De genetica van trombofilie

Thrombofilie

Geschreven door: Elizabeth Varga, M.S.

Thrombofilie is een medische term die wordt gebruikt om de aandoening te beschrijven waarbij het bloed een verhoogde neiging heeft om te stollen. Er zijn vele redenen waarom het bloed deze verhoogde neiging kan hebben.

Thrombofilie wordt gewoonlijk ingedeeld in twee typen – verworven en erfelijke. Bij verworven trombofilie is de abnormale stolling gewoonlijk gerelateerd aan een specifieke oorzaak, zoals langdurige bedrust na een operatie, trauma aan het been, of het hebben van kanker. Mensen met erfelijke trombofilie hebben de neiging om stolsels te vormen als gevolg van een genetische aanleg die ze van hun ouders hebben geërfd. Mensen met erfelijke trombofilie kunnen een familiegeschiedenis hebben van verwanten met abnormale of overmatige bloedstolling. In deze brochure wordt uitgelegd hoe genen een rol spelen bij bloedstolling en in verband staan met erfelijke trombofilie.

Bloedstolling (coagulatie)

Bloedstolling is de natuurlijke verdediging van het lichaam tegen bloedingen. Een stolsel, of “trombus”, ontstaat wanneer een bloedvat (slagaders en aders) beschadigd is. Klonters worden gevormd door een reeks chemische reacties tussen speciale bloedcellen (bloedplaatjes) en eiwitten in het bloed (stollingsfactoren). De bloedplaatjes en de stollingsfactoren werken samen om het stollingsproces te regelen; met andere woorden, ze starten en stoppen het stollen wanneer het lichaam dat nodig heeft. Als dit proces niet goed verloopt, kan zich een stolsel vormen in de bloedvaten, waardoor de bloedstroom naar de omliggende weefsels wordt geblokkeerd. Wanneer dit gebeurt, wordt het stolsel een trombose genoemd.

Thrombofilie en het stollingsproces

Om het stollingsproces te laten werken, moeten stollingsfactoreiwitten in de juiste hoeveelheden aanwezig zijn en correct werken. Mensen met erfelijke trombofilie kunnen niet de juiste hoeveelheid van een specifieke stollingsfactor aanmaken, of de factor kan op een bepaalde manier abnormaal zijn. Deze mensen hebben de neiging gemakkelijker of vaker trombose te ontwikkelen dan mensen die geen geërfde trombofilie hebben.

Proteïnen en bloedstolling

Proteïnen zijn grote moleculen die het lichaam structuur geven, het helpen te functioneren en de manier regelen waarop het werkt. Er zijn veel eiwitten in het lichaam en elk eiwit heeft een unieke functie. Het proces van bloedstolling is een voorbeeld van eiwitten die samenwerken. Bloedcellen, bloedplaatjes en stollingsfactoren zijn allemaal opgebouwd uit eiwitten. Als er een probleem is met deze eiwitten, kan dit leiden tot problemen met de bloedstolling.

Genetica, eiwitten en bloedstolling

Om te begrijpen hoe genetica de bloedstolling beïnvloedt, is het belangrijk te begrijpen hoe eiwitten worden gemaakt:

Bloedstollingseiwitten, zoals alle eiwitten, worden gemaakt door een keten van chemische stoffen, aminozuren genaamd, aan elkaar te koppelen. De volgorde van de aminozuren in de keten vormen een specifiek eiwit; deze volgorde wordt bepaald door onze genen, die wij van onze ouders erven. Genen bestaan uit DNA, dat onze genetische code bevat.

DNA is een molecuul in de vorm van een gedraaide ladder, en is opgebouwd uit triljoenen chemische basen. Deze chemische basen zijn georganiseerd in sets van drie en worden door het lichaam “gelezen”, net als een zin. A, T, G en C zijn de “letters” van het DNA “alfabet”, of code; zij staan voor de chemicaliën adenine, thymine, guanine en cytosine, respectievelijk, die de chemische basen van DNA vormen. Elke drielettercode staat voor een specifiek aminozuur. Net zoals je hersenen in staat zijn betekenis toe te kennen aan woorden, is je lichaam in staat specifieke aminozuren toe te kennen aan elke drieletterige DNA-code.

Een segment van de DNA-code ziet er als volgt uit:

AGCCGTACGGTTCAACCG

Het lichaam leest het als:

ACG-CGG-ACG-GTT-CAA-CCC

Op basis hiervan worden de aminozuren toegewezen, waardoor een keten van aminozuren ontstaat die een eiwit vormt. Problemen ontstaan als er een spelfout (mutatie) in de DNA-code zit. Mutaties in de DNA-code kunnen ertoe leiden dat een onjuist aminozuur wordt toegewezen.

DNA met een mutatie veroorzaakt een verandering in het aminozuur dat op een bepaalde positie is toegewezen:

ACG-CAG-ACG-GTT-CAA-CGG

Als dit gebeurt, wordt het eiwit dat wordt gemaakt, gewijzigd. Deze verandering kan ertoe leiden dat het eiwit een andere vorm krijgt of dat het lichaam te veel eiwit aanmaakt, waardoor de functie van het eiwit anders wordt.

Erfelijke trombofilie

• Erfelijke trombofilie treedt op wanneer een erfelijke DNA-mutatie ertoe leidt dat het lichaam
• te veel of te weinig van een bloedstollingseiwit
• aanmaakt

Er zijn een aantal mutaties die erfelijke trombofilie kunnen veroorzaken, de meest voorkomende DNA-mutaties zijn factor V Leiden en prothrombine G20210A. Begrijpen hoe deze twee mutaties ontstaan, kan worden toegepast op de andere mutaties die resulteren in erfelijke trombofilie.

Factor V (vijf) Leiden

Alle mensen maken een eiwit aan dat factor V heet en dat bloed helpt stollen. Er zijn echter bepaalde mensen die een DNA-mutatie hebben in het gen dat wordt gebruikt om het factor V-eiwit te maken. Men zegt dat deze mensen de “factor V Leiden” mutatie hebben. De mutatie is vernoemd naar de stad Leiden, waar onderzoek werd gedaan naar de eerste familie die de mutatie bleek te hebben. Personen met de factor V Leiden mutatie hebben geërfde trombofilie.

Factor V Leiden en de neiging tot het ontwikkelen van bloedstolsels

Normaal wordt het factor V eiwit geproduceerd om het bloed te helpen stollen, en wordt in grotere hoeveelheden geproduceerd nadat een bloedvat is beschadigd.

De hoeveelheid geproduceerd factor V-eiwit wordt gecontroleerd door andere eiwitten, waaronder eiwit C en eiwit S. Eiwit C en eiwit S helpen samen om factor V af te breken, waardoor wordt voorkomen dat het opnieuw wordt gebruikt en het bloed stolt.

Wanneer een persoon factor V Leiden heeft, zorgt de mutatie ervoor dat het eiwit abnormaal van vorm is. Deze abnormale vorm voorkomt dat het goed wordt afgebroken door de eiwitten C en S. Omdat het factor V-eiwit niet wordt afgebroken, blijft het langer in het bloed en verhoogt het de neiging tot stolling.

Testen op factor V Leiden

• Factor V Leiden testen wordt gedaan door een bloedmonster te nemen, en er zijn twee soorten tests die kunnen worden gedaan om vast te stellen of iemand factor V Leiden heeft.
• In sommige gevallen kan een monster worden getest om te zien of het bloed resistent is tegen geactiveerd eiwit C (een van de eiwitten die factor V helpen controleren).
• Als het bloed resistent is tegen geactiveerd eiwit C, is er een kans van 90-95% dat de persoon een mutatie in het factor V-gen heeft.
• Een genetische test wordt meestal gedaan om de bloedtest met geactiveerd eiwit C te bevestigen. Soms wordt eerst de genetische test besteld, zonder ooit de geactiveerde proteïne C-test te doen. In dat geval wordt het DNA uit bloedcellen geïsoleerd en wordt het factor V-gen onderzocht om te zien of er een mutatie in de DNA-code is. Als een mutatie wordt gevonden, dan heeft de persoon factor V Leiden.

Prevalentie van factor V Leiden

Geschat wordt dat ongeveer 5% (1 op de 20) van de Kaukasiërs (blanken) factor V Leiden heeft, en het komt vaker voor bij personen van Europese afstamming. In de Verenigde Staten heeft ongeveer 1-2% (1 op 100 tot 1 op 50) van de Afro-Amerikanen, Latijns-Amerikanen en inheemse Amerikanen de mutatie ook. Factor V Leiden is zeldzaam bij Aziaten.

Protrombine G20210A mutatie

Alle mensen maken het protrombine-eiwit (ook wel factor twee genoemd) aan dat helpt bij de bloedstolling. Er zijn echter bepaalde individuen die een DNA-mutatie hebben in het gen dat wordt gebruikt om protrombine te maken (ook wel protrombine G20210A of de factor II (twee) mutatie genoemd). Men zegt dat zij een erfelijke trombofilie hebben die protrombine G20210A wordt genoemd. In dat geval maken ze te veel van het protrombine-eiwit aan.

Protrombine G20210A en de neiging tot het ontstaan van bloedstolsels

• Normaal wordt het protrombine-eiwit aangemaakt om het bloed te helpen stollen, en het wordt in grotere hoeveelheden aangemaakt nadat een bloedvat beschadigd is.
• Mensen met een mutatie in het protrombine-gen maken meer protrombine-eiwit aan dan normaal is. Omdat er meer protrombine-eiwit in het bloed zit, neemt de neiging tot stolling toe.

Testen op protrombine G20210A

Testen op protrombine wordt gedaan door een bloedmonster te nemen en met een genetische test naar het protrombine-gen te kijken.

• Het DNA wordt uit bloedcellen geïsoleerd en het protrombine-gen wordt onderzocht om te zien of er een mutatie in de DNA-code is. Als een genverandering wordt gevonden (de 20210e letter is veranderd van een G in een A), dan heeft de persoon een protrombine (of factor II) mutatie.

Prevalentie van protrombine G20210A

Een verandering in het protrombinegen komt voor bij 2-4% (of 1 op de 50 tot 1 op de 25) van de Kaukasiërs, en komt vaker voor bij personen van Europese afstamming. In de Verenigde Staten heeft ongeveer 0,4% (ongeveer 1 op 250) van de Afro-Amerikanen de mutatie ook. De protrombine G20210A mutatie is zeldzaam in andere groepen.

Erving van factor V Leiden en protrombine G20210A

Genetische mutaties worden van generatie op generatie doorgegeven, omdat we ons DNA van onze ouders krijgen. Onze genetische informatie wordt in paren geërfd. Elk gen heeft twee kopieën; één komt van onze moeder en één van onze vader. Verschillende aandoeningen kunnen op verschillende manieren worden geërfd; trombofilie wordt beschouwd als een dominante eigenschap. Dat betekent dat een persoon met geërfde trombofilie slechts een mutatie hoeft te hebben in één van zijn/haar twee genexemplaren om de aandoening te hebben. Dit wordt ook wel dominante overerving genoemd.

Als een persoon slechts één kopie van de genmutatie erft, wordt gezegd dat hij heterozygoot is (“hetero” betekent verschillend, “zygoot” betekent lichamen). Als beide kopieën van het gen van een persoon een mutatie hebben, wordt gezegd dat ze homozygoot zijn (“homo” betekent hetzelfde, “zygoot” betekent lichamen).

Als een persoon homozygoot is (dat wil zeggen, hij of zij erft een mutatie in beide kopieën van hun gen, één van elke ouder), lopen ze een groter risico om een bloedklonter te ontwikkelen dan een individu dat heterozygoot is.

Een persoon kan ook een groter risico hebben om een bloedklonter te ontwikkelen als hij of zij een mutatie erft in meer dan één van de genen die tot trombofilie leiden. Iemand heeft bijvoorbeeld een groter risico om een bloedstolsel te ontwikkelen als hij zowel factor V Leiden als protrombine G20210A heeft.

Kans om trombofilie te erven

Elk individu erft twee kopieën van elk gen. Eén kopie wordt geërfd van de moeder, de andere kopie van de vader. Om het risico voor een kind te voorspellen, moet met een paar factoren rekening worden gehouden.

De eerste is of u al dan niet heterozygoot bent (slechts één van uw twee genexemplaren bevat een mutatie) of homozygoot (beide kopieën van uw twee genen bevatten een mutatie). Een genetische test kan u vertellen of u heterozygoot of homozygoot bent.

Of u nu heterozygoot bent voor de genmutatie of niet, er is een 50:50 (of de helft) kans dat uw kind de genmutatie zal erven, omdat er een gelijke kans is op het doorgeven van het genexemplaar met de mutatie OF het genexemplaar zonder de mutatie. De genkopie die uw kind erft is te wijten aan het toeval, en er is niets wat een individu kan doen om deze kans te veranderen. (Zie onderstaand schema.)

Als u homozygoot bent voor de genmutatie, zal uw kind de mutatie erven. Aangezien u geen kopie hebt van het gen zonder mutatie, is het onmogelijk om een gen zonder mutatie door te geven aan uw kind.

Een andere overweging is of de andere ouder van het kind een genmutatie draagt die tot trombofilie leidt. Dit zou ook van invloed zijn op de kansen van uw kind om trombofilie te erven.

Genetisch consulenten zijn medische professionals die kunnen helpen bij het interpreteren van genetische concepten. Als u geïnteresseerd bent in het leren van meer over genetische risico’s, kunt u overleggen met een genetisch consulent, of een zorgverlener die gespecialiseerd is in genetica. Om een genetisch raadsman in uw omgeving te vinden, kunt u contact opnemen met de National Society of Genetic Counselors op http://www.nsgc.org.

Genetische testen van familieleden

Er zijn veel kwesties rond de beslissing om genetische tests na te streven. Het is belangrijk om te overwegen hoe genetische informatie zal worden gebruikt in het medisch beheer alvorens een test te laten uitvoeren. Het wordt aanbevolen om deze kwesties te bespreken met een goed geïnformeerde zorgverlener. U kunt ook de NBCA-brochure “Family Testing for Blood Clotting Disorders” raadplegen voor meer informatie.

Disclaimer

De National Blood Clot Alliance (NBCA) en zijn Medische en Wetenschappelijke Adviesraad (MASAB) keuren geen commerciële producten, processen of diensten goed en bevelen deze ook niet aan. De standpunten en meningen van auteurs die op de websites van NBCA of MASAB of in schriftelijk materiaal van NBCA of MASAB worden geuit, geven niet noodzakelijk die van NBCA of MASAB weer en mogen niet worden gebruikt voor reclame of productpromotie.

Het is niet de bedoeling van NBCA of MASAB om specifiek medisch advies te geven, maar wel om gebruikers informatie te verschaffen om hun gezondheid en de bij hen vastgestelde aandoeningen beter te begrijpen. Specifiek medisch advies wordt niet gegeven en zowel NBCA als MASAB raden u aan een gekwalificeerde arts te raadplegen voor een diagnose en voor antwoorden op uw persoonlijke vragen.