Diffusiecapaciteit en de meting ervan

Dit hoofdstuk is het meest relevant voor paragraaf F7(iv) van de syllabus 2017 van de CICM Primary, waarin van de examenkandidaten wordt verwacht dat zij in staat zijn “het diffusievermogen en de meting ervan te definiëren”. Dit is minstens één keer in de vorige CICM-examens naar voren gekomen, als een onverwacht element van het antwoord op vraag 20 van het eerste examen van 2012, dat zich voordeed als “som de fysiologische factoren op die de diffusie van zuurstof over het alveolaire membraan beïnvloeden”. Een serieuze (zij het langdradige) poging om die factoren te onderzoeken en die vraag niet te beantwoorden door hem letterlijk te interpreteren, is te zien in het hoofdstuk over de diffusie van gassen door het alveolaire membraan. In plaats daarvan zal hier specifiek worden ingegaan op het diffusievermogen, en hoe dat kan worden bepaald.

Samengevat:

Het is moeilijk om één enkel artikel hierover aan te bevelen, omdat de meeste zich richten op één specifiek aspect en geen enkel een kort breed overzicht lijkt te bieden van het soort waar een tijdarme examenkandidaat wellicht naar op zoek is. Een redelijke bron is Hsia (2001), die enigszins aan de kant staat van door inspanning veroorzaakte verandering in DLCO, en Ayers et al. (1975), die een degelijke (hoewel gedateerde) bespreking is van de verschillende manieren waarop de DLCO pathologisch verlaagd kan zijn. Zoals voor alles wat met longfunctietesten te maken heeft, is het uitstekende PFTBlog een uitstekende bron, vooral met betrekking tot de methoden om DLCO te testen.

Definitie van diffusiecapaciteit

Hoewel er in de vraag niet expliciet naar werd gevraagd, was een ongeschreven verwachting van de examinatoren in vraag 20 van het eerste paper van 2012 dat de cursisten diffusiecapaciteit zouden definiëren in de loop van de opsomming van factoren die de diffusie van respiratoire gassen beïnvloeden. Uit het commentaar van de college-examinatoren zelf blijkt dat de definitie voor dit begrip luidt:

“De diffusiecapaciteit wordt gedefinieerd als het volume gas dat per minuut door het membraan diffundeert bij een partieel drukverschil van 1mmHg.”

Nunn’s definieert het een beetje anders:

” de neiging van een gas om te diffunderen als gevolg van een bepaalde drukgradiënt”

Diffuserend vermogen = Netto snelheid van gasoverdracht / Partiële drukgradiënt

Deze eigenschap wordt gewoonlijk aangeduid als DL of DL, en zij wordt gewoonlijk gemeten in gasvolume, per drukeenheid, per tijdseenheid; de SI-eenheden zijn bijvoorbeeld mmol/min/kPa, en de traditionele eenheden zijn ml/min/mmHg. In essentie beschrijft deze parameter het gemak waarmee gassen in het alveolaire capillaire bloed kunnen worden getransporteerd, en is derhalve een handige distillatie van alle factoren die van invloed zijn op de diffusie van ademhalingsgassen in één numerieke weergave.

Voor zuurstof luidt de vergelijking:

DLO2 = zuurstofopname / PO2-gradiënt

De zuurstofopname is min of meer meetbaar, aangezien dit het verschil is tussen het gemengd veneuze en arteriële zuurstofgehalte. De PO2-gradiënt is hier echter het verschil tussen de alveolaire PO2 en de pulmonale capillaire PO2, waarvan de laatste in principe onmogelijk ooit rechtstreeks kan worden gemeten. Met verschillende veronderstellingen kan men gissen naar wat de capillaire PO2 zou moeten zijn, en wat back-of-the-envelope berekeningen uitvoeren. Om de een of andere vreemde reden lijkt de enige bron die deze waarde werkelijk vermeldt Gehr et al. (1981) te zijn, een boekhoofdstuk over de vergelijkende ademhalingsfysiologie van zoogdieren. Daar kan men, samen met Thompson’s gazelle en de dwergmangoest, de waarde voor de mens vinden, die gerapporteerd wordt als 2,47 ml/mbar/sec. Een meer gezaghebbende (maar nog steeds niet gerefereerde) waarde volgens de conventionele notatie is te vinden in het leerboek van ER Weibel uit 1984, die 20-30ml/min/mmHg geeft.

Het diffusievermogen van kooldioxide is nog moeilijker te achterhalen. Nunn’s geeft geen referenties of zelfs exacte metingen, maar geeft in plaats daarvan een zin over hoe het 20,5 maal groter is dan het diffusievermogen van zuurstof. Gegevens van konijnen van Heller et al. (1998) melden een DLCO2 van 14,0 ml/mmHg/min.

Zoals hieronder zal worden aangetoond geven deze waarden – gemeten bij personen in rust – niet het ware maximum van de diffusiecapaciteit van de long weer. Dit kan alleen worden aangetoond door zware inspanning, waarbij de bloedtoevoer naar de capillairen aanzienlijk toeneemt.

Meting van de diffusiecapaciteit

Het is duidelijk dat het gas waarin u het meest geïnteresseerd bent zuurstof is, en het zou dus logisch zijn dit gas rechtstreeks te meten, maar in werkelijkheid zijn er verschillende praktische belemmeringen. Tenminste, die waren er toen de kwestie van het meten van het diffusievermogen voor het eerst ter sprake kwam. Om de DLO2 te meten, moet men in staat zijn zowel de zuurstofopname als de drukgradiënt nauwkeurig te meten. Voor de gradiënt zou je de alveolaire zuurstof moeten berekenen (gemakkelijk te doen), en vervolgens de arteriële zuurstof meten (als surrogaat voor pulmonale end-capillaire zuurstof). Vervolgens moet “de spanning van O2 en CO2 in het arteriële bloed worden gemeten met de door Riley ontwikkelde microtonometertechniek – een techniek die veel oefening en handigheid vereist”, schreef Dacie in 1957, voor wie geen Clark-elektroden voor zuurstofmeting beschikbaar waren. Dit lijkt niet zo’n groot obstakel voor de hedendaagse intensivist die op elk moment liters bloed van zijn patiënt (zowel veneus als arterieel) klaar heeft staan voor bemonstering, evenals nauwkeurige instrumenten om het gasgehalte daarvan te meten. Historisch gezien was dit echter een groot probleem, en er blijft een zekere terughoudendheid om het arteriële van de ambulante groep te bemonsteren. Je verwijzingen zouden snel opdrogen als mensen doorkrijgen wat je van plan bent met ze te doen.

Het gebruik van koolmonoxide is van oudsher veel populairder. Marie en August Krogh hadden dit voor het eerst bedacht in 1915:

“Men neemt verder aan, dat wanneer men een klein gedeelte CO in het bloed laat komen, het gas zich vrijwel ogenblikkelijk met de hemoglobine zal verbinden en de CO-druk in het bloed als 0 kan worden genomen. Wanneer derhalve een mengsel van CO met lucht gedurende een bepaalde tijd in de longen wordt opgesloten en de daling van het CO-percentage wordt bepaald, kan de diffusie door de alveolaire wand worden berekend.”

In het kort: men geeft een patiënt een of andere niet-dodelijke en bekende dosis koolmonoxide om in te ademen. De patiënt houdt de adem tien seconden in en ademt dan uit. Aangezien koolmonoxide nergens anders heen kan dan naar de erytrocyten, moet elk verschil tussen de ingeademde en uitgeademde hoeveelheid CO door de bloedgasbarrière zijn gediffundeerd en gebonden zijn aan hemoglobine. Dus, in de vergelijking:

DLCO = Koolstofmonoxide-opname / Koolstofmonoxide-gradiënt

de koolstofmonoxide-opname is het “ontbrekende” verschil van ingeademd en uitgeademd CO, en de gradiënt wordt verondersteld te liggen tussen de alveolaire partiële druk van CO (die bekend is, omdat u deze hebt gegeven) en de arteriële partiële druk van CO (die 0 mmHg is, omdat we weten dat al het CO uiteindelijk aan hemoglobine wordt gebonden). De meting van de DLCO kan dus niet-invasief worden uitgevoerd.

Er zijn drie hoofdmethoden voor de meting van de DLCO: de methode met één ademhaling, de steady state-methode en de rebreathing-methode. De eenmalige ademhalingsmethode wordt uitvoerig beschreven in de uitstekende ERS/ATS standaardverklaring (Cotes et al, 1993), waaraan de auteur een aantal verklarende afbeeldingen heeft “ontleend”. De rebreathing techniek wordt hier in detail onderzocht en de steady-state methode hier. Een grondige kennis van dit onderwerp wordt van de CICM-examenkandidaten niet verwacht (kan onmogelijk worden verwacht), en daarom zal hier worden volstaan met de volgende samenvatting:

Eenmalige ademhalingsmethode om DLCO te meten

• Aan elke meting moet idealiter een periode van inademen van kamerlucht voorafgaan
• Eerst ademt de patiënt maximaal uit (tot RV)
• De patiënt inhaleert vervolgens een gasmengsel van 0.3% koolmonoxide en 10% helium
  (het helium is voor de meting van het alveolaire volume)
• Dit is een ademhaling van vitale capaciteit (d.w.z. tot TLC), en het volume wordt gemeten
• De patiënt houdt deze adem tien seconden vast
  • Deze ademhalingsperiode is bedoeld om te zorgen voor een gelijke verdeling van koolmonoxide over alle longeenheden, ongeacht hun tijdconstante
  • Het is belangrijk om Valsalva-ing op dit punt te vermijden, omdat dit het intrathoracale bloedvolume kan beïnvloeden en de DLCO valselijk kan verlagen.
• De patiënt ademt vervolgens uit.
  • De eerste 0,75 liter wordt volledig genegeerd, aangezien dit wordt beschouwd als gas uit de dode ruimte en niet representatief is voor de rest.
• Er wordt dan een gasmonster genomen
  • Het totale alveolaire volume kan worden gemeten aan de hand van de expiratoire heliumconcentratie (dit is een klassieke toepassing van de verdunningstechniek voor het meten van longvolumes)
  • Koolmonoxide-opname kan worden bepaald aan de hand van het verschil tussen de ingeademde en uitgeademde partiële drukmetingen
  • De partiële drukgradiënt voor koolmonoxide kan worden bepaald uit de uitgeademde partiële drukmeting

Rebreathing methode DLCO

• Dit is vrijwel hetzelfde als de methode met één ademhaling, behalve dat er geen adem wordt ingehouden.
• De patiënt moet snel ademen (de aanbevolen ademhalingsfrequentie is 30) terwijl hij ademt uit een reservoir met een bekende hoeveelheid en volume gas, dat 0,3% koolmonoxide en 10% helium bevat
• De hoeveelheid gas in de zak wordt gewoonlijk zo afgesteld dat deze ongeveer gelijk is aan het ademteugvolume van de proefpersoon, d.w.z. de zak loopt volledig leeg tijdens de inademing
• Na een periode van zo’n snelle ademhaling wordt het gas bemonsterd
• Berekening van het alveolaire volume en de koolmonoxide-opname kunnen dan op precies dezelfde manier worden uitgevoerd als bij de eenmalige ademhaling
• Om de een of andere reden is deze techniek in de klinische praktijk vrijwel onbekend, en lijkt ze vooral te worden gebruikt in scenario’s waarin de DLCo moet worden gemeten zonder het ademhalingspatroon van de proefpersoon noemenswaardig te onderbreken, bv. wanneer ze uitzinnig aan het trappen zijn op een oefeningsfiets.

Steady state methode om de DLCO te meten

• De proefpersoon moet een gecontroleerd gasmengsel inademen dat 0,3% koolmonoxide bevat.
• Hun uitgeademde gas wordt opgevangen in een zak
• Na een periode van inademen (lang genoeg om een steady state te bereiken) wordt het uitgeademde gas geanalyseerd
• De koolmonoxidedosering en het volume van het uitgeademde gas zijn bekend, zodat de koolmonoxide-opname gemakkelijk kan worden berekend.
• De alveolaire concentratie koolmonoxide kan worden berekend aan de hand van een aangepaste vorm van de alveolaire gasvergelijking
• Wederom blijkt deze techniek in de routine klinische praktijk vrijwel onbekend te zijn; Het grote voordeel is de volledige afwezigheid van afhankelijkheid van enige mate van deelneming van de patiënt, waardoor zij geschikt is voor gebruik bij oncoöperatieve of gesedeerde proefpersonen

Factoren die de diffusiecapaciteit beïnvloeden

De vergelijking die deze parameter beschrijft is vrij eenvoudig, en de factoren die deze beïnvloeden kunnen worden onderverdeeld in gaseigenschappen en eigenschappen van de ademhalingswegen. Een gas met een hogere diffusiecapaciteit zal de bloed-gasbarrière gemakkelijker kunnen passeren dan een gas met een lagere diffusiecapaciteit, bij een gegeven drukgradiënt. Evenzo kunnen de eigenschappen van het ademhalingssysteem zodanig veranderen dat de diffusiecapaciteit toe- of afneemt, voor hetzelfde gas en bij dezelfde partiële drukgradiënt. Van de eigenschappen van het ademhalingssysteem kunnen er drie belangrijke factoren veranderen: ofwel verandert het oppervlak, ofwel verandert de dikte van het membraan, ofwel wordt de opname van het gas door de rode bloedcellen op een of andere manier gewijzigd. Men kan een gedenkwaardige punt-vormige lijst samenstellen om deze factoren te beschrijven, met het oog op de voorbereiding van het examen. Aldus:

• Factoren die de gaseigenschappen beïnvloeden
  • Alle factoren die de diffusiecoëfficiënt van het gas beïnvloeden zullen hierbij een rol spelen, waaronder:
    • De dichtheid van het gas
    • De grootte van de moleculen
    • De temperatuur van het medium
• Factoren die van invloed zijn op het gasuitwisselingsoppervlak
  • Leeftijd (met toenemende leeftijd neemt het totale beschikbare oppervlak af, ongeacht de andere factoren)
  • Lichaamsgrootte: lengte beïnvloedt de grootte van de longen
  • Longvolume
    • Hoe groter het longvolume, hoe groter de diffusiecapaciteit, d.w.z.e. Als men individuen met elkaar vergelijkt, moet men een metriek gebruiken die is gekoppeld aan het alveolaire volume (bv. diffusiecapaciteit per liter alveolair volume)
    • Alles wat het longvolume beïnvloedt, is dus een potentiële bron van fouten, bv. longziekte, houding, zwaarlijvigheid, zwangerschap, enz.
  • Factoren die de ventilatie-perfusiekarakteristieken veranderen:
    • Shunt: er vindt geen diffusie plaats
    • Dead space: er vindt geen diffusie plaats
    • V/Q scatter: inefficiënte onvolledige diffusie vindt plaats
• Factoren die de membraaneigenschappen beïnvloeden
  • Dit zijn in principe de ziektetoestanden die de dikte van de bloed-gasbarrière vergroten, waartoe behoren:
    • Pulmonaal oedeem
    • Interstitiële longaandoeningen, bijv. longfibrose
  • Strikt genomen zou men hier de viscositeit van het medium (d.w.z. van het cytosol, het keldermembraan en het capillair plasma) in moeten betrekken. In de praktijk zijn dit echter stabiele elementen die kunnen worden genegeerd.
• Factoren die de opname door erytrocyten beïnvloeden
  • De affiniteit van hemoglobine voor zuurstof
  • Haemoglobineconcentratie
  • Hartvolume (voor zover dit de capillaire transittijd beïnvloedt
• Bronnen van fouten
  • Verlies van koolmonoxide aan extravasculair alveolair hemoglobine, bijv. in de context van alveolaire hemorragie als gevolg van het Goodpasture-syndroom
  • Aanwezigheid van “eigen” koolmonoxide, als gevolg van roken of uitgebreide hemoglobine-afbraak (bijv. intravasculaire hemolyse) die de CO-opname kan beperken
  • Competitie tussen CO en zuurstof (als de patiënt voorheen bijvoorbeeld 100% FiO2 ademde)
  • Haemoglobineconcentratie, wanneer laag, kan de DLCO-meting valselijk verlagen, ook al blijft de prestatie van het alveolaire/capillaire complex volledig gezond

Als men goed genoeg kijkt, zou men kunnen opmerken dat deze lijst vrijwel identiek is aan de lijst van factoren die van invloed zijn op de diffusie van gassen over het alveolaire membraan, met als opmerkelijke uitzondering de partiële drukgradiënt (die is opgenomen in de definitie van diffusieve capaciteit) en de diverse factoren die verband houden met meetfouten.

Verandering van diffusiecapaciteit bij inspanning

Sommigen zouden kunnen zeggen dat de bespreking van een diffusiecapaciteit in rust een verkeerde benaming is, omdat zij verwijst naar een onbelast systeem, dat in feite een veel hogere diffusiecapaciteit heeft. Bij krachtige inspanning neemt de DLO2 inderdaad toe van 20-30 ml/min/mmHg tot iets in de buurt van 100-120 ml/min/mmHg, wat de “werkelijke” diffusiecapaciteit is. Deze toename komt doordat de zuurstofopnamesnelheid in de vergelijking (DLO2 = zuurstofopname / PO2 gradiënt) aanzienlijk toeneemt. Er is niet veel fantasie voor nodig om uit te leggen waarom dit zo is. Bedenk: het minuutvolume neemt toe, niet alleen door de verhoogde ademhalingsfrequentie maar ook door de toename van het ademteugvolume. Met een groter longvolume neemt het totale alveolaire gasuitwisselingsoppervlak toe. Bovendien neemt de cardiale output toe. Daardoor neemt de bloedtoevoer naar de pulmonale capillairen toe. Dit verandert de V/Q verdeling, omdat meer capillairen worden gerekruteerd in longgebieden die voorheen ofwel “echte” dode ruimte waren of een V/Q hadden die veel groter was dan 1,0. Om dit in een smakelijke vorm samen te vatten:

Bij inspanning veranderen beide hoofdelementen die het diffusievermogen beïnvloeden:

• De zuurstofopname in de longcapillairen neemt toe omdat:
  • Het oppervlak neemt toe (grotere getijdevolumes)
  • De pulmonale bloedstroom neemt toe (verhoogde cardiale output)
  • V/Q-matching verbetert (gebieden met een hoge ventilatie ontvangen een grotere bloedstroom, en slapende capillaire bedden worden gerekruteerd)
• De partiële drukgradiënt in de pulmonale capillairen neemt toe omdat:
  • De zuurstofextractieratio neemt toe, waardoor de PO2 van gemengd veneus
  • Verhoogde minuutventilatie verlaagt de alveolaire PCO2 (waardoor de alveolaire PO2 toeneemt,
  • Verhoogde afgifte van hemoglobine aan het absorberend oppervlak werkt als een zuurstofput en handhaaft een lage capillaire partiële druk

Hoeveel van een toename in DLO2 mogen we verwachten? Het antwoord van het college op vraag 20 uit het eerste paper van 2012 gaat hierop in met een cryptische opmerking, “…alveolaire ventilatie neemt toe en er is een betere afstemming van ventilatie en perfusie neemt toe van 21ml/min/mmHg tot 65ml/min/mmHg”.
Vermoedelijk hebben de waarden die in de tweede helft van dit obiter dictum worden genoemd, betrekking op veranderingen in DLCO, en zijn zij ergens aan ontleend waar zij een goede reputatie hebben, maar wie weet waar dat is. In het algemeen verwacht men dat ze uit een leerboek komen, en leerboekwaarden komen meestal uit studies die in de jaren zestig zijn uitgevoerd. Zonder specifiek te weten welke middeleeuwse bron de onderzoekers in gedachten hadden, is het zoeken naar inhoudelijke peer-reviewed referenties in wezen hetzelfde als het gooien van pijltjes naar de literatuur. Een korte zoektocht levert bijvoorbeeld een studie op van Turino et al. (1963), waarvan de gezonde vrijwilligers DLCO-waarden in rust kregen die varieerden van 18 tot 22, en inspanningswaarden die varieerden van 55 tot 64 ml/min/mmHg. Dit lijkt bij benadering juist, en in elk geval kan men zich geen universum voorstellen waarin het al dan niet hebben van de exacte getallen hier de beslissende factor zou zijn in iemands examenprestaties.