Bevacizumab and Angiogenesis
Angiogenese levert essentiële voedingsstoffen en zuurstof voor de aanhoudende groei en metastase in tumoren en vormt een rationeel doelwit voor kankertherapie.93 Deze door tumoren geïnduceerde bloedvaten zijn vaak structureel en functioneel abnormaal, waardoor de effectieve afgifte van chemotherapeutische middelen aan de kanker belemmerd wordt.94 Men denkt dat het abnormale proces wordt aangedreven door een onevenwicht tussen pro- en antiangiogene factoren, en het verstoren van het proces door het neutraliseren van vasculaire endotheel-groeifactor, een belangrijk ligand voor angiogenese, is een aandachtspunt geweest bij de behandeling van colorectale kanker.95
Bevacizumab is een gehumaniseerd recombinant monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan vasculaire endotheel-groeifactor en ligand-afhankelijke angiogenese remt. De werkzaamheid van het geneesmiddel werd aangetoond in twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, die leidden tot goedkeuring door de FDA voor gebruik met elke intraveneuze 5-FU-bevattende behandeling in de eerste- of tweedelijns metastatische colorectale kanker.96 Er zijn verschillende mechanismen gespeculeerd om de activiteit van bevacizumab en andere antiangiogene middelen te verklaren, waaronder het verhongeren van de tumor van essentiële voedingsstoffen en zuurstof door remming van de vorming van tumorvasculatuur, en het verbeteren van de afgifte van chemotherapeutische middelen door normalisatie van de tumorvasculatuur en verlaging van de interstitiële druk in tumoren.
In een kleine gerandomiseerde fase II-studie werden 104 patiënten gerandomiseerd om wekelijks bolus 5-FU en leucovorine (5-FU/LV) (controle-arm), bevacizumab 5 mg/kg of 10 mg/kg plus 5-FU/LV (respectievelijk lage-dosis en hoge-dosis bevacizumab armen) te ontvangen.97 Vergeleken met de patiënten in de controle-arm hadden de patiënten in beide bevacizumab-armen een betere respons (controle 17%; lage-dosis 40%, hoge-dosis 24%), een langere mediane TTP (respectievelijk 5,2, 9,0 en 7,2 maanden) en een langere mediane overleving (respectievelijk 13,8, 21,5 en 16,1 maanden). Het is interessant dat de lage-dosis bevacizumab arm superieur leek te zijn aan de hoge-dosis arm en dit werd gedeeltelijk toegeschreven aan enige onevenwichtigheid in de randomisatie, resulterend in meer patiënten met slechte prognostische factoren in de laatste groep. De dosis van 5 mg/kg bevacizumab werd daarom gekozen voor het daaropvolgende fase III-onderzoek. Bloedingen (gastro-intestinaal en epistaxis), hypertensie, trombose en proteïnurie kwamen vaker voor in de bevacizumab-armen.
In de tussentijd werd irinotecan plus bolus 5-FU en leucovorine (IFL) de standaard eerstelijnstherapie voor gemetastaseerde colorectale kanker in de Verenigde Staten (zie eerder). Daarom werd in de daaropvolgende fase III-studie IFL als controleregime gebruikt en werden 813 patiënten met voorheen onbehandelde gemetastaseerde colorectale kanker gerandomiseerd naar IFL plus placebo, IFL plus bevacizumab 5 mg/kg, en 5-FU/LV plus bevacizumab 5 mg/kg.98 De 5-FU/LV/bevacizumab-arm werd tijdens een geplande tussentijdse analyse stopgezet toen het comité voor gegevenscontrole vaststelde dat de toevoeging van bevacizumab aan IFL een aanvaardbaar veiligheidsprofiel had. De intention-to-treat analyse toonde een superieure mediane overleving voor de IFL plus bevacizumab-arm vergeleken met de controle-arm (20,3 versus 15,6 maanden; P < .001) (afb. 15-4). De studie-arm had ook een beter responspercentage (44,8% versus 34,8%; P = .004) en een betere mediane duur van de respons (10,4 versus 7,1 maanden; P = .001). Reversibele hypertensie en proteïnurie kwamen vaker voor in de studie-arm. Andere zeldzame maar ernstige bijwerkingen waren trombotische voorvallen, gastro-intestinale perforatie (1,5% van de patiënten in de bevacizumab-arm) en wonddehiscentie.
De rol van bevacizumab met oxaliplatine-gebaseerde regimes voor tweedelijnstherapie voor patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker werd bestudeerd in een gerandomiseerde fase III-studie (E3200).99 In de studie werden eerder behandelde patiënten willekeurig toegewezen aan FOLFOX4 alleen of FOLFOX4 plus hooggedoseerd bevacizumab (10 mg/kg). Analyse van 829 patiënten toonde een superieure mediane overleving in de bevacizumab plus FOLFOX4-arm (12,9 versus 10,8 maanden; P = .001). Dosisvermindering van bevacizumab tot 5 mg/kg was toegestaan in de studie voor hypertensie, bloedingen, trombose, proteïnurie, en abnormale levertesten. Ongeveer 56% van de 240 patiënten in de FOLFOX4 plus bevacizumab hadden bevacizumab dosisreductie, en de algehele overleving was niet statistisch verschillend van de groep zonder dosisreductie.100
Ondanks de duidelijke rol van bevacizumab met intraveneuze 5-FU-gebaseerde regimes in de eerste- en tweedelijnstherapie voor patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker, moeten nog meer klinische vragen worden opgehelderd, zoals de werkzaamheid van voortzetting van bevacizumab in de tweedelijnstherapie en het synergisme met orale fluoropyrimidines. Studies naar de combinatie van bevacizumab en cetuximab zijn aan de gang. In de BOND-studie (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody)-2 werden 101 patiënten met gevorderde colorectale kanker die een onsuccesvolle behandeling op basis van irinotecan hadden ondergaan, van wie meer dan 80% ook was voorbehandeld met oxaliplatine, ingeschreven voor een gerandomiseerde fase II-studie waarbij cetuximab plus bevacizumab werd vergeleken met cetuximab/bevacizumab plus irinotecan als salvagetherapie. De primaire doelstelling van de studie was de haalbaarheid van de dubbele antilichaamcombinaties te documenteren en het responspercentage in beide armen te beoordelen. Wat de eerste doelstelling betreft, werden geen onverwachte bijwerkingen geconstateerd wanneer cetuximab en bevacizumab werden gecombineerd; de combinatie was haalbaar. Bovendien bleek de toevoeging van bevacizumab de werkzaamheid van cetuximab en cetuximab/irinotecan te versterken in termen van responspercentage, maar nog opvallender, in termen van tijd tot tumorprogressie (TTP). Dit effect is des te opmerkelijker omdat cetuximab monotherapie in BOND-1 slechts geassocieerd was met een nogal teleurstellende mediane TTP van 1,5 maand. De combinatie van cetuximab met bevacizumab deed de mediane TTP dramatisch toenemen tot 6,9 maanden. Een soortgelijk effect werd gezien in de cetuximab + bevacizumab + irinotecan arm. Helaas hebben grote klinische trials aangetoond dat “dubbele biologische” strategieën schadelijk zijn voor patiënten.
Met de laatste gegevens die de haalbaarheid van irinotecan met bevacizumab en cetuximab aantonen, hebben verschillende trials de combinaties onderzocht in de eerste lijn conventionele chemotherapie en monoklonale antilichamen.102-104 In een gerandomiseerde fase III-studie met chemotherapie/bevacizumab met of zonder panitumumab (PACCE-studie) was de mediane PFS in de experimentele arm met beide biologische middelen respectievelijk 10 versus 11,4 maanden, en de totale overleving was 19,4 versus 24,5 maanden, eveneens ten gunste van de controle-arm.102 De combinatie was inferieur, zelfs bij patiënten met K-ras wild-type, met meer sterftecijfers en een overmaat aan toxiciteit. De resultaten zijn hetzelfde bij een andere grote studie met cetuximab en bevacizumab (CAIRO 2 Study).103 In deze studie werd de combinatie van chemotherapie met capecitabine/oxaliplatine/bevacizumab, met of zonder cetuximab, getest bij 755 onbehandelde gemetastaseerde colorectale kankerpatiënten. Het primaire eindpunt was PFS. De studie toonde een verslechterde PFS aan in de dubbele biologische arm, 10,7 in de controle-arm, en 9,5 in de experimentele arm (P = .01). De kwaliteit-van-leven scores waren slechter en toxiciteiten kwamen ook vaker voor in de experimentele arm. In de subset analyse hadden zelfs patiënten met wild-type K-ras geen baat.
De meeste dubbel-biologische armen van lopende studies werden gesloten op basis van deze laatste resultaten, en dergelijke combinaties zouden niet mogen worden gebruikt buiten een klinische studie. De CALGB/Southwest Oncology Group Intergroup 80405, een fase III-studie tussen groepen die FOLFOX- of FOLFIRI-gebaseerde chemotherapie (keuze van de onderzoekers) met bevacizumab, cetuximab of beide vergelijkt, beoordeelde ook de rol van dubbele biologics. Deze studie is nu gewijzigd om alleen patiënten met K-ras wild-type op te nemen.