Farmacotherapeutische groep: Angiotensine II-antagonisten, gewoon, ATC-code: C09CA01.
Losartan is een synthetische orale angiotensine-II-receptor (type AT1) antagonist. Angiotensine II, een krachtige vasoconstrictor, is het primaire actieve hormoon van het renine/angiotensinesysteem en een belangrijke determinant van de pathofysiologie van hypertensie. Angiotensine II bindt zich aan de AT1-receptor die in vele weefsels wordt aangetroffen (b.v. gladde vaatspieren, bijnieren, nieren en het hart) en veroorzaakt verschillende belangrijke biologische effecten, waaronder vaatvernauwing en de afgifte van aldosteron. Angiotensine II stimuleert ook de proliferatie van gladde spiercellen.
Losartan blokkeert selectief de AT1-receptor. In vitro en in vivo blokkeren losartan en zijn farmacologisch actieve carbonzuurmetaboliet E-3174 alle fysiologisch relevante acties van angiotensine II, ongeacht de bron of route van de synthese.
Losartan heeft geen agonistisch effect en blokkeert evenmin andere hormoonreceptoren of ionenkanalen die belangrijk zijn voor de cardiovasculaire regulatie. Bovendien remt losartan ACE (kininase II) niet, het enzym dat bradykinine afbreekt. Bijgevolg is er geen versterking van ongewenste bradykinine-gemedieerde effecten.
Tijdens toediening van losartan leidt het wegnemen van de angiotensine II negatieve terugkoppeling op de renine secretie tot een verhoogde plasma renine activiteit (PRA). Toename van de PRA leidt tot een toename van angiotensine II in plasma. Ondanks deze stijgingen blijven de antihypertensieve activiteit en de onderdrukking van de plasma aldosteronconcentratie gehandhaafd, hetgeen wijst op een effectieve blokkade van de angiotensine II-receptor. Na staken van losartan daalden de PRA- en angiotensine II-waarden binnen drie dagen tot de uitgangswaarden.
Zowel losartan als zijn voornaamste actieve metaboliet hebben een veel grotere affiniteit voor de AT1-receptor dan voor de AT2-receptor. De actieve metaboliet is 10- tot 40-maal actiever dan losartan op een gewicht voor gewicht basis.
Hypertensie studies
In gecontroleerde klinische studies, eenmaal daags toediening van losartan aan patiënten met milde tot matige essentiële hypertensie produceerde statistisch significante verlagingen van de systolische en diastolische bloeddruk. Metingen van de bloeddruk 24 uur na de dosis in vergelijking met 5 – 6 uur na de dosis toonden een bloeddrukverlaging aan gedurende 24 uur; het natuurlijke dagritme bleef behouden. De bloeddrukverlaging aan het einde van het doseringsinterval was 70 – 80 % van het effect dat 5 – 6 uur na de dosis werd gezien.
Discontinuering van losartan bij hypertensieve patiënten resulteerde niet in een abrupte stijging van de bloeddruk (rebound). Ondanks de duidelijke daling van de bloeddruk had losartan geen klinisch significante effecten op de hartslag.
Losartan is even effectief bij mannen en vrouwen, en bij jongere (jonger dan 65 jaar) en oudere hypertensieve patiënten.
LIFE-Study
De Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension-studie was een gerandomiseerd, drievoudig-blind, actief-gecontroleerd onderzoek bij 9193 hypertensieve patiënten in de leeftijd van 55 tot 80 jaar met ECG-gedocumenteerde] linker-ventriculaire hypertrofie. De patiënten werden gerandomiseerd naar eenmaal daags losartan 50 mg of eenmaal daags atenolol 50 mg. Indien de doelbloeddruk (< 140/90 mmHg) niet werd bereikt, werd eerst hydrochloorthiazide (12,5 mg) toegevoegd en, indien nodig, werd de dosis losartan of atenolol vervolgens verhoogd tot 100 mg eenmaal daags. Andere antihypertensiva, met uitzondering van ACE-remmers, angiotensine II-antagonisten of bètablokkers werden toegevoegd indien nodig om de doelbloeddruk te bereiken.
De gemiddelde duur van de follow-up was 4,8 jaar.
Het primaire eindpunt was het samenstel van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zoals gemeten door een vermindering van de gecombineerde incidentie van cardiovasculair overlijden, beroerte en myocardinfarct. De bloeddruk werd aanzienlijk verlaagd tot vergelijkbare niveaus in de twee groepen. Behandeling met losartan resulteerde in een risicoreductie van 13,0% (p=0,021, 95 % betrouwbaarheidsinterval 0,77-0,98) in vergelijking met atenolol voor patiënten die het primaire samengestelde eindpunt bereikten. Dit was voornamelijk toe te schrijven aan een vermindering van de incidentie van beroerte. Behandeling met losartan verminderde het risico van beroerte met 25% ten opzichte van atenolol (p=0,001 95% betrouwbaarheidsinterval 0,63-0,89). De percentages cardiovasculair overlijden en myocardinfarct waren niet significant verschillend tussen de behandelingsgroepen.
Race
In de LIFE-studie hadden zwarte patiënten die met losartan werden behandeld een hoger risico op het primaire gecombineerde eindpunt, d.w.z. een cardiovasculaire gebeurtenis (bv. hartinfarct, cardiovasculair overlijden) en vooral beroerte, dan de zwarte patiënten die met atenolol werden behandeld. Bijgevolg gelden de resultaten die werden waargenomen met losartan in vergelijking met atenolol in de LIFE-studie met betrekking tot cardiovasculaire morbiditeit/ mortaliteit niet voor zwarte patiënten met hypertensie en linkerventrikelhypertrofie.
RENAAL-Study
The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan RENAAL-study was een gecontroleerde klinische studie die wereldwijd werd uitgevoerd bij 1513 diabetespatiënten van type 2 met proteïnurie, met of zonder hypertensie. 751 Patiënten werden behandeld met losartan.
Het doel van de studie was om een nefroprotectief effect van losartan kalium aan te tonen boven het voordeel van een bloedverlagende druk.
Patiënten met proteïnurie en een serumcreatinine van 1,3 – 3.0 mg/dl werden gerandomiseerd naar losartan 50 mg eenmaal daags, indien nodig getitreerd, om een bloeddrukrespons te bereiken, of naar placebo, op een achtergrond van conventionele antihypertensieve therapie met uitzondering van ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten.
Onderzoekers werden geïnstrueerd om de studiemedicatie te titreren tot 100 mg per dag indien nodig; 72 % van de patiënten nam het grootste deel van de tijd de dagelijkse dosis van 100 mg in. Andere antihypertensiva (diuretica, calciumantagonisten, alfa- en bètareceptorblokkers en ook centraal werkende antihypertensiva) werden toegestaan als aanvullende behandeling, afhankelijk van de behoefte in beide groepen. De patiënten werden gevolgd gedurende maximaal 4,6 jaar (gemiddeld 3,4 jaar).
Het primaire eindpunt van de studie was een samengesteld eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine eindstadium nierfalen (noodzaak tot dialyse of transplantatie) of overlijden.
De resultaten toonden aan dat de behandeling met losartan (327 voorvallen) in vergelijking met placebo (359 voorvallen) resulteerde in een risicoreductie van 16,1 % (p = 0,022) in het aantal patiënten dat het primaire samengestelde eindpunt bereikte. Voor de volgende afzonderlijke en gecombineerde componenten van het primaire eindpunt toonden de resultaten een significante risicovermindering in de met losartan behandelde groep: 25,3 % risicovermindering voor verdubbeling van het serumcreatinine (p = 0,006); 28,6 % risicovermindering voor nierfalen in het eindstadium (p = 0,002); 19,9 % risicovermindering voor nierfalen in het eindstadium (p = 0,002).002); 19,9% risicoreductie voor nierfalen in het eindstadium of overlijden (p = 0,009); 21,0% risicoreductie voor verdubbeling van serumcreatinine of nierfalen in het eindstadium (p = 0,01).
Alle-oorzaaksterfte was niet significant verschillend tussen de twee behandelingsgroepen.
In deze studie werd losartan over het algemeen goed verdragen, zoals bleek uit een therapie discontinuering op grond van bijwerkingen die vergelijkbaar was met de placebogroep.
HEAAL Studie
De Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) studie was een gecontroleerde klinische studie die wereldwijd werd uitgevoerd bij 3834 patiënten van 18 tot 98 jaar met hartfalen (NYHA klasse II-IV) die de behandeling met ACE-remmers niet verdroegen. Patiënten werden gerandomiseerd naar losartan 50 mg eenmaal daags of losartan 150 mg, op een achtergrond van conventionele therapie exclusief ACE-remmers.
Patiënten werden gedurende meer dan 4 jaar gevolgd (mediaan 4,7 jaar). Het primaire eindpunt van de studie was een samengesteld eindpunt van overlijden door alle oorzaken of ziekenhuisopname voor hartfalen.
De resultaten toonden aan dat behandeling met 150 mg losartan (828 voorvallen) in vergelijking met 50 mg losartan (889 voorvallen) resulteerde in een risicoreductie van 10,1% (p=0,027 95% betrouwbaarheidsinterval 0,82-0,99) in het aantal patiënten dat het primaire samengestelde eindpunt bereikte. Dit was voornamelijk toe te schrijven aan een vermindering van de incidentie van ziekenhuisopname voor hartfalen. Behandeling met 150 mg losartan verminderde het risico van ziekenhuisopname voor hartfalen met 13,5% ten opzichte van 50 mg losartan (p=0,025 95% betrouwbaarheidsinterval 0,76-0,98). Het sterftecijfer door alle oorzaken was niet significant verschillend tussen de behandelingsgroepen. Nierinsufficiëntie, hypotensie en hyperkaliëmie kwamen vaker voor in de 150 mg groep dan in de 50 mg groep, maar deze bijwerkingen leidden niet tot significant meer stopzetting van de behandeling in de 150 mg groep.
ELITE I en ELITE II Studies
In de ELITE Study die gedurende 48 weken werd uitgevoerd bij 722 patiënten met hartfalen (NYHA klasse II-IV), werd geen verschil waargenomen tussen de patiënten die werden behandeld met losartan en de patiënten die werden behandeld met captopril met betrekking tot het primaire eindpunt van een verandering in de nierfunctie op lange termijn. De waarneming van de ELITE I Study dat losartan in vergelijking met captopril het mortaliteitsrisico verminderde, werd niet bevestigd in de daaropvolgende ELITE II Study, die hierna wordt beschreven.
In de ELITE II Study werd losartan 50 mg eenmaal daags (startdosis 12,5 mg, verhoogd tot 25 mg en vervolgens tot 50 mg eenmaal daags) vergeleken met captopril 50 mg driemaal daags (startdosis 12,5 mg, verhoogd tot 25 mg en vervolgens tot 50 mg driemaal daags). Het primaire eindpunt van deze prospectieve studie was de all-cause mortaliteit.
In deze studie werden 3152 patiënten met hartfalen (NYHA klasse II-IV) gedurende bijna twee jaar (mediaan: 1,5 jaar) gevolgd om te bepalen of losartan superieur is aan captopril in het verminderen van de all-cause mortaliteit. Het primaire eindpunt toonde geen statistisch significant verschil tussen losartan en captopril in het verminderen van de all-cause mortaliteit.
In beide vergelijkingsgecontroleerde (niet placebogecontroleerde) klinische studies bij patiënten met hartfalen was de verdraagbaarheid van losartan superieur aan die van captopril, gemeten op basis van een significant lager percentage staken van de therapie vanwege bijwerkingen en een significant lagere hoestfrequentie.
Een verhoogde mortaliteit werd waargenomen in ELITE II in de kleine subgroep (22% van alle HF-patiënten) die op baseline bètablokkers gebruikten.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Twee grote gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hebben het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine II-receptorblokkeerder onderzocht.
ONTARGET was een onderzoek dat werd uitgevoerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten of cerebrovasculaire aandoeningen, of diabetes mellitus type 2 die gepaard ging met aanwijzingen voor schade aan de eindorganen. VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
Deze studies hebben geen significant gunstig effect op de nier- en/of cardiovasculaire uitkomsten en mortaliteit laten zien, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierschade en/of hypotensie in vergelijking met monotherapie werd waargenomen. Gezien hun vergelijkbare farmacodynamische eigenschappen zijn deze resultaten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers dienen daarom niet gelijktijdig te worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een studie bedoeld om het voordeel te testen van het toevoegen van aliskiren aan een standaardtherapie van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorblokker bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronische nierziekte, hart- en vaatziekten, of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op ongunstige uitkomsten. Cardiovasculair overlijden en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep en ongewenste voorvallen en ernstige ongewenste voorvallen van belang (hyperkaliëmie, hypotensie en nierdisfunctie) werden vaker gemeld in de aliskirengroep dan in de placebogroep.
Pediatrische populatie
Pediatrische hypertensie
Het antihypertensieve effect van losartan werd vastgesteld in een klinische studie waaraan 177 hypertensieve pediatrische patiënten van 6 tot 16 jaar deelnamen met een lichaamsgewicht > 20 kg en een glomerulaire filtratiesnelheid > 30 ml/ min/ 1,73 m2. Patiënten die > 20 kg tot < 50 kg wogen kregen ofwel 2,5, 25 of 50 mg losartan per dag en patiënten die > 50 kg wogen kregen ofwel 5, 50 of 100 mg losartan per dag. Aan het einde van drie weken verlaagde de toediening van losartan eenmaal daags de dalbloeddruk op een dosisafhankelijke manier.
Over het geheel genomen was er een dosis-responsrelatie. De dosis-respons relatie werd zeer duidelijk in de lage dosisgroep vergeleken met de middelste dosisgroep (periode I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), maar werd afgezwakt bij vergelijking van de middelste dosisgroep met de hoge dosisgroep (periode I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). De laagste onderzochte doses, 2,5 mg en 5 mg, overeenkomend met een gemiddelde dagelijkse dosis van 0,07 mg/ kg, bleken geen consistente antihypertensieve werkzaamheid te bieden.
Deze resultaten werden bevestigd tijdens periode II van de studie, waar patiënten werden gerandomiseerd om losartan of placebo voort te zetten, na drie weken behandeling. Het verschil in bloeddrukstijging in vergelijking met placebo was het grootst in de middelste dosisgroep (6,70 mm Hg middelste dosis vs. 5,38 mmHg hoge dosis). De stijging van de trough diastolische bloeddruk was hetzelfde bij patiënten die placebo kregen en bij degenen die losartan voortzetten in de laagste dosis in elke groep, wat opnieuw suggereert dat de laagste dosis in elke groep geen significant antihypertensief effect had.
Effecten op lange termijn van losartan op groei, puberteit en algemene ontwikkeling zijn niet bestudeerd. De werkzaamheid op lange termijn van antihypertensieve therapie met losartan bij kinderen ter vermindering van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is evenmin vastgesteld.
In hypertensieve (N=60) en normotensieve (N=246) kinderen met proteïnurie werd het effect van losartan op proteïnurie geëvalueerd in een 12 weken durende placebo- en actief-gecontroleerde (amlodipine) klinische studie. Proteïnurie werd gedefinieerd als urinair eiwit/creatinine ratio van ≥0,3. De hypertensieve patiënten (leeftijd 6 tot 18 jaar) werden gerandomiseerd om ofwel losartan (n=30) ofwel amlodipine (n=30) te krijgen. De normotensieve patiënten (leeftijd 1 tot 18 jaar) werden gerandomiseerd om ofwel losartan (n=122) ofwel placebo (n=124) te krijgen. Losartan werd toegediend in doses van 0,7 mg/kg tot 1,4 mg/kg (tot een maximale dosis van 100 mg per dag). Amlodipine werd gegeven in doses van 0,05 mg/kg tot 0,2 mg/kg (tot een maximale dosis van 5 mg per dag).
Over het geheel genomen ondervonden patiënten die losartan kregen na 12 weken behandeling een statistisch significante vermindering van proteïnurie ten opzichte van de uitgangswaarde van 36% versus 1% toename in placebo/amlodipine groep (p≤0,001). Hypertensieve patiënten die losartan kregen, ervoeren een vermindering van de proteïnurie ten opzichte van de uitgangswaarde van -41,5% (95% CI -29,9;-51,1) tegenover +2,4% (95% CI -22,2;14,1) in de amlodipine groep. De daling van zowel de systolische bloeddruk als de diastolische bloeddruk was groter in de losartan groep (-5,5/-3,8 mmHg) versus de amlodipine groep (-0,1/+0,8 mm Hg). Bij normotensieve kinderen werd een kleine daling van de bloeddruk waargenomen in de losartan groep (-3,7/-3,4 mm Hg) in vergelijking met placebo. Er werd geen significante correlatie tussen de daling van proteïnurie en bloeddruk vastgesteld, maar het is mogelijk dat de daling van de bloeddruk gedeeltelijk verantwoordelijk was voor de daling van proteïnurie in de met losartan behandelde groep.
Effecten op lange termijn van losartan bij kinderen met proteïnurie werden gedurende maximaal 3 jaar bestudeerd in de open-label veiligheidsuitbreidingsfase van dezelfde studie, waarin alle patiënten die de 12 weken durende basisstudie voltooiden, werden uitgenodigd om deel te nemen. In totaal 268 patiënten namen deel aan de open-label verlengingsfase en werden opnieuw gerandomiseerd naar losartan (N=134) of enalapril (N=134) en 109 patiënten hadden ≥3 jaar follow-up (vooraf gespecificeerd eindpunt van >100 patiënten die 3 jaar follow-up voltooiden in de verlengingsperiode). De doseringen van losartan en enalapril, gegeven naar goeddunken van de onderzoeker, waren respectievelijk 0,30 tot 4,42 mg/kg/dag en 0,02 tot 1,13 mg/kg/dag. De maximale dagelijkse doses van 50 mg voor <50 kg lichaamsgewicht en 100 mg>50 kg werden voor de meeste patiënten niet overschreden tijdens de uitbreidingsfase van de studie.
Samengevat tonen de resultaten van de veiligheidsextensie aan dat losartan goed werd verdragen en leidde tot aanhoudende dalingen in proteïnurie met geen merkbare verandering in glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) gedurende 3 jaar. Voor normotensieve patiënten (n=205) had enalapril een numeriek groter effect vergeleken met losartan op proteïnurie (-33,0% (95%CI -47,2;-15,0) vs -16,6% (95%CI -34,9;6,8)) en op GFR (9,4 (95%CI 0,4;18,4) vs -4,0 (95%CI -13,1;5,0) ml/min/1,73m2)). Voor patiënten met hypertensie (n=49) had losartan een numeriek groter effect op proteïnurie (-44,5% (95%CI -64,8; -12,4) vs -39,5% (95%CI -62,5; -2,2)) en GFR (18,9 (95%CI 5,2; 32,5) vs -13,4 (95%CI -27.3; 0,6)) ml/min/1,73m2.
Een open-label, dosis-afhankelijke klinische studie werd uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van losartan te onderzoeken bij pediatrische patiënten van 6 maanden tot 6 jaar met hypertensie. In totaal werden 101 patiënten gerandomiseerd naar een van de drie verschillende startdoseringen van open-label losartan: een lage dosis van 0,1 mg/kg/dag (N=33), een gemiddelde dosis van 0,3 mg/kg/dag (N=34), of een hoge dosis van 0,7 mg/kg/dag (N=34). Hiervan waren 27 zuigelingen, die werden gedefinieerd als kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 23 maanden. De studiemedicatie werd getitreerd naar het volgende dosisniveau in week 3, 6 en 9 voor patiënten die niet op het bloeddrukdoel waren en nog niet op de maximale dosis (1,4 mg/kg/dag, niet meer dan 100 mg/dag) van losartan.
Van de 99 patiënten die werden behandeld met studiemedicatie, gingen 90 (90,9%) patiënten door naar de verlengingsstudie met follow-upbezoeken om de 3 maanden. De gemiddelde duur van de therapie was 264 dagen.
Samenvattend was de gemiddelde bloeddrukdaling vanaf de uitgangswaarde vergelijkbaar in alle behandelingsgroepen (verandering van uitgangswaarde tot week 3 in SBP was -7,3, -7,6 en -6,7 mmHg voor respectievelijk de lage-, middelhoge- en hoge-doseringsgroepen; de daling van uitgangswaarde tot week 3 in DBP was -8.2, -5,1 en -6,7 mmHg voor de lage-, middelhoge- en hoge-doseringsgroepen); er was echter geen statistisch significant dosisafhankelijk response-effect voor SBP en DBP.
Losartan, in doses tot 1,4 mg/kg, werd over het algemeen goed verdragen bij hypertensieve kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 6 jaar na een behandeling van 12 weken. Het algemene veiligheidsprofiel leek vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.