において、RAASに対してどのように影響するかもテストされてきた62。 高塩分への曝露後、胎児の心臓では筋原線維の乱れやミトコンドリアクリスタの消失が観察され、胎児の心臓Ang IIとAT1Rは増加したが、AT2Rは影響を受けなかった。 さらに、出生前の低酸素状態は、Ang II受容体の発現パターンの変化と関連して、ネズミの胎児胸部大動脈におけるAng IIを介した血管収縮を著しく増加させる62。合わせて、心血管または心臓RAASの機能変化は、胎児および新生児の血管発達と血圧に影響を与え、胎児の心臓および血管組織の分子変化をもたらし、長期的に影響を与える可能性がある
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