A Practical Guide to Dermatological Drug Use in Pregnancy

C. Zip, MD, FRCPC

Department of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada
ABSTRACT
Hoewel de zich ontwikkelende foetus vroeger werd beschouwd als beschermd tegen de buitenwereld, weten we nu dat deze mogelijk kan worden beïnvloed door alle geneesmiddelen die aan de moeder worden toegediend. Ondanks deze kennis is het gebruik van medicatie tijdens de zwangerschap gebruikelijk en komen zwangere vrouwen vaak voor behandeling van dermatologische aandoeningen. De beschikbare therapeutische opties voor deze patiënten zullen worden besproken.

Key Words:
zwangerschap, aangeboren afwijkingen

Twee geneesmiddelen die in het midden van de 20e eeuw aan zwangere vrouwen werden gegeven, veranderden de houding van artsen ten opzichte van het gebruik van geneesmiddelen tijdens deze periode. Het gebruik van diethylstilbestrol en thalidomide in de vroege zwangerschap leidde tot desastreuze gevolgen voor de blootgestelde nakomelingen, gevolgen die jarenlang niet in oorzakelijk verband werden gebracht. Deze gebeurtenissen hebben geleid tot de ontwikkeling van de zwangerschapscategorieën van de US FDA (zie tabel 1), die nu worden toegekend voordat een geneesmiddel wordt vrijgegeven.

Ondanks het besef dat elk geneesmiddel dat tijdens de zwangerschap wordt ingenomen, mogelijk gevolgen kan hebben voor de foetus, bleek uit een recente multinationale enquête dat 86% van de vrouwen tijdens de zwangerschap gemiddeld 2,9 geneesmiddelen nam.1 In dit artikel worden de mogelijkheden besproken voor de behandeling van een aantal veel voorkomende dermatologische aandoeningen tijdens de zwangerschap (zie tabel 2).

Tabel 1: FDA Pregnancy Categories for Drugs.

Acne and Rosacea

Topische therapie heeft de voorkeur voor de behandeling van acne tijdens de zwangerschap.2 Topische erytromycine (categorie B), clindamycine (categorie B) en benzoylperoxide (categorie C) worden als veilig beschouwd tijdens de zwangerschap. Het gebruik van topische tretinoïne (categorie C) wordt afgeraden vanwege meldingen van aangeboren misvormingen bij zuigelingen van wie de moeders tretinoïne gebruikten tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.3,4 Bovendien komen sommige van deze misvormingen overeen met die welke zijn waargenomen bij retinoïnezuurembryopathie. Het eventuele risico voor de foetus bij onopzettelijke blootstelling in de vroege zwangerschap lijkt echter zeer gering.5 Het gebruik van adapaleen (categorie C) en tazaroteen (categorie X) wordt eveneens afgeraden.

Topisch metronidazol (categorie B) wordt minimaal geabsorbeerd en wordt veilig geacht tijdens de zwangerschap. Lokaal azelaïnezuur (categorie B) wordt ook minimaal geabsorbeerd en is waarschijnlijk veilig in de zwangerschap.

Tetracyclinen (categorie D) worden in verband gebracht met verkleuring van melktanden na het eerste trimester, verminderde botgroei en levertoxiciteit bij de moeder. Het is echter zeer onwaarschijnlijk dat onopzettelijke blootstelling in de eerste weken van de zwangerschap schadelijk is.6 Erytromycine (categorie B) is lang als veilig beschouwd tijdens de zwangerschap. Twee recente Zweedse studies hebben echter een verhoogd risico op cardiovasculaire misvormingen gemeld bij het gebruik van orale erytromycine in de vroege zwangerschap.7,8

Oraal isotretinoïne (categorie X) is een bekend teratogeen. Het is echter veilig voor vrouwen om zwanger te worden 1 maand nadat deze medicatie is gestopt.

Tabel 2: Veilige behandelingen voor dermatologische aandoeningen tijdens de zwangerschap.

Psoriasis

Topische corticosteroïden (categorie C) worden veel gebruikt tijdens de zwangerschap, hoewel intra-uteriene groeivertraging werd gemeld bij een zuigeling bij wie de moeder vanaf 12 weken zwangerschap 40 mg topische triamcinolon per dag toediende.9 Calcipotriene (categorie C) wordt voor ongeveer 6% geabsorbeerd wanneer de zalfvorm wordt aangebracht op psoriatische plaques en is waarschijnlijk veilig in de zwangerschap voor de behandeling van gelokaliseerde psoriasis.10

Breedband ultraviolet B fototherapie wordt beschouwd als de veiligste therapie voor uitgebreide psoriasis tijdens de zwangerschap, hoewel oververhitting tijdens de behandeling moet worden vermeden. PUVA is een potentieel teratogeen omdat het bekend staat als mutageen en inducerend voor de uitwisseling van geslachtschromatiden. Er zijn echter geen nadelige resultaten gerapporteerd in studies van vrouwen die tijdens de zwangerschap aan PUVA zijn blootgesteld.11,12

Methotrexaat en acitretine vallen beide in zwangerschapscategorie X. Methotrexaat kan worden gebruikt bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die effectieve anticonceptie gebruiken. Zwangerschap moet worden vermeden gedurende ten minste één ovulatoire cyclus nadat deze medicatie is gestaakt. Acitretine dient niet te worden voorgeschreven aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid van biologische geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van psoriasis tijdens de zwangerschap. Onderzoek bij dieren naar de voortplanting van alefacept 13 (categorie B), een muisanaloog van efalizumab,14 en etanercept (categorie B)15 heeft geen aanwijzingen voor teratogeniciteit opgeleverd. Er zijn geen aangeboren afwijkingen gemeld bij de nakomelingen van de weinige vrouwen die onbedoeld zwanger zijn geworden terwijl zij alefacept of efalizumab (categorie C) in klinische onderzoeken gebruikten. Er zijn meer gegevens beschikbaar over het resultaat van zwangerschappen die aan etanercept zijn blootgesteld, gezien het gebruik van dit middel voor de behandeling van reumatoïde artritis. Voorlopige gegevens van de OTIS-studie (Organization of Teratology Information Services) naar zwangerschapsuitkomsten van vrouwen met reumatoïde artritis die werden blootgesteld aan anti-TNF-therapie bevatten informatie over 29 vrouwen die aan etanercept werden blootgesteld. Het percentage spontane abortus, zwangerschapsafbreking en misvormingen was vergelijkbaar met die in de zieke en niet-zieke controlegroepen.16

Dermatitis

In sommige studies is blootstelling in het eerste trimester aan systemische corticosteroïden (categorie C) in verband gebracht met intra-uteriene groeivertraging en een kleine toename in de incidentie van gespleten lip met of zonder gespleten gehemelte.17,18 De topische calcineurineremmers, tacrolimus en pimecrolimus, behoren tot zwangerschapscategorie C. Gebruik van orale tacrolimus bij zwangere ontvangers van orgaantransplantaties is tot nu toe niet in verband gebracht met foetaal verlies of teratogeniteit.5 Pimecrolimus heeft in dierstudies geen aanwijzingen voor teratogeniteit opgeleverd.19 Tot op heden zijn er geen meldingen van nadelige effecten op de zwangerschap bij topisch gebruik van tacrolimus of pimecrolimus.

Chloorfeniramine en difenhydramine (beide categorie B) worden beschouwd als de antihistaminica bij uitstek voor respectievelijk oraal en parenteraal gebruik tijdens de zwangerschap,20 hoewel één case-controlstudie een verband aantoonde tussen het gebruik van difenhydramine in het eerste trimester en gespleten gehemelte.21 Antihistaminica in het algemeen zijn in verband gebracht met retrolentale fibroplasie bij premature kinderen wanneer ze in de laatste 2 weken van de zwangerschap worden ingenomen.

Virale infecties

Voor de behandeling van genitale wratten worden trichloorazijnzuur en fysische modaliteiten zoals cryotherapie veilig geacht tijdens de zwangerschap. Imiquimod (categorie B) wordt minimaal geabsorbeerd en dierstudies, evenals zeer beperkte gegevens over gebruik bij zwangere vrouwen, hebben geen nadelige effecten op de foetus aangetoond.22,23 Podofylline en podofyllotoxine (categorie C) worden niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap vanwege foetale afwijkingen en sterfgevallen in verband met gebruik door de moeder.24,25 Acyclovir, famciclovir en valacyclovir zijn allemaal zwangerschapscategorie B en voor elk van deze middelen bestaan er zwangerschapsregisters. Er zijn geen nadelige effecten op de foetus of pasgeborene toegeschreven aan hun gebruik in de zwangerschap, maar omdat we meer gegevens hebben over het gebruik van acyclovir in de menselijke zwangerschap, beschouwen sommige auteurs het als het geneesmiddel van keuze wanneer het is geïndiceerd in de zwangerschap.

Schimmelinfecties

Het gebruik van topische antischimmelmiddelen wordt als veilig beschouwd in de zwangerschap vanwege de verwaarloosbare percutane absorptie. Uit reproductiestudies bij dieren met oraal terbinafine (categorie B) zijn geen afwijkingen gebleken, maar gegevens over zwangerschap bij mensen ontbreken.5 Oraal fluconazol (categorie C), ingenomen tijdens het eerste trimester in een continue dagelijkse dosis van 400 mg/dag
of meer, lijkt teratogeen te zijn en in verband te worden gebracht met een patroon van afwijkingen waarbij het hoofd en het gezicht, de botten en het hart betrokken zijn.26

Kleinere doses fluconazol, zoals gebruikt voor de behandeling van vaginale candidiasis, zijn in verband gebracht met een minimaal of geen risico op foetale afwijkingen. De beschikbare gegevens met betrekking tot menselijk gebruik van itraconazol (categorie C) wijzen niet op een significant risico op ernstige afwijkingen. Vanwege bezorgdheid over het gebruik van fluconazol, een structureel verwante triazool, wordt echter aangeraden itraconazol in het eerste trimester te vermijden.

Bacteriële infecties

Penicillines, cefalosporines en azithromycine zijn allemaal zwangerschapscategorie B en worden in het algemeen als veilig beschouwd tijdens de zwangerschap. In een groot surveillanceonderzoek onder ontvangers van Michigan Medicaid, uitgevoerd tussen 1985 en 1992, werd echter een mogelijk verband waargenomen tussen bepaalde cefalosporines (cefaclor, cefalexine, ceftriaxon en cefadrine) en aangeboren misvormingen wanneer deze in het eerste trimester werden ingenomen.5

Conclusie

Voor de behandeling van veel voorkomende dermatologische aandoeningen zijn geneesmiddelen beschikbaar die als veilig in de zwangerschap worden beschouwd. Kennis van deze geneesmiddelen is belangrijk bij het overwegen van behandelingsopties voor zowel zwangere patiënten als vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

1. Collaborative Group on Drug Use in Pregnancy.Medication during pregnancy: an intercontinental cooperative study. Int J Gynaecol Obstet 39(3):185-96 (1992 Nov).
2. Koren G, Pastuszak A, Ito S. Drugs in pregnancy. NEngl J Med 338(16):1128-37 (1998 Apr).
3. Navarre-Belhassen C, Blanchet P, Hillaire-Buys D,Sarda P, Blayac JP. Multiple congenital malformations associated with topical tretinoin. Ann Pharmacother32(4):505-6 (1998 Apr).
4. Colley SM, Walpole I, Fabian VA, Kakulas BA. Topical tretinoin and foetal malformations. Med J Aust 168(9):467 (1998 May).
5. Briggs GG, Freeman RK, Yakke SJ. Drugs in Pregnancy and Lactation. 7e ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams and Wilkins (2005).
6. Rothman KF, Pochi PE. Use of oral and topical agents for acne in pregnancy. J Am Acad Dermatol 19(3):431-42 (1988 sept).
7. Kallen BA, Otterblad Olausson P. Maternal drug use in early pregnancy and infant cardiovascular defect. Reprod Toxicol 17(3):255-61 (2003 mei-juni).
8. Kallen BA, Otterblad Olausson P, Danielsson BR. Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod Toxicol 20(2):209-14 (2005 jul-aug).
9. Katz VL, Thorp JM Jr, Bowes WA Jr. Severe symmetric intrauterine growth retardation
   associated with the topical use of triamcinolone. Am J Obstet Gynecol 162(2):396-7 (1990 Feb).
10. Tauscher AE, Fleischer AB Jr, Phelps KC, Feldman SR. Psoriasis en zwangerschap. J Cutan Med Surg 6(6):561-70 (2002 Nov/Dec).
11. Stern RS, Lange R. Outcomes of pregnancies among women and partners of men with a history of exposure to methoxsalen photochemotherapy (PUVA) for the treatment of psoriasis. Arch Dermatol 127(3):347-50 (1991 mrt).
12. Gunnarskog JG, Kallen AJ, Lindelof BG, Sigurgeirsson B. Psoralen photochemotherapy
    (PUVA) and pregnancy. Arch Dermatol 129(3):320-3 (1993 mrt).
13. Amevive® (alefacept) Product Monograph, Biogen Idec Canada Inc, 2004.
14. Raptiva® (efalizumab) Product Monograph, Serono Canada Inc, 2005.
15. Enbrel® (etanercept) Product Monograph, Immunex Corporation, 2005.
16. Chambers CD, Johnson DL, Lyons Jones K. Pregnancy outcome in women exposed to anti-
    TNF-alpha medications: the OTIS rheumatoid arthritis in pregnancy study . Arthritis Rheum 50(9): S479-80 (2004 sept).
17. Carmichael SL, Shaw GM. Maternal corticosteroid use and risk of selected congenital anomalies. Am J Med Genet 86(3):242-4 (1999 sept).
18. Rodriguez-Pinilla E, Martinez-Frias ML. Corticosteroids during pregnancy and oral clefts:
    a case-contol study. Teratology 58(1):2-5 (1998 Jul).
19. Elidel® (pimecrolimus) Product Monograph, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., 2003.
20. Schatz M, Petitti D. Antihistaminica en zwangerschap. Ann Allergy Asthma Immunol 78(2):157-9 (1997 Feb).
21. Saxen I. Brief: Cleft palate and maternal diphenhydramine intake. Lancet 1(7854):407-8 (1974 Mar).
22. Maw RD. Behandeling van uitwendige genitale wratten met 5% imiquimod crème tijdens de zwangerschap: een case report. BJOG 111(12):1475 (2004 Dec).
23. Einarson A, Costei A, Kalra S, Rouleau M, Koren G. The use of topical 5% imiquimod during
    pregnancy: a case series. Reprod Toxicol 21(1):1-2 (2006 Jan).
24. Karol MD, Conner CS, Watanabe AS, Murphrey KJ. Podophyllum: suspected teratogenicity from topical application. Clin Toxicol 16(3):283-6 (1980 mei).
25. Chamberlain MJ, Reynolds AL, Yeoman WB. Medische memoranda. Toxic effect of podophyllum application in pregnancy. Br Med J 3(823):391-2 (1972 Aug).
26. Pursley TJ, Blomquist IK, Abraham J, Andersen HF, Bartley JA. Fluconazole-induced congenital anomalies in three infants. Clin Infect Dis 22(2):336-40 (1996 Feb).