April 19, 2016 – Een Amerikaanse moeder met tweelingdochters met een zeldzame ongeneeslijke ziekte lijkt misschien een onwaarschijnlijke partner in cholesterolonderzoek. Maar toen Chris Hempel in 2010 las over de rol van cholesterolkristallen bij hartziekten, dacht ze onmiddellijk aan haar dochters Addison en Cassidy, wier cellen niet in staat zijn om cholesterol kwijt te raken.
Misschien kon het experimentele medicijn dat werd gebruikt om haar meisjes te behandelen, ook mensen met hartziekten behandelen? Ze nam contact op met Eicke Latz, de onderzoeker van de Universiteit van Bonn die achter de studie zit, en stelde hem voor het idee te onderzoeken. Latz is ook assistent-professor aan NTNU’s Centrum voor Moleculair Ontstekingsonderzoek (CEMIR).
Zes jaar later is Hempels voorgevoel bevestigd: in een paper dat begin april is gepubliceerd in Science Translational Medicine, meldden Latz en een internationaal team dat het geneesmiddel cyclodextrine cholesterolkristallen kan oplossen, zodat ze door het lichaam kunnen worden uitgescheiden. Het geneesmiddel verandert ook de manier waarop het immuunsysteem van het lichaam reageert op de aanwezigheid van cholesterolkristallen, waardoor de ontsteking in slagaderwanden wordt verminderd. Hempel wordt vermeld als een van de co-auteurs.
Hoewel er reeds verschillende geneesmiddelen op de markt zijn die een hoog cholesterolgehalte kunnen behandelen, ondervinden sommige mensen bijwerkingen van deze geneesmiddelen. Cyclodextrine biedt dus een potentiële nieuwe therapie voor hart- en vaatziekten, zeggen Latz en zijn collega’s.
Verwijderende plaque
Jouw lichaam heeft cholesterol nodig (en maakt het aan) in kleine hoeveelheden, maar te veel cholesterol kan leiden tot verharding van de slagaders, of atherosclerose. Atherosclerose is wanneer slagaderwanden bedekt zijn met plaque, dat bestaat uit een mengsel van cholesterol, calcium en andere stoffen. De plaque maakt de slagaders minder flexibel en zorgt ervoor dat ze vernauwen, waardoor de bloedstroom vermindert. Uiteindelijk kunnen de slagaders volledig worden afgesloten door een bloedstolsel, wat een beroerte of hartaanval kan veroorzaken.
In de studie uit 2010 die Hempels aandacht trok, rapporteerden onderzoekers hoe cholesterolkristallen ontstekingen in slagaders bleken te veroorzaken, die vervolgens tot atherosclerose leidden. Toen Latz en zijn medewerkers, waaronder Terje Espevik, hoofd van CEMIR, Hempel’s idee hoorden om cyclodextrine te testen, “sprongen ze erop”, zei Espevik.
Getest bij muizen en in menselijke plaques
De onderzoekers testten cyclodextrine bij muizen die een cholesterolrijk dieet kregen en die vatbaar waren voor het ontwikkelen van atherosclerose.
“We zagen dat cyclodextrine plaquevorming voorkwam. Het verminderde zelfs de bestaande plaque die de muizen in hun slagaders hadden,” zei Espevik.
Om te zien of het medicijn ook in menselijk weefsel zou werken, kreeg CEMIR postdoc Siril Bakke toegang tot een biobank, verzameld door Bente Halvorsen van de Universiteit van Oslo, OUS Rikshospitalet, met plaque biopsieën genomen van menselijke halsslagaders. Toen Bakke biopten van met cyclodextrine behandelde plaques onderzocht, ontdekte zij dat de cholesterol uit de plaques was verwijderd. De cellen in de plaque werden ook geherprogrammeerd zodat zij in een verminderde ontstekingstoestand waren.
“Wat cyclodextrine deed was de macrofaag herprogrammeren zodat het niet zo’n grote ontstekingsreactie veroorzaakte,” zei Espevik. Dat betekende dat de macrofaag het teveel aan cholesterol kon opnemen en verwijderen, terwijl de ontsteking in de slagaderwanden werd verminderd en zo de kans op de vorming van een plaque werd verkleind.
Dat betekent dat cyclodextrine via twee mechanismen werkt, zei Espevik. Het eerste is het oplossen van cholesterolkristallen zodat het lichaam ze kan uitscheiden, en het tweede is het verminderen van de ontstekingsreactie in slagaderwanden wanneer macrofagen cholesterolkristallen opzuigen.
Beloftevolle therapeutische aanpak
De bevindingen waren zo positief dat het onderzoeksteam nu hoopt financiering en een industriële partner te vinden om klinische proeven op mensen uit te voeren, zei Espevik.
Latz schat dat het ongeveer 1 miljoen euro zal kosten om de proeven uit te voeren. Een potentieel nadeel is ook een van de meest positieve aspecten van cyclodextrine: de stof, die een soort suiker is, is al goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor gebruik bij mensen. Maar omdat het al enige tijd bestaat, kan er geen octrooi op worden aangevraagd. Dat maakt het moeilijker om een farmaceutisch bedrijf geïnteresseerd te krijgen in de ontwikkeling van cyclodextrine voor de behandeling van hartziekten, maar het zal het ook gemakkelijker maken om het geneesmiddel goedgekeurd te krijgen voor de behandeling van hartziekten als de klinische proeven de onderzoeksresultaten ondersteunen.
Naast Latz en Espevik en hun collega’s aan de Universiteit van Bonn en NTNU, hebben wetenschappers van de Universiteit van Oslo/OUS Rikshospitalet en uit Australië, de VS, Denemarken en Zweden bijgedragen aan het onderzoek.