Abstract
Afwijkingen van het schildklierhormoon komen vaak voor bij ernstig zieke patiënten. Al meer dan drie decennia wordt een milde vorm van deze afwijkingen beschreven bij patiënten met verschillende ziekten die poliklinisch worden behandeld. Deze veranderingen in de schildklierhormoonhuishouding maken deel uit van de niet-thyroïde ziekte en houden in de meeste gevallen een belangrijk verband met de prognose. Het voornaamste kenmerk van dit syndroom is een daling van de vrije triiodothyronine (T3) spiegel met normale thyrotropine (TSH). De vrije thyroxine (T4) en omgekeerde T3-spiegels variëren naar gelang van de onderliggende ziekte. Het belang van het herkennen van deze aandoening bij dergelijke patiënten is duidelijk voor artsen in verschillende specialismen, in het bijzonder de algemene geneeskunde, om te voorkomen dat de veel vaker voorkomende primaire schildklieraandoeningen verkeerd gediagnosticeerd worden en behandelingen worden voorgeschreven die vaak niet gunstig zijn. Dit overzicht richt zich op de meest voorkomende chronische ziekten waarvan reeds bekend is dat ze zich presenteren met veranderingen in de serum schildklierhormoonspiegels. Een korte bespreking van de pathofysiologie van de niet-schildklieraandoeningen wordt gevolgd door de klinische en laboratoriumpresentatie bij elke aandoening. Ten slotte wordt een klinische casus vignet en een korte samenvatting over het bewijsmateriaal over de behandeling van de niet-thyreoïdie ziekte en over de toekomstige onderzoeksthema’s die moeten worden aangepakt, worden gepresenteerd.
1. Inleiding
Het lage T3 (triiodothyronine) syndroom, ook bekend als het euthyroïde ziektesyndroom of het niet-thyroïde ziektesyndroom (NTIS), werd voor het eerst beschreven in de jaren 1970. Het vertegenwoordigt een toestand van veranderingen in de schildklierhormoon (TH)-economie die klassiek aanwezig is bij ernstig zieke patiënten, in het bijzonder die welke op intensive care units zijn opgenomen. Deze afwijkingen zijn per definitie niet gerelateerd aan intrinsieke ziekten van de hypothalamus-hypofyse-schildklier-as, maar vertegenwoordigen eerder onevenwichtigheden in schildklierhormoon productie, metabolisme, en actie.
Het kenmerk van dit syndroom is een daling van de serum T3 niveaus die gepaard kan gaan met een daling van de serum thyroxine (T4) niveaus. Serum thyrotropine (TSH) is meestal normaal, maar kan licht verhoogd of zelfs verlaagd zijn. De laatste decennia is het syndroom ook beschreven bij patiënten met chronische aandoeningen en onder ambulante zorg . Het belang van het herkennen van deze aandoening bij dergelijke patiënten is duidelijk voor artsen in verschillende specialismen, vooral de algemene geneeskunde, om te voorkomen dat de veel vaker voorkomende primaire schildklierafwijkingen verkeerd worden gediagnosticeerd en behandelingen worden aangewezen die vaak niet heilzaam zijn.
2. Laboratoriële presentatie
Veel informatie over de pathofysiologie en de belangrijkste laboratoriumafwijkingen van NTIS is afkomstig van diermodellen of patiënten die op de intensive care zijn opgenomen. Bij dergelijke patiënten vertonen de TH-afwijkingen gewoonlijk twee verschillende temporele fasen. In de eerste fase overheersen de acute veranderingen in het perifere schildklierhormoonmetabolisme. In de tweede fase overheersen stoornissen van neuro-endocriene oorsprong.
Bij patiënten die ambulant worden verzorgd, vertoont de presentatie vaak componenten van beide fasen. De daling van de T3-spiegel is altijd aanwezig en de diagnose moet worden vermoed als een lage T3-spiegel samengaat met een laag of normaal TSH. Vaak is er ook een stijging van de omgekeerde T3 (rT3)-spiegel, en de daling van de T3/rT3-verhouding wordt beschouwd als de meest gevoelige parameter voor de diagnose van NTIS. Dit is enigszins gecompliceerd in de routine klinische zorg omdat rT3 geen deel uitmaakt van schildklierhormoonprofielen. De waarde van vrije T4-metingen bij NTIS is een punt van discussie, omdat de resultaten sterk worden beïnvloed door de gebruikte laboratoriummethode. Het verband tussen TH en prognose is bewaard gebleven bij verschillende niet-kritische aandoeningen. De belangrijkste laboratoriumafwijkingen die kunnen worden geïdentificeerd in de meest voorkomende klinische situaties die met NTIS worden geassocieerd, worden in de desbetreffende paragrafen hieronder besproken.
3. Pathofysiologie
Bij patiënten met niet-kritische aandoeningen overheersen perifere afwijkingen in de omzetting van hormonen. De afwijkingen komen beter tot uiting in de verhoudingen T3/rT3 en FT3/rT3, hetgeen de werking bevestigt van perifere mechanismen die een verminderde activering van het schildklierhormoon en een verhoogde inactivering bevorderen.
Het perifere metabolisme van TH wordt bepaald door de werking van de drie selenodeiodinases (D1, D2, en D3) die de interconversie van verschillende jodothyronines katalyseren. Studies bij ernstig zieke patiënten hebben een verminderde activiteit van D1 in lever en skeletspier, een verhoogde activiteit van D2 in skeletspier, en een verhoogde activiteit van D3 bij patiënten met een acuut myocardinfarct aangetoond. De verminderde productie van T3 uit T4 als gevolg van lage D1 activiteit gecombineerd met verhoogde rT3 productie door verhoogde D3 activiteit genereert het klassieke patroon van lage T3 en verhoogde rT3, terwijl het ook verklaart waarom in sommige omstandigheden hogere T4 niveaus kunnen worden gevonden.
Bovendien is abnormale productie van thyroid binding globuline (TBG) een mogelijke oorzaak voor schildklierhormoonveranderingen bij patiënten met NTIS, vooral als totaal T3 of T4 wordt gemeten. Gewoonlijk hebben patiënten met NTIS lage TBG-spiegels. In sommige gevallen, zoals bij het nefrotisch syndroom, kan massaal eiwitverlies hiertoe bijdragen . Ziekten die de lever aantasten en HIV-patiënten kunnen verhoogde TBG-spiegels vertonen die de interpretatie van laboratoriumgegevens bemoeilijken. De komst van de meting van vrij T3 heeft dit probleem vrijwel geëlimineerd, aangezien zelfs aandoeningen met hoge TBG-spiegels een laag vrij T3-serum laten zien tijdens NTIS. Patiënten die met ontstekingsbevorderende cytokines worden behandeld, vertonen ook verlaagde TBG-spiegels, die normaliseren na onderbreking van de medicatie.
Proinflammatoire cytokines zijn vaak verhoogd in NTIS en er is aangetoond dat ze omgekeerd evenredig correleren met schildklierhormoonspiegels, zowel bij ernstig zieken als bij patiënten met chronische ziekten.
Bovendien zijn deze cytokines mogelijk betrokken bij de onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-as die vaak wordt gezien in NTIS. De productie van thyrotropine release hormoon (TRH) mRNA is verminderd bij patiënten met NTIS, maar niet bij degenen die zijn overleden aan directe externe oorzaken . Verhoogde hypofyseactiviteit van D2 is aangetoond en kan een bijdrage leveren aan deze abnormaliteit . Meer T3 lokaal geproduceerd door dit enzym zou de hypofyse euthyroïd kunnen maken, zelfs in het gezicht van een gegeneraliseerde hypothyroïde toestand, met lage circulerende niveaus van T3 . Aangezien de meeste chronische ambulante ziekten een sterke ontstekingscomponent hebben, is het zeer waarschijnlijk dat veel (zo niet alle) van deze mechanismen in deze situaties aanwezig zijn. De relatie tussen proinflammatoire cytokines en schildklierhormoonspiegels is aangetoond bij patiënten met chronische obstructieve longziekten en diabetes mellitus .
Een belangrijke factor die het vermelden waard is, is dat patiënten met chronische systemische ziekten vaak onder behandeling zijn met verschillende geneesmiddelen die het schildklierhormoonmetabolisme kunnen beïnvloeden . Voorbeelden van situaties waarin systemische ziekten die van invloed zijn op het TH-metabolisme samengaan met het gebruik van geneesmiddelen die ook het TH-metabolisme veranderen, zijn patiënten met hart- of leverziekten die bètablokkers gebruiken, patiënten met hartfalen die amiodaron krijgen, en patiënten met psychiatrische aandoeningen die worden behandeld met lithium en/of geneesmiddelen die het levermetabolisme van TH beïnvloeden. Een discussie over dit onderwerp valt buiten het bestek van dit overzicht, maar dit voorbehoud moet niettemin in aanmerking worden genomen bij de interpretatie van schildklierfunctietests bij patiënten met chronische aandoeningen.
4. Nonthyroidal Illness in Different Clinical Settings
NTIS is gerapporteerd in een verscheidenheid van situaties, zelfs wanneer patiënten gezond genoeg zijn om poliklinisch te worden gezien. In dit deel bespreken we de meest voorkomende aandoeningen die geassocieerd worden met afwijkingen in schildklierhormoonspiegels die compatibel zijn met een milde of atypische vorm van NTIS. Tabel 1 geeft een overzicht van de laboratoriumafwijkingen die in deze situaties worden aangetroffen.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ⇔: normaal. : verhoogd. ↓: verlaagd. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4.1. Calorische Deprivatie
Verschuivingen in TH niveaus tijdens langdurig vasten zijn gekoppeld aan twee belangrijke factoren: veranderingen in basale energie-uitgaven en leptine niveaus.
Tijdens calorische deprivatie, wordt de daling van serum T3 verondersteld een adaptatieve respons te zijn, gericht op het sparen van energie en eiwitten voor het doorstaan van een acute stress stimulus. Dit is het gevolg van perifere remming van het T4 metabolisme en verminderde TSH reactie op hypothalamische TRH. Het is aangetoond dat bij een hypocalorisch dieet een daling van het T3-gehalte optreedt, met een gelijktijdige tijdelijke stijging van het vrije T4-gehalte. Verhoogd rT3 wordt waargenomen in de eerste twee weken, gevolgd door normalisatie daarna. De normalisering van de rT3-spiegel ging gepaard met een daling van de T3-concentratie. De stijging van de serum rT3 niveaus is gerelateerd aan verminderd katabolisme door deiodinases en niet aan verhoogde productie uit T4 . De daling van de T3-spiegel is het gevolg van een verminderde conversie uit T4. De verminderde beschikbaarheid van ATP tijdens het vasten kan de T4-opname door de lever en de perifere dejodinatie belemmeren. Totaal en vrij T4 liggen binnen de normale concentraties.
Meer recent bewijs toont aan dat, naast een verminderde omzetting van T4 in T3 tijdens het vasten, onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-schildklier-as wordt gezien. Leptine is een belangrijke factor in dit verband, omdat het niveau ervan daalt in overeenstemming met gewichtsverlies . Leptine bleek de TSH secretie te stimuleren, en deze bevinding kan helpen om de verhoogde TSH niveaus te verklaren die vaak gevonden worden bij zwaarlijvige individuen. Patiënten met een defecte leptinereceptor als gevolg van genetische mutaties vertonen een verminderde hypofyse hormoon secretie, met vertraagde puberteit en verminderde TSH secretie . Preventie van de door honger veroorzaakte daling van de leptinespiegel door toediening van exogeen leptine kan de afwijkingen van de TH-spiegel in deze situatie aanzienlijk afzwakken. Het lijkt erop dat bij de mens, in tegenstelling tot wat wordt gezien in dierlijke modellen, een minimaal serumniveau van leptine nodig is voor een adequate werking van de hypofyse en het handhaven van leptine boven deze drempel voorkomt de daling van de schildklierhormoonspiegels en andere hormonale assen die vaak worden gezien tijdens langdurig vasten. Anderzijds hebben enkele recente diermodellen van NTIS aangetoond dat de intrahepatische D3 activiteit verhoogd is onafhankelijk van de autonome zenuwfunctie . HIV-infectie
HIV-infectie en NTIS zijn niet alleen gerelateerd door de chronische infectiestatus, maar ook door de katabole toestand als gevolg van de ziekte zelf en de opportunistische infecties. Een daling van de serum T3 niveaus wordt gevonden bij tot 20% van de patiënten die drager zijn van het virus en 50% van degenen die een opportunistische infectie hebben . Sommige bijzonderheden zijn kenmerkend voor deze groep patiënten. Lagere T3-spiegels samen met hoge TBG-spiegels worden vaak gezien bij deze populatie. Bovendien stijgen de TBG-spiegels naarmate de ziekte vordert, maar patiënten met een slechte prognose hebben meestal onveranderde niveaus. Een andere interessante bevinding, kenmerkend voor deze populatie, is de lage rT3-spiegel. Het lage rT3 stijgt gewoonlijk tot normale niveaus bij ziekenhuisopname als gevolg van opportunistische infecties .
Er zijn verschillende andere valkuilen dan NTIS die naast elkaar kunnen bestaan bij een patiënt met HIV-infectie bij het analyseren van de resultaten van schildklierfunctietesten, zoals schildklierinfiltratie door opportunistische pathogenen (bijv. P. jirovecii), gewichtsverlies, medicatie, en immuunreconstitutiesyndroom . De prevalentie van antithyroïd antilichamen, hoewel laag, neemt toe na behandeling en de daaruit voortvloeiende immuunreconstitutie en kan een potentiële confounder zijn . Afwijkingen van de schildklierfunctie komen vaker voor bij patiënten die een zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) ondergaan. De meest voorkomende afwijking is subklinische hypothyreoïdie en de FT4 is lager in vergelijking met controlepersonen. In één studie werd HAART, en in het bijzonder het gebruik van stavudine, geassocieerd met subklinische hypothyreoïdie.
Gewichtsverlies komt vaak voor bij HIV-patiënten en één studie toonde aan dat de meest ondervoede patiënten het laagste serum T3 vertoonden. Patiënten zijn in de regel klinisch euthyroïd en afwijkingen in schildklierhormoonspiegels zijn waarschijnlijk een weerspiegeling van de ernst van de ziekte. Hartziekten
Schildklierhormonen zijn belangrijke modulatoren van verschillende hartfuncties zoals hartfrequentie, cardiale output, systemische vasculaire weerstand, en inotropisme . Afwijkingen in schildklierhormoonspiegels worden vaak gezien in situaties van cardiale ischemie en congestief hartfalen en na bypassoperaties.
In gevallen van acuut myocardinfarct is een daling van T3, T4, en TSH niveaus en een stijging van rT3 gerapporteerd. De verhouding rT3/TT3 is evenredig met de ernst van het geval. De totale en vrije vormen van T3 zijn ook laag na een hartstilstand veroorzaakt door ischemie in vergelijking met patiënten met een niet-gecompliceerd myocardinfarct. Bovendien vertoonden patiënten met een langer durende hartstilstand lagere TT3- en FT3-waarden dan patiënten met een kortere reanimatietijd. Bovendien normaliseren de schildklierfunctietesten na twee weken bij patiënten die volledig herstellen. Oxidatieve stress speelt waarschijnlijk een belangrijke rol in de pathofysiologie van schildklierhormoonafwijkingen bij acute myocardiale ischemie, aangezien een kleine klinische studie aantoonde dat een ontstekingsremmend geneesmiddel NTIS in deze setting kan voorkomen.
In congestief hartfalen ligt de prevalentie van NTIS rond 18%, maar kan oplopen tot 23%. Patiënten met hogere ernstscores ontwikkelen gewoonlijk meer uitgesproken afwijkingen in schildklierfunctietests dan patiënten die minder symptomatisch zijn. Lage T3 concentraties werden geassocieerd met een hogere mortaliteit bij patiënten opgenomen in het ziekenhuis voor hartfalen, en serum vrije T3 concentraties waren sterkere voorspellers van mortaliteit dan gevestigde risicofactoren zoals LDL-cholesterol, leeftijd, en linker ventriculaire ejectiefractie. T3 niveaus correleerden met het New York Heart Association classificatiesysteem .
4.4. Nierziekten
De nier speelt een belangrijke rol in het metabolisme en de excretie van schildklierhormonen. Daarom is het niet verwonderlijk dat nierziekten afwijkingen in de schildklierhormoonas kunnen veroorzaken.
In het nefrotisch syndroom, wanneer de proteïnurie groter is dan 3 g/24 uur met gelijktijdige hypoalbuminemie, hypercholesterolemie, en oedeem, zijn de serum T3 concentraties laag. Urineverlies van TBG, naast andere proteïnen, zou dergelijke veranderingen kunnen rechtvaardigen. Bij patiënten met nefrotisch syndroom, maar met behoud van nierfunctie, liggen de TBG-concentraties echter binnen de normale grenzen; zij dalen alleen bij verminderde nierfunctie. Omgekeerd T3 is meestal normaal, in tegenstelling tot andere situaties van NTIS waar rT3 vaak verhoogd is . Vrij T3 en T4 zijn meestal normaal en schildklierhormoonsuppletie is alleen voorbehouden voor situaties van verhoogd TSH, als gevolg van overmatig urineverlies van schildklierhormonen, of als er een laag T4 aanwezig is als gevolg van het gebruik van hoge dosis corticosteroïden voor de behandeling van nefrotisch syndroom.
In gevallen van terminale nierziekte, verandert het bijna volledige verlies van nierfiltratie de hypothalamus-hypofyse-schildklier-as en veroorzaakt het afwijkingen in het perifere schildklierhormoonmetabolisme. Net als in andere klinische situaties waar NTIS optreedt, wordt een afname van de T4 conversie naar T3 gezien met als gevolg een laag serum T3 . Vergelijkbaar met wat wordt waargenomen bij congestief hartfalen, voorspellen lagere serum T3 niveaus de mortaliteit bij patiënten onder hemodialyse . Serum rT3 niveaus zijn vaak normaal, zoals in gevallen van nefrotisch syndroom, en conversie van T4 naar rT3 is onveranderd . Totaal en vrij T4 liggen meestal binnen het referentiebereik of zijn licht verlaagd. Vrij T4 kan licht verhoogd zijn bij gebruik van heparine om bloedstolling in de hemodialysemachine te voorkomen. Hemodialyse corrigeert de schildklierhormoonverstoringen bij nierinsufficiëntie niet, maar dit kan wel worden bereikt met niertransplantatie. Leverziekte
Normale leverfunctie is essentieel voor een adequaat metabolisme van schildklierhormonen. De lever is het belangrijkste orgaan dat verantwoordelijk is voor de omzetting van T4 in T3 (door de werking van type 1 deiodinase), de synthese van TBG, de opname van T4, en de secundaire afgifte van T4 en T3 in de circulatie. Afwijkingen in serum schildklierhormonen worden vaak gevonden in gevallen van cirrose, acute hepatitis, en chronische leverziekte.
In gevallen van cirrose is de meest voorkomende bevinding een lage TT3 en FT3 samen met een verhoogde rT3. De serumverhouding TT3/rT3 is omgekeerd evenredig met de ernst van de ziekte. Vrij T4 kan verhoogd zijn, terwijl TT4 verlaagd kan zijn als gevolg van lage TBG- en albuminesynthese. TSH is meestal normaal of licht verhoogd, maar de patiënten hebben een euthyroide klinische presentatie.
De veranderingen die bij acute hepatitis worden gevonden, verschillen van andere vormen van leverziekte. Verhoogd TBG is een gevolg van het vrijkomen ervan in de lever als een acuut fase-eiwit. Dientengevolge zijn totaal T3 en T4 gewoonlijk verhoogd, terwijl de vrije vorm van schildklierhormonen binnen het normale bereik blijft. Een milde verhoging van rT3 kan worden gevonden, terwijl TSH meestal normaal is.
Bij chronische leverziekten lijken schildklierhormoononevenwichtigheden meer op die van acute hepatitis dan op die welke bij levercirrose worden aangetroffen. Voorbeelden van bestudeerde leverziekten zijn primaire biliaire cirrose en auto-immuun hepatitis. Bij deze ziekten zijn de serum-TBG-spiegels hoog, evenals TT4 en TT3. De serum FT3 en FT4 zijn echter laag. Moeilijkheden bij de hormoonbepaling zijn te wijten aan het feit dat beide aandoeningen een auto-immuunbasis hebben en dat uitsluiting van auto-immune thyroïditis gerechtvaardigd is. Opmerkelijk is dat afwijkingen van het schildklierhormoon die bij deze ziekten worden gevonden, geen verband houden met de prognose. Ademhalingsziekten
Enkele auteurs hebben aanwijzingen gevonden voor NTIS bij chronische obstructieve longziekten. Karadag e.a. stelden in een studie met 83 patiënten in stabiele klinische toestand, 20 met acute exacerbaties, en 30 gezonde personen vast dat patiënten met stabiele ziekte FT3-spiegels hadden die 25% lager waren dan bij gezonde vrijwilligers, zonder verschillen in TSH of FT4. De daling van het FT3-gehalte ging gepaard met een toename van interleukine 6 en tumornecrosefactor-alfa. Acute exacerbaties leidden tot verdere dalingen van FT3 niveaus en een kleine daling van TSH niveaus, die alle terugkeerden naar basale niveaus na klinische stabilisatie.
Tijdens tuberculose infectie, toonde één studie aan dat T3 niveaus laag zijn bij meer dan 50% van de patiënten, zonder verandering in TSH, T4, of serum TBG niveaus. Na een korte behandelingsperiode werden de T3-spiegels weer normaal en stegen de TBG-spiegels tot bovennormale niveaus in vergelijking met een controlegroep die profylactisch werd behandeld. Hoewel dit kon worden toegeschreven aan door geneesmiddelen veroorzaakte hepatitis, werd slechts bij één patiënt deze aandoening vastgesteld.
4.7. Diabetes Mellitus
Afwijkingen van de schildklierhormoonas zijn aangetoond bij patiënten met diabetes mellitus (DM). Sommige auteurs vonden een verlaagde serum TT3 en, in enkele gevallen, TT4, samengaand met een verhoogde rT3 en een laag of ongepast normaal TSH. Vergelijkbare afwijkingen zijn gevonden bij patiënten met DM type 1, met name in de aanwezigheid van slechte glykemische controle, zoals blijkt uit hogere geglycosyleerde hemoglobinespiegels. Vergelijkbare correlaties werden gevonden bij patiënten met type 2 DM, vooral wanneer het geglyceerd hemoglobinegehalte hoger was dan 12%.
Een interessante studie uitgevoerd door Kabadi bij patiënten met recent gediagnosticeerd type 2 DM en geglyceerd hemoglobinegehalte hoger dan 10.8% vond verhoogde rT3 en lage T3 niveaus, maar deze afwijkingen werden volledig omgekeerd bij herstel van goede metabole controle.
Aangezien zowel type 2 DM als NTIS een sterke inflammatoire pathogenese vertonen, is het niet verrassend dat subklinische ontsteking aanwezig bij obesitas en type 2 DM gecorreleerd is met serum schildklierhormoonspiegels. Een recente studie heeft aangetoond dat rT3, tailleomtrek, en hoog-gevoelig C-reactief proteïne met elkaar gecorreleerd zijn bij patiënten met type 2 DM. In een andere studie, een subset van patiënten met type 2 DM, was serum rT3 alleen verhoogd bij degenen met eerdere cardiovasculaire ziekte, zoals angina of beroerte. Dit waren ook de patiënten met de grootste stijging in hs-CRP niveaus. In beide studies werd geen verband gevonden tussen HbA1c en schildklierhormonen. Het is dus mogelijk dat een slechte glycemische controle niet alleen verantwoordelijk is voor schildklierhormoonafwijkingen bij patiënten met DM. Een recente studie toonde aan dat afwijkingen in FT4/rT3 en FT3/rT3 ratio’s bij patiënten met type 1 en type 2 diabetes samenhingen met hogere serumconcentraties van proinflammatoire markers geassocieerd met NTIS, zoals IL-6 , terwijl HbA1c alleen bij patiënten met type 1 diabetes samenhing met hogere FT4/FT3. De gegevens suggereren dat bij diabetes mellitus het belangrijkste pathofysiologische proces verband kan houden met abnormale deiodinase activiteit. Abnormaliteiten in type 2 deiodinase zijn in verband gebracht met een hogere incidentie van type 2 diabetes en een verhoogde insulineresistentie. Psychiatrische aandoeningen
Afwijkingen in schildklierhormoonprofielen zijn niet ongewoon bij patiënten met psychiatrische aandoeningen, vooral als ziekenhuisopname nodig is. De belangrijkste stoornissen die in verband worden gebracht met NTIS bij deze patiënten zijn posttraumatische stressstoornis, schizofrenie, en depressie. Psychiatrische stoornissen zijn uniek in die zin dat ze hoge T3- en/of TSH-spiegels presenteren, in tegenstelling tot de lage schildklierhormoon- en TSH-spiegels die bij andere acute en chronische ziekten worden aangetroffen.
In posttraumatische stressstoornis kunnen patiënten milde verhogingen van de totale serum T3-spiegels presenteren, maar FT3, FT4, en TSH zijn gewoonlijk normaal. Bij mensen die zijn opgenomen vanwege een ernstige psychose, zal ongeveer 1 op de 10 schildklierfunctieafwijkingen vertonen. De meest voorkomende is een hoog T4 en TSH, wat het profiel simuleert van patiënten met TSH-producerende hypofysetumoren of resistentie tegen schildklierhormoon. In tegenstelling tot wat gebeurt bij de laatste twee aandoeningen, normaliseren schildklierhormonen en TSH gewoonlijk spontaan in 7 tot 10 dagen bij een acute psychose en wordt een conservatieve aanpak aanbevolen bij de evaluatie van dergelijke patiënten.
Patiënten met een zware depressie kunnen TSH- en T4-concentraties binnen het normale bereik hebben, hoewel ze hogere niveaus vertonen in vergelijking met gematchte controles, evenals lage TRH-gestimuleerde TSH-niveaus. Dit kan een gevolg zijn van verminderde TRH mRNA expressie in de hypothalamus.
5. Behandeling
De behandeling van schildklierhormoonafwijkingen bij patiënten met NTIS is even controversieel als de fysiologische interpretatie ervan. Er zijn weinig klinische studies beschikbaar om schildklierhormoonvervanging in deze situatie te beoordelen en bijna alle studies werden uitgevoerd bij ernstig zieke patiënten.
Eén studie beoordeelde de effecten van vervanging met 150 mcg/dag thyroxine in vier doses verdeeld over twee dagen bij patiënten met acuut nierfalen. Het enige gevonden verschil was in TSH niveaus en de behandelde groep vertoonde een hogere mortaliteit.
Van bijzonder belang zijn de studies uitgevoerd bij patiënten met hartziekten die coronaire revascularisatie ondergingen, die een toename van de cardiale output vertoonden en minder behoefte aan vasopressoren tijdens het herstel, maar geen andere effecten. Patiënten met gevorderd hartfalen reageerden op T3-toediening met verlagingen van het serum noradrenaline, aldosteron en atriale natriuretische peptide, alsmede een verlaagde hartfrequentie en verbeterde linker ventriculaire functie zonder belangrijke bijwerkingen. Het is opmerkelijk dat het behandelen van systemische ontsteking ook de afwijkingen kan voorkomen die typisch zijn voor NTIS, zoals werd aangetoond in een recente studie bij patiënten met acute myocardiale ischemie .
Thyroïdhormoonvervanging bij NTIS voorkomt de TSH-verhoging die wordt verwacht in de herstelfase van de oorspronkelijke ziekte . Aangezien verminderde conversie van T4 naar T3 aanwezig is in de meeste gevallen van NTIS, hebben sommige auteurs ervoor gepleit dat als behandeling gerechtvaardigd is, deze ook T3 of een combinatie van T4 en T3 moet omvatten .
Het is mogelijk dat behandeling in acute situaties waarbij verlaagde T3 wordt verondersteld een juiste adaptatieve reactie op stress te zijn, schadelijk kan zijn, terwijl schildklierhormoonvervanging in omstandigheden van chronische lage T3 gunstig kan zijn, vooral bij patiënten met hartziekten. Het is echter opmerkelijk dat er geen gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies zijn die de effecten van schildklierhormoonsuppletie in dergelijke situaties evalueren en behandeling van deze patiënten wordt daarom niet aanbevolen.
6. Conclusie en Toekomstperspectieven
Afwijkingen van het schildklierhormoon die NTIS in verschillende klinische settings kenmerken, zijn complex en hebben een multifactoriële oorsprong. Er is een aanzienlijke variatie in laboratoriumpresentatie, afhankelijk van de oorspronkelijke ziekte. Zoals wordt waargenomen bij patiënten met acute en ernstigere ziekten, vertegenwoordigt de intensiteit van schildklierhormoonafwijkingen bij patiënten met chronische ziekten de ernst van de onderliggende ziekte en houdt deze in de meeste gevallen een nauwe correlatie met de prognose. Schildklierhormoonvervanging bij dergelijke patiënten is nog grotendeels betwistbaar, aangezien de meeste studies werden uitgevoerd bij patiënten met acute exacerbaties. Patiënten met hartaandoeningen zullen waarschijnlijk baat hebben bij een dergelijke behandeling, maar dit moet worden bevestigd in klinische studies die over voldoende middelen beschikken. Behandelingen die gericht zijn op andere aspecten van NTIS, zoals systemische ontsteking, kunnen baat hebben bij het voorkomen van schildklierhormoonafwijkingen en moeten ook verder worden onderzocht.
7. Klinische casus
Een mannelijke patiënt van 61 jaar, sinds 2008 behandeld voor congestief hartfalen als gevolg van een myocardinfarct, had de laatste 6 maanden een progressieve verslechtering van dyspneu en oedeem in de onderste ledematen, ondanks frequente optimalisatie van zijn medicatie. Laboratoriumonderzoek voor zijn verslechterende symptomen toonde een TSH van 4,3 IU/L (RV: 0,5-4,5 IU/L), vrij T4 21 pmol/L (RV 10-23 pmol/L), en vrij T3 2,5 pmol/L (RV 3,5-6,5 pmol/L). Echocardiografie toonde een gedilateerd hart, een linker ventrikel ejectiefractie van 28%, en matige pulmonale hypertensie. Hij rookte al 30 jaar en was 10 jaar daarvoor gestopt. Andere relevante comorbiditeiten waren hypertensie en hypercholesterolemie. Zijn lipidenpaneel en ambulante bloeddrukprofiel waren binnen de doelstellingen. Zijn arts verwees hem voor evaluatie van een mogelijke hypothyreoïdie die zou kunnen bijdragen aan de verslechtering van de hartfunctie, evenals evaluatie voor behandeling.
Initiële evaluatie leverde negatieve antithyreoïd antilichamen op en een magnetische resonantie beeld van zijn hypofyse toonde geen afwijkingen. Het lage vrije T3 in combinatie met normale FT4 en TSH werd geïnterpreteerd als een vorm van NTIS bij deze patiënt en als een marker van slechte prognose gezien de voorgeschiedenis van hartfalen en snel voortschrijdende symptomen in de laatste maanden. Behandeling met T3 werd overwogen, maar omdat er geen afdoend bewijs is dat behandeling met schildklierhormonen de toestand of zelfs de overleving zou kunnen verbeteren, werd besloten tot observatie en werd verder onderzoek naar de oorzaak van de hartdecompensatie aanbevolen.
Coronaire angiografie bracht geen nieuwe obstructies aan het licht en de patiënt had geen tekenen of laboratoriële aanwijzingen voor infecties. Uiteindelijk bracht een computertomografie een longembolie aan het licht als oorzaak van zijn verslechterende symptomen. De patiënt werd opgenomen voor het inleiden van een antistollingsbehandeling en vertoonde progressieve klinische verbetering tot ontslag 7 dagen later. Aan het einde van de antistollingsbehandeling was zijn dyspnoe weer terug op het oude niveau en was de door echocardiografie geschatte systolische druk in de rechterhartkamer verbeterd. Een nieuwe schildklierfunctietest werd besteld en toonde TSH 4,1 IU/L; FT4 17 pmol/L; en FT3 3,1 pmol/L. Ondanks de stijging van het serum FT3 na behandeling van de longembolie, bleven de waarden onder de normale waarden, waarschijnlijk als gevolg van het langdurige, onomkeerbare hartfalen.
Belangen
De auteurs hebben niets bekend te maken.
Acknowledgments
Dit werk werd gefinancierd door FAPESP (Sao Paulo Research Support Foundation, Grant no. 2013/03295-1).