Meningokokkemie/purpura fulminans

Meningokokkemie

Synoniemen

Meningokokken, meningokokkensepsis, meningokokkenmeningitis, Neisseria meningitidis

Gerelateerde aandoeningen

Purpura fulminans

Beschrijving van het probleem

Wat elke clinicus moet weten

Meningokokkeninfecties veroorzaakt door de bacterie Neisseria meningitidis behoren tot de meest voorkomende en ernstige invasieve bacteriële infecties bij volwassenen en kinderen. N. meningitidis is nu de belangrijkste oorzaak van bacteriële meningitis bij kinderen en jonge volwassenen, en de tweede meest voorkomende oorzaak van bacteriële meningitis in alle leeftijdsgroepen. De tijd tussen het begin van de symptomen en de ontwikkeling van shock en uitval van meerdere organen kan snel zijn – minder dan 24 uur – zodat een hoge verdenkingsindex en snelle interventies bij verdenking belangrijk zijn.

Infecties kunnen variëren van asymptomatisch dragerschap tot ernstige shockachtige syndromen met of zonder meningitis. Deze ziekte kan klassiek worden beschouwd in het differentieel van acute shocksyndromen – met koorts en shock, of koorts, shock en huiduitslag (meestal petechiaal), maar het is belangrijk te bedenken dat de klassieke presentatie van koorts met petechiale huiduitslag een late bevinding is, en de dood of ernstige morbiditeit kan optreden bij degenen die zich in dat stadium van de ziekte voor therapie melden.

In geval van verdenking kunnen agressieve vloeistofreanimatie voor shocksyndromen en vroegtijdige toediening van antibiotica van cruciaal belang zijn voor het verbeteren van het resultaat van de patiënt.

Consensusrichtlijnen zijn gepubliceerd over de behandeling van ernstige meningokokkeninfecties bij kinderen en jonge volwassenen en zijn te vinden op http://guidance.nice.org.uk/CG102.

Klinische kenmerken

De klassieke klinische presentatie geassocieerd met meningokokkensepsis (koorts en petechiën, of koorts en purpurische huiduitslag) zijn late bevindingen die een slechtere uitkomst voorspellen indien aanwezig. Klinische kenmerken en laboratoriumtests kunnen beide onbetrouwbaar zijn in het uitsluiten van een vroege meningokokkeninfectie.

Gebaseerd op een recente grote retrospectieve review, kunnen symptomen worden geclassificeerd als vroeg, klassiek of laat. De meeste kinderen in deze studie hadden alleen niet-specifieke symptomen in de eerste 4-6 uur, maar waren dicht bij de dood na 24 uur. Pijn in de ledematen of weigering om te lopen zijn incidentele klachten bij jonge kinderen met meningokokkemie.

Non-specifieke zeer vroege symptomen (eerste 4-6 uur):

Koorts

Hoofdpijn

Myalgie

Influenza-achtige verschijnselen

Erge symptomen (mediane tijd tot begin = 7-12 uur):

Pijnen in de benen

Dorst

Diarree

Een abnormale huidskleur

Moeilijkheden met ademen

Koude handen en voeten

Klassieke verschijnselen (mediane tijd tot begin = 13-22 uur):

Hemorragische huiduitslag

Nekpijn of -stijfheid

Fotofobie

Bulkende fontanellen

Late symptomen (mediane tijd tot begin = 16-22 uur):

Confusie of delirium

Seizure

Bewusteloosheid

N. meningitidis kan verschillende presentatievormen hebben, afgezien van fulminante meningokokkensepsis met koorts en petechiale huiduitslag. Andere vormen zijn: occulte bacteriëmie (meestal in het kader van een infectie van de bovenste luchtwegen), meningitis, pneumonie, septische artritis, pericarditis, endopthalmitis en chronische meningokokkemie.

De huiduitslag van meningokokkemie kan aanvankelijk beginnen als een blankende, niet-palpabele maculaire huiduitslag. Uitslag is niet altijd aanwezig, en de afwezigheid ervan mag een mogelijke diagnose van meningokokkemie niet uitsluiten. Het is belangrijk de patiënt volledig te ontkleden bij het zoeken naar huiduitslag en de slijmvliezen te beoordelen, zodat verborgen laesies niet worden gemist. In een korte periode van uren wordt de uitslag meestal petechiaal en kan dan overgaan in wijdverspreide purpura, mogelijk leidend tot verlies van vingers of ledematen.

De petechiale uitslag wordt het meest aangetroffen op de romp en de onderste ledematen, maar kan ook verborgen zijn op plaatsen zoals het bindvlies. De laesies kunnen worden aangetroffen onder drukplekken op de huid, zoals de elastische band van ondergoed. Hoewel bij koorts en petechiale huiduitslag al snel aan meningokokken als oorzaak moet worden gedacht, blijkt bij minder dan 15% van alle kinderen die zich met deze combinatie presenteren, daadwerkelijk sprake te zijn van een N. meningitidis-infectie.

Bij jonge kinderen kunnen koorts en braken de enige symptomen zijn, en het kan voorkomen dat kinderen zich pas melden wanneer toevallen of een veranderde mentale status optreden. De symptomen van meningitis zijn aspecifiek, en tot 20% van de kinderen kan aanvallen hebben met meningokokkenmeningitis.

De term purpura fulminans verwijst naar een ernstige, vaak fatale ziekte die wordt gekenmerkt door symmetrische, progressieve purpura, meestal van de extremiteiten, en die typisch bij kinderen voorkomt. De voornaamste associatie is met acute infectie door Neisseria meningitidis, hoewel de constellatie van bevindingen ook door andere oorzaken kan voorkomen.

De term Waterhouse-Friderichsen-syndroom verwijst naar de klinische bevindingen van diffuse purpurische laesies en gedissemineerde intravasculaire stolling, gepaard gaande met bijnierbloeding, bijnierinsufficiëntie en shock. De meest klassieke presentatie van deze ziekte is secundair aan meningokokkeninfectie, hoewel ook andere agentia de oorzaak kunnen zijn.

Key management points

Vroeg vermoeden van meningokokken als ziekteoorzaak is van cruciaal belang voor een passende behandeling en therapie. De tekenen en symptomen van infectie kunnen in het vroege beloop aspecifiek zijn. De klassieke presentatie van koorts met petechiën of purpura is een late bevinding.

Onderzoek van de slijmvliezen en het gehele lichaamsoppervlak op huiduitslag is belangrijk om mogelijk verborgen laesies te zien die de diagnose kunnen helpen bevestigen (kleed de patiënt volledig uit).
Voor patiënten met meningokokkensepsis/bacteriëmie/shock is agressieve vloeistofreanimatie van cruciaal belang voor een beter resultaat.
Voor patiënten bij wie meningokokkenmeningitis wordt vermoed, is behandeling van de verhoogde intracraniële druk van cruciaal belang voor een beter resultaat.
Antibiotica moeten zo snel mogelijk worden toegediend zodra de mogelijke diagnose van een meningokokkeninfectie is gesteld.
Nabije contacten moeten zo snel mogelijk profylaxe krijgen omdat secundaire gevallen snel kunnen optreden.

Er zijn consensusrichtsnoeren gepubliceerd voor de behandeling van ernstige meningokokkeninfecties bij kinderen en jonge volwassenen, die te vinden zijn op http://guidance.nice.org.uk/CG102.

Noodbehandeling

Stappen bij de behandeling van noodgevallen

1. De eerste prioriteiten bij de behandeling van meningokokkeninfecties zijn de behandeling van acute shock en, indien aanwezig, verhoogde intracraniële druk. Agressieve vloeistofreanimatie is belangrijk voor degenen die zich met shock presenteren. Voor degenen met een verhoogde intracraniële druk moet neuro-intensieve behandeling worden overwogen.

De aanbevelingen van de consensusrichtlijn (NICE Clinical Guideline 102) voor vloeistofbehandeling van kinderen en jonge volwassenen <16 jaar met meningokokken septische shock omvatten:

Als er shock optreedt, geef dan onmiddellijk een vloeistofbolus van 20 ml/kg natriumchloride 0.9% gedurende 5-10 minuten.
Als de shock aanhoudt, geef dan onmiddellijk een tweede bolus van 20 ml/kg intraveneus of intraosseus natriumchloride 0,9% of humaan albumine 4,5% oplossing gedurende 5-10 minuten.
Als de shock na de eerste 40 ml/kg nog steeds aanhoudt, geef dan onmiddellijk een derde bolus van 20 ml/kg intraveneus of intraosseus natriumchloride 0,9% of humaan albumine 4,5% oplossing gedurende 5-10 minuten, en:

Intubeer krachtig en beadem mechanisch.

Begin de behandeling met vasoactieve geneesmiddelen.

Overweeg verdere vochtbolussen van 20 ml/kg intraveneus of intraosseus natriumchloride 0,9% of humaan albumine 4,5% oplossing gedurende 5-10 minuten op basis van klinische verschijnselen en passend laboratoriumonderzoek waaronder ureum en elektrolyten.

2. Antibiotica moeten zo snel mogelijk worden toegediend wanneer de diagnose wordt overwogen. Sommige studies wijzen erop dat vroegtijdige toediening van antibiotica (zelfs oraal in de poliklinische pre-hospitale setting) de morbiditeit en mortaliteit kan verminderen. Indien mogelijk moeten bloedkweken of kweken van huidlaesieschraapsel worden verkregen voordat antibiotica worden toegediend, aangezien therapie de kans op herstel van het organisme drastisch vermindert.

3. Overweeg adjunctieve dexamethasontherapie met de eerste dosis antibiotica indien meningokokkenmeningitis wordt vermoed (alleen volwassen patiënten).

4. Een lumbaalpunctie moet worden overwogen als onderdeel van het diagnostisch onderzoek, maar kan gecontra-indiceerd zijn in bepaalde situaties, waaronder:

Gestegen intracraniële druk.
Relatieve bradycardie en hypertensie.
Perfale neurologische verschijnselen.
Normale houding of postuur.
Ongelijke, verwijde of slecht reagerende pupillen.
Papiloedeem.
Aormale ‘poppenoog’-bewegingen.
Shock.
Uitgebreide of zich uitbreidende purpura.
Onbeheerste toevallen.
Coagulatieafwijkingen, trombocytopenie.
Lokale oppervlakkige infectie op de lumbaalpunctieplaats.
Respiratoire insufficiëntie.

5. Stofwisselingsstoornissen komen vaak voor en moeten worden overwogen bij patiënten die zich presenteren met ernstige meningokokkeninfecties. Deze omvatten:

Hypoglykemie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hypofosfatemie.
Anemie.
Thrombocytopenie.
Coagulopathie.
Metabole acidose.
SIADH kan optreden in de setting van meningitis.
Myocardiale disfunctie kan direct optreden door meningokokkenmyocarditis of indirect door acidose en afwijkingen van de elektrolyten.

6. Voorzorgsmaatregelen tegen spatten zijn geïndiceerd voor gezondheidswerkers die zorgen voor patiënten met vermoedelijke meningokokkeninfecties totdat adequate antimicrobiële therapie is toegediend.

7. Vermoedelijke of bewezen ziekte moet worden gemeld aan de plaatselijke gezondheidsdienst. Gezien de snelheid waarmee secundaire gevallen kunnen optreden, moet profylaxe worden toegediend aan naaste risicocontacten.

8. Vroegtijdig overleg met intensive care- en infectieziektespecialisten kan aangewezen zijn.

Algoritmen zijn beschikbaar voor de acute behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met meningokokkeninfecties op http://www.meningitis.org/.

Beheerschema’s voor pediatrische patiënten met meningokokkeninfecties zijn te vinden op http://www.meningitis.org/health-professionals/hospital-protocols-paediatrics.

Beheerschema’s voor volwassen patiënten met meningokokkeninfecties zijn te vinden op http://www.meningitis.org/health-professionals/hospital-protocols-adults.

Diagnose

Het stellen van een specifieke diagnose

Karakteristieke klinische bevindingen plus isolatie van de veroorzaker, Neisseria meningitidis, in normaal steriele monsters zijn de gouden standaarden voor de diagnose van meningokokkeninfecties.

Bij patiënten die zich presenteren met verdenking op meningokokkeninfecties, moeten kweken worden verkregen van klinische plaatsen van waarschijnlijke infectie. Deze omvatten bloedkweken in bijna alle gevallen, liquor kweken in degenen met vermoedelijke meningitis en kweken van andere plaatsen zoals gewrichtsvloeistof, pericardvocht, enz. indien klinisch geïndiceerd. Bij mensen met petechiale of purpurische huiduitslag kunnen levensvatbare organismen worden aangetroffen in aspiraten of schraapsel van laesies, en Gram-kleuring en -kweek van laesies kunnen de diagnose opleveren.

De ontvangst van voorafgaande antibiotica vermindert de recuperatie van meningokokkenorganismen uit kweekmonsters aanzienlijk en kan Gram-kleuring negatief maken voor zichtbare organismen.

Door voorafgaande antibiotica kan de recuperatie van bacteriën uit bloedkweken met meer dan 90% worden verminderd. Bloedkweekflessen die natriumpolyanetholsulfonaat bevatten (vaak aangetroffen in bloedkweekflessen voor volwassenen, maar niet voor kinderen), kunnen de groei van het organisme remmen en tot een fout-negatief resultaat leiden. N. meningitidis is betrekkelijk kieskeurig, en het herstel van de kweek kan worden belemmerd door koeling of vertraging in het vervoer naar het microbiologisch laboratorium.

Culturen van plaatsen die normaal gesproken niet steriel zijn, zoals de keel of nasofarynx, zijn geen aanvaardbare monsters voor diagnose, aangezien tot 10-15% van de personen asymptomatische dragerschap van N. meningitidis-bacteriën.

Latex-agglutinatie voor antigeendetectie op CSF van patiënten die eerder antibiotica hebben gekregen, wordt af en toe gebruikt als een aanvullende maatregel voor diagnose. Deze test heeft echter een slechte gevoeligheid en specificiteit, en van CSF latex agglutinatietests in het algemeen is aangetoond dat ze weinig invloed hebben op het algemene beheer van de patiënt en het resultaat.

Polymerasekettingreactietests (PCR) zijn uitgebreid gebruikt voor de diagnose van meningokokkeninfecties in het Verenigd Koninkrijk, maar zijn niet routinematig beschikbaar in de meeste centra in de Verenigde Staten. Meer dan 50% van de gevallen in het Verenigd Koninkrijk wordt bevestigd door PCR-testen, en deze modaliteit kan de gevoeligheid ten opzichte van bloedkweken met 30-40% verhogen. Testen op basis van PCR kunnen ook met succes worden uitgevoerd bij sommige patiënten die eerder antibiotica hebben gekregen.

Routinematige laboratoriumwaarden zijn over het algemeen noch gevoelig noch specifiek voor de diagnose van meningokokkeninfecties, maar moeten eerder worden verkregen om te evalueren op hematopoëtische en metabolische stoornissen. Evaluatie van het aantal witte bloedlichaampjes kan leukocytose of leukopenie aantonen (wat een slechte prognostische betekenis kan hebben). Anemie kan soms worden gezien. Trombocytopenie komt vaak voor.

Electrolytenafwijkingen komen vaak voor en kunnen samen met metabole acidose optreden. Hyponatriëmie kan optreden als gevolg van SIADH secundair aan meningitis.

Generaliseerde coagulopathie kan aanwezig zijn, vaak in het kader van gedissemineerde intravasculaire coagulopathie (DIC). Daarom kunnen tests van de stollingsfunctie en -factoren geïndiceerd zijn.

Een compatibele klinische anamnese in combinatie met een kweekbevestiging van Neisseria meningitidis-organismen levert een definitieve diagnose van meningokokkeninfectie op, maar een definitieve diagnose is vaak niet mogelijk en kweekbevestiging kan uren of dagen duren. Daarom moet de initiële diagnose worden gesteld op klinische gronden, aangezien de therapie onmiddellijk moet worden ingesteld en niet mag worden uitgesteld in afwachting van de definitieve bevestiging.

Resultaten van de Gramkleuring van klinische specimens zoals CSF of huidschraapsel kunnen waardevolle onmiddellijke informatie verschaffen. Het is belangrijk te bedenken dat sommige bloedkweekflessen remmers kunnen bevatten die de groei van N. meningitidis in een kweeksysteem verhinderen.

Dit is met name van belang wanneer standaard “volwassen” bloedkweekflessen worden gebruikt, waarvan de kans groter is dat ze remmend zijn. Weten welke bloedkweekflessen zijn gebruikt voor kweekmonsters, en of ze de remmer natriumpolyanetholsulfonaat bevatten, kan nuttig zijn als de kweekresultaten negatief zijn in een klinisch compatibel geval.

Eerdere studies hebben aangegeven dat meer dan 50% van de bloedkweken positief zijn wanneer er sprake is van meningokokkenziekte. Positiviteit van CSF Gram-kleuren en -kweken varieerde van 46% tot 94% in verschillende rapporten voor mensen met meningitis. Gram-kleuring en -kweek van huidlaesies hebben een gevoeligheid van 50-70% wanneer beide tests in combinatie worden gebruikt.

Er is een definitie beschreven van een surveillancegeval voor invasieve meningokokkenziekte, die nuttig kan zijn bij het bepalen van de noodzaak van rapportage voor de volksgezondheid en profylaxe van contacten (Red Book, 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases):

Bevestigd geval van meningokokkeninfectie:

Een klinisch compatibel geval en isolatie van N. meningitidis uit een gewoonlijk steriele plaats, bijvoorbeeld:

Bloed.
CSF.
Synoviale vloeistof.
Pleuraalvocht.
Pericardiaal vocht.
Isolatie uit huidschraapsel van petechiale of purpurische laesies.

Mogelijk geval van meningokokkeninfectie:

Een klinisch geval met een positief resultaat van een antigeentest of immunohistochemie van in formaline gefixeerd weefsel of een positieve polymerasekettingreactietest van bloed of liquor zonder een positieve steriele kweek

Vermoeden geval van meningokokkeninfectie:

Een klinisch compatibel geval en Gram-negatieve diplokokken in elke steriele vloeistof
Clinische purpura fulminans zonder positieve bloedkweek

De differentiële diagnose van meningokokkeninfecties omvat:

Infectieuze oorzaken:

Sepsis en/of meningitis door
Streptococcus pneumoniae.

kan ook voorkomen met purpura fulminans type beeld.

Rocky Mountain spotted fever.

Groep A Streptokokken sepsis en/of toxisch shock syndroom.

Staphylococcus aureus sepsis en/of toxisch shock syndroom.

Fulminante stafylokokkenbacteriëmie is gemeld met een purpura fulminans beeld dat lijkt op meningokokkemie.

Haemophilus influenzae type B meningitis.

Gedissemineerde gonokokkeninfectie.

Enterovirale infecties.

Gewone oorzaak van goed uitziend kind met koorts en petechiale huiduitslag.

meest voorkomende oorzaak van meningitis bij kinderen.

Epstein-Barr virusinfectie.

kan gepaard gaan met petechiale huiduitslag door auto-immuun trombocytopenie.

Parvovirusinfectie.

vooral papuleus-purpurische handschoenen en sokken syndroom bij adolescenten/jonge volwassenen.

Gram-negatieve staaf sepsis.

overweeg bronnen uit urinewegen en/of intra-abdominaal.

Gedissemineerde strongyloïdiasis (immuungecompromitteerde gastheer).
Niet-infectieuze oorzaken:

Henoch-Schoenlein purpura.

Erfelijke stollingsstoornissen zoals proteïne S- of C-deficiëntie.

Thrombotische trombocytopenische purpura (TTP).

Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP).

Connectieve weefselaandoeningen.

Trauma (vooral kinderen).

Bijwerkingen van medicamenteuze antistolling.

Kweekbevestiging van normaal steriele plaatsen levert definitief bewijs van meningokokkeninfectie.

Andere tests die kunnen worden gebruikt om een meningokokkeninfectie aan te tonen zijn:

Gramkleuring van steriele plaatsen die Gram-negatieve diplokokken aantonen.
Latex-agglutinatietest van CSF die positief is voor N. meningitidis-antigenen.
PCR van normaal steriele monsters die positief zijn voor N. meningitidis.

Specifieke behandeling

Antimicrobiële middelen

De behandeling van meningokokkeninfecties is meestal in eerste instantie empirisch. Antimicrobiële therapie moet worden gegeven gericht tegen meningokokken, evenals tegen andere veel voorkomende behandelbare oorzaken met vergelijkbare presentaties. Hoewel de meeste meningokokken gevoelig zijn voor penicilline en dit in vele delen van de wereld het middel van keuze blijft, is resistentie gedocumenteerd en is het mogelijk dat penicilline geen adequate empirische therapie tegen andere mogelijke agentia biedt. In de Verenigde Staten blijft de resistentie van N. meningitidis tegen penicilline onder 5%.

Voor patiënten met koorts, shock en/of petechiale/purpurpische huiduitslag moet een empirische therapie worden overwogen:

Ceftriaxon of cefotaxime.
Vancomycine.

Om resistente S. pneumoniae en S. aureus, waaronder MRSA, te bestrijden.

Overweeg in gebieden met een hoge incidentie van MRSA in de gemeenschap.
Doxycycline.

Biedt dekking tegen Rocky Mountain spotted fever (alleen endemische gebieden).

Voor patiënten die zich presenteren met meningitis als een apart syndroom, moet rekening worden gehouden met de leeftijd van de patiënt bij het geven van empirische therapie:

Geboorte tot 2 maanden:

Ampicilline.

Cefotaxime.

+/- Gentamicine indien Gram-negatieve staafmeningitis wordt vermoed.

+/- Acyclovir indien Herpes Simplex Virus encephalitis wordt vermoed.
2 maanden tot 55 jaar:

Ceftriaxon of cefotaxime.

Vancomycine.
> 55 jaar:

Ceftriaxon of cefotaxime.

Vancomycine.

Ampicilline.

Nadat een definitieve diagnose van meningokokkeninfectie is verkregen, kan antimicrobiële therapie specifiek worden afgestemd op N. meningitidis:

Penicilline G blijft het middel van keuze voor de behandeling van meningokokkeninfecties in de meeste delen van de wereld.

In gebieden met een hoge endemische resistentie (b.v. Spanje) moeten alternatieve geneesmiddelen worden gebruikt.
Ceftriaxon of cefotaxime zijn aanvaardbare alternatieven.

Ceftriaxone biedt de voordelen van eenmaal daagse dosering, uitroeiing van nasofaryngeaal vervoer met een enkele dosis, en sommige gegevens wijzen erop dat het een grotere werkzaamheid kan hebben voor de behandeling van meningokokkeninfecties dan vergelijkbare geneesmiddelen.

Ceftriaxone mag niet gelijktijdig worden toegediend met calcium bevattende oplossingen. In dat geval moet in plaats daarvan cefotaxime worden gebruikt.
Chlooramfenicol kan worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige anafylactische reacties op penicillines of cefalosporines.

De behandelingsduur voor meningokokkeninfecties is gewoonlijk 5-7 totale therapiedagen.

Aanvullende middelen:

Steroïden in combinatie met antibiotica voor de behandeling van acute meningitis:

Dexamethasontherapie in combinatie met antibiotica vlak voor, of bij de eerste dosis van de eerste antibiotica, is bij volwassenen een gunstig effect gebleken bij meningitis door alle oorzaken, en kan ook een gunstig effect hebben bij meningokokkenmeningitis.

Aanbevolen behandeling: dexamethason 0,15 mg/kg q6h gedurende 4 dagen, gestart met of vlak voor de eerste dosis antibiotica.

Er is geen voordeel van dexamethasonbehandeling indien gestart na de eerste dosis antibiotica.

Bij kinderen wordt het gebruik van steroïden als aanvullende therapie bij meningitis alleen routinematig aanbevolen voor
Haemophilus influenzae type B meningitis. Het gebruik van steroïden op deze manier wordt als controversieel beschouwd voor pneumokokken- en meningokokkeninfecties bij kinderen vanwege tegenstrijdige en beperkte gegevens.
Steroïden voor bijniervervanging:

Physiologische steroïdenvervanging in lage doses kan gunstig zijn bij de subset van patiënten die zich presenteren met shock en bijnierinsufficiëntie.

Dit kan in het bijzonder gelden voor patiënten die zich presenteren met meningokokkemie en het Waterhouse-Friderichsen-syndroom, gekenmerkt door een bijnierbloeding die bijnierinsufficiëntie en shock veroorzaakt.

Patiënten die waarschijnlijk het meeste baat zullen hebben, zijn onder meer degenen met absolute of relatieve bijnierinsufficiëntie die al vasopressorondersteuning van de bloeddruk nodig hebben.

Deze praktijk varieert per centrum en wordt als controversieel beschouwd op basis van tegenstrijdige rapporten in de literatuur. Bij gebruik moeten de mogelijke bijwerkingen van superinfecties, hyperglykemie en bloedingen zorgvuldig worden gecontroleerd en indien aanwezig onder controle worden gehouden.

Geneesmiddelen die specifiek zijn geïndiceerd voor N. meningitidis-infecties:

Penicilline G:

250.000 eenheden/kg/dag in verdeelde doses IV om de 4-6 uur. Maximumdosering 12 miljoen eenheden/dag.

Ceftriaxon:

75-100 mg/kd/dag in verdeelde doses IV om de 12-24 uur. Maximumdosering 4 gram/dag.

Cefotaxime:

200 mg/kg/dag in verdeelde doses IV om de 6 uur. Maximumdosis 8 gram/dag.

Chloramphenicol:

75-100 mg/kg/dag in verdeelde doses IV/PO om de 6 uur. Maximumdosis 2 gram/dag.

Geneesmiddelen die empirisch geïndiceerd kunnen zijn bij patiënten met verdenking van septische shock of meningitis:

Ampicilline:

Kinderen ouder dan 7 dagen: 200-400 mg/kg/dag in verdeelde doses IV om de 6 uur. Maximale dosering 12 gram/dag.
Volwassenen: 150-200 mg/kg/dag in verdeelde doses IV om de 6 uur. Maximale dosering 12 gram/dag.

Vancomycine:

Volwassenen: 45-60 mg/kg/dag in verdeelde doses IV om de 8-12 uur.
Kinderen: 60 mg/kg/dag in verdeelde doses IV om de 6-8 uur.

Doxycycline:

Volwassenen: 100 mg/dosis IV/PO om de 12 uur.
Kinderen: 4,4 mg/kg/dag in verdeelde doses IV/PO om de 12 uur. Maximale dosis 200 mg/dag.

Refractaire gevallen

Voor refractaire gevallen van meningokokkensepsis kunnen verschillende aanvullende therapieopties worden overwogen:

Steroïden voor bijniervervanging:

Physiologische vervangende steroïdtherapie in lage doses kan nuttig zijn bij de subset van patiënten die zich presenteren met shock en bijnierinsufficiëntie.

Dit kan in het bijzonder gelden voor patiënten die zich presenteren met meningokokkemie en het Waterhouse-Friderichsen-syndroom dat wordt gekenmerkt door een bijnierbloeding die bijnierinsufficiëntie en shock veroorzaakt.

Patiënten die waarschijnlijk het meeste baat zullen hebben, zijn degenen met absolute of relatieve bijnierinsufficiëntie die al vasopressorondersteuning van de bloeddruk nodig hebben.

Deze praktijk verschilt per centrum en wordt als controversieel beschouwd op basis van tegenstrijdige rapporten in de literatuur. Bij gebruik moeten de mogelijke bijwerkingen van superinfecties, hyperglykemie en bloedingen zorgvuldig worden gecontroleerd en indien aanwezig worden beheerst.
Geactiveerd proteïne C (drotrecogin alfa, Xigris®) kan alleen worden overwogen voor volwassen patiënten:

Toediening van geactiveerd proteïne C is aangetoond in een groot, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek onder volwassen patiënten om de mortaliteit bij volwassen patiënten met ernstige sepsis aanzienlijk te verminderen.

De incidentie van ernstige bloedingen was verhoogd bij patiënten die geactiveerde proteïne C kregen.

Geactiveerde proteïne C mag niet worden toegediend aan patiënten met bloedingsrisicofactoren op de basislijn, inclusief meningokokken-shockpatiënten met aanwijzingen voor bloedingen.

Toediening van geactiveerde proteïne C is gecontra-indiceerd bij pediatrische patiënten vanwege het gebrek aan werkzaamheid in gepubliceerde onderzoeken en het verhoogde risico op bloedingsincidenten dat is vastgesteld bij kinderen die therapie kregen. Met name CNS-bloedingen werden vaker waargenomen bij kinderen die drotrecogin alfa kregen.
Plasmaferese, hemofiltratie, extra corporeale membraan oxygenatie (ECMO):

Voor patiënten met ernstige of refractaire septische shock kunnen alternatieve therapieën worden overwogen, waaronder plasmaferese, hemofiltratie en ECMO. Gepubliceerde gegevens zijn voornamelijk beperkt tot ervaringen in één centrum en er zijn geen gerandomiseerde, gecontroleerde trials uitgevoerd.

Ziektemonitoring, follow-up en dispositie

Monitoring en follow-up

Meningokokkeninfecties hebben een hoog sterftecijfer, met een algemeen sterftecijfer van 10%.

Voor ongecompliceerde, niet-ernstige ziekte wordt over het algemeen een snelle verbetering verwacht. Het organisme is doorgaans buitengewoon gevoelig voor antibiotische therapie, waarbij vaak een enkele dosis van effectieve antibiotische therapie lichaamsweefsels steriel maakt. Patiënten met ongecompliceerde meningitis hebben de neiging snel te verbeteren, met terugkeer naar normale functie in een kwestie van dagen.

Die met fulminante meningokokkemie hebben de neiging slechter te gaan, vaak met morbiditeit op lange termijn. In tegenstelling tot patiënten met alleen meningitis, is er soms sprake van een snel progressief beloop met de dood binnen enkele uren. Ernstige ischemische schade aan huid of weke delen kan leiden tot verlies van ledematen of vingers.

Specifieke complicaties waarmee rekening moet worden gehouden zijn:

SIADH in de setting van meningitis.
Acute interstitiële myocarditis die leidt tot een verminderde myocardfunctie, als rechtstreeks gevolg van gedissemineerde meningokokkemie.
Bloedingen in de bijnieren die leiden tot bijnierinsufficiëntie en samengestelde shock (Waterhouse-Friderichsen-syndroom).
Hoorverlies door meningitis.
Morbiditeit van huid, weke delen en musculoskeletale morbiditeit als gevolg van ischemische necrose.
Post-infectieuze ontstekingssyndromen:

als gevolg van afzetting van immuuncomplexen.

Kan leiden tot artritis, vasculitis, iritis, pericarditis.

Treedt meestal enkele dagen na het begin van de infectie op.

Over het algemeen lost het zichzelf op, therapie met NSAID’s kan baat bieden.

Incorrecte diagnose

Wanneer adequate therapie wordt gegeven voor meningokokkemie en de patiënt blijft verslechteren, moeten alternatieve etiologieën die momenteel niet worden behandeld, worden overwogen. Bovendien, hoewel zeldzaam in de Verenigde Staten, moet resistentie tegen penicilline en wijziging van de therapie met ceftriaxon of cefotaxime worden overwogen, als de therapie werd gestart met penicilline.

Het is echter moeilijk om klinische verslechtering tijdens de therapie te gebruiken als een enkele marker van gebrek aan respons als gevolg van een mogelijk onjuiste diagnose, omdat veel patiënten met meningokokkensepsis hypotensie en disfunctie van meerdere orgaansystemen hebben op het moment van presentatie, en de sterftecijfers blijven hoog, zelfs met de juiste therapie.

Nieuwe klinische bevindingen die een ander syndroom of een andere ziekte ondersteunen, of identificatie van een ander organisme dan Neisseria meningitidis uit een diagnostisch monster, moeten aanleiding geven tot het overwegen van een andere diagnose. In gebieden met endemische Rocky Mountain gevlekte koorts, moet die diagnose ook worden overwogen op het moment van presentatie, en empirische therapie met doxycycline kan geïndiceerd zijn.

Patiënten met meningitis hebben follow-up gehoorscreening en nauwgezette neurologische ontwikkelingsscreening nodig. De percentages sequelae zijn lager voor meningokokkenmeningitis dan voor andere pyogene oorzaken van meningitis (3-7%).

Patiënten met significante ischemie van huid, weke delen of extremiteiten kunnen follow-up door orthopedische of plastische chirurgen nodig hebben. Het wordt over het algemeen aanbevolen om ischemische ledematen voldoende tijd te gunnen om zelf levensvatbaar van niet-levensvatbaar weefsel af te bakenen alvorens amputaties uit te voeren om te zorgen voor een maximaal potentieel herstel van de extremiteit.

Patiënten met significante eindorgaandisfunctie (myocarditis, acute nierinsufficiëntie) herstellen meestal volledig, maar sommigen hebben mogelijk follow-up bij subspecialisten nodig als aanhoudende tekorten blijven bestaan.

Pathofysiologie

Neisseria meningitidis zijn Gram-negatieve organismen die typisch morfologisch als diplokokken verschijnen. De diplokokken kunnen de vorm van een “koffieboon” hebben, met kuiltjes op de plaats waar ze elkaar raken.

Pathogene stammen zijn omgeven door een polysaccharidekapsel dat de virulentie verhoogt door fagocytose te voorkomen. Dit is een bijzonder belangrijke virulentiefactor voor mensen met functionele of anatomische asplenie, complementdeficiëntie, en jonge kinderen jonger dan 2 jaar die relatief slechte polysaccharide-antistofreacties produceren.

Nasopharyngeale kolonisatie met pathogene stammen gaat meestal vooraf aan acute infectie. De mens is het enige reservoir voor
Neisseria meningitidis. Acute infectie treedt op wanneer nasofaryngeale kolonisatie voorafgaat aan bacteriëmie en uitzaaiing op secundaire plaatsen zoals de hersenvliezen.

Een systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS) kan optreden wanneer meningokokken de bloedbaan binnendringen secundair aan het vrijkomen van lipopolysaccharide (LPS) endotoxine, dat een krachtige promotor van de inflammatoire cascade is. De LPS-niveaus kunnen rechtstreeks correleren met de ernst van de infectie en het risico op sterfte bij meningokokkenziekte.

Deze cascade kan uiteindelijk leiden tot de ontwikkeling van septische shock. Bovendien komt gedissemineerde intravasculaire coagulopathie vaak voor bij ernstige meningokokkeninfectie, wat leidt tot ischemie en infarcten in huid, weke delen en inwendige organen. De diffuse petechiale of purpurische huiduitslag die in combinatie met meningokokkeninfectie wordt gezien, vertegenwoordigt wijdverspreide embolisatie van organismen, en vaak kunnen levensvatbare bacteriën worden gezien op Gram-kleuring of kweek die rechtstreeks van huidlaesies is genomen.

De morbiditeit en mortaliteit van meningitis is typisch secundair aan de ontstekingsreactie die optreedt in de subarachnoïdale ruimte en leidt tot verhoogde intracraniële druk, vasculitis van het CZS, en ischemie.

Epidemiologie

Meningokokkeninfecties komen voor in twee grote patronen: epidemische uitbraken of endemische ziekte. Bij epidemische uitbraken is de periode tussen het begin en de secundaire gevallen doorgaans kort, met een mediaan van 2 dagen en een bereik van 1-31 dagen. Voor endemische sporadische gevallen onder huishoudens was de mediaan van het begin tot secundaire gevallen 7 weken in één studie, met een bereik van 1-39 weken.

Gezien het korte begin van secundaire gevallen bij uitbraken, is onmiddellijke profylaxe van blootgestelden met een risico van cruciaal belang. Het aantal aanvallen bij gezinscontacten is 500-800 keer zo hoog als bij de bevolking in het algemeen.

Vijf belangrijke serogroepen van meningitidis zijn verantwoordelijk voor de overgrote meerderheid van alle invasieve infecties wereldwijd, en omvatten typen A, B, C, Y, en W-135. Routinevaccinatie met een polysaccharide-eiwitconjugaatvaccin gericht tegen serogroepen A, C, Y, en W-135 wordt aanbevolen voor alle adolescenten en risicogroepen in de Verenigde Staten.

Het huidige vaccin zal meningokokkenziekte niet elimineren, omdat serogroep B een aanzienlijk percentage van de gerapporteerde gevallen vertegenwoordigt, en een erkend vaccin is tot nu toe niet beschikbaar.

In de Verenigde Staten is de jaarlijkse incidentie van meningokokkeninfectie 1/100.000, met uitzondering van Oregon, dat sinds het begin van de jaren negentig een jaarlijkse incidentie kent die vier keer hoger is dan de rest van het land.

Andere landen hebben aanzienlijk hogere percentages, met name het Verenigd Koninkrijk (waar de percentages voor sommige serogroepen zijn gedaald sinds de invoering van routinevaccinatie), en Afrika ten zuiden van de Sahara in de “meningitisgordel” die van oost naar west over het continent loopt onder de woestijn, waar vaak grote uitbraken worden gezien tijdens het droge seizoen. Bovendien zijn uitbraken gemeld onder moslimgroepen die de hadj-bedevaart bijwonen.

Leeftijd is de belangrijkste risicofactor voor het oplopen van meningokokkeninfectie, waarbij zuigelingen jonger dan 1 jaar de hoogste ziektepercentages hebben en kinderen jonger dan 5 jaar 35-40% van de gevallen voor hun rekening nemen.

Andere risicofactoren die van belang kunnen zijn voor het oplopen van meningokokkeninfectie of ernstigere ziekte zijn: complementdeficiëntie, antistofdeficiëntie, manose-bindende lectinedeficiëntie, functionele/anatomische asplenie, roken in het huishouden, voorafgaande virale respiratoire ziekte, armoede, overbevolking of verandering van leefomstandigheden naar een nieuwe nauw verwante gemeenschap (bijv.b.v. eerstejaars studenten, nieuwe militaire rekruten).

Voorspelling

Met vroegtijdige en agressieve behandeling herstellen de meeste patiënten met meningokokkeninfectie snel en hebben geen blijvende sequelae. Het totale sterftecijfer voor meningokokkeninfecties blijft echter hoog met ongeveer 10%.

De belangrijkste complicatie die leidt tot morbiditeit op lange termijn als gevolg van meningokokkemie is het mogelijke verlies van ledematen en vingers in verband met purpura fulminans. Deze complicatie kan optreden bij maximaal 4% van de overlevenden en betreft vaak meer dan één extremiteit.

Meningitis door N. meningitidis heeft de neiging om iets lagere percentages neurologische sequelae op lange termijn te veroorzaken bij overlevenden dan andere veel voorkomende bacteriële oorzaken, zoals pneumokokken en H. influenzae.

Een aantal recente studies heeft gekeken naar de resultaten op lange termijn bij patiënten met meningokokkeninfecties. Een 33-jarig overzicht van complicaties als gevolg van meningokokkeninfectie in Denemarken toonde een algemeen sterftecijfer van 7,6%, met het hoogste sterftecijfer bij 50-plussers (17,9%), en percentages variërend van 3,5%-9,4% bij mensen jonger dan 50 jaar.

De sterftecijfers waren het hoogst bij degenen die zich op de dag van of na de eerste dag van de ziekte in het ziekenhuis meldden (9,7%) in vergelijking met degenen die zich na 2-4 dagen ziekte meldden (tussen 0,8% en 2,7%), wat suggereert dat degenen met een meer fulminante ziekte zich waarschijnlijk eerder in een diepe shocktoestand zullen melden. Andere complicaties op lange termijn waren gehoorverlies bij 1,9%, epilepsie bij 1,4%, en cerebrale parese of plegie van ledematen bij 0,3%.

Een andere follow-upstudie op lange termijn van degenen die meningokokken septische shock overleefden, meldde uitkomsten van grote lichamelijke sequelae bij 24%, milde neurologische stoornissen bij 33%, probleemgedrag bij 14% en totaal IQ onder 85 bij 16%. Adolescente patiënten met fulminante meningokokkemie hebben vaak ernstiger infecties dan andere leeftijdsgroepen met hogere morbiditeitscijfers.

Een review van complicaties bij studenten in Pennsylvania rapporteerde een totaal sterftecijfer van 11%, waarbij 20% permanente lichamelijke sequelae had, voornamelijk te wijten aan weefselischemie en -necrose. Een andere case-controlstudie van de resultaten bij adolescenten met meningokokkenziekte in het V.K. meldde dat 57% van de overlevenden belangrijke lichamelijke sequelae had. Overlevenden hadden ook meer depressieve symptomen, meer vermoeidheid, minder sociale steun, een grotere vermindering van de kwaliteit van leven en een lager opleidingsniveau in vergelijking met controles.

Speciale overwegingen voor verpleegkundigen en andere gezondheidswerkers.

Immediate prophylaxis is geïndiceerd voor blootgestelde contacten wanneer meningokokkeninfectie is bewezen of sterk wordt vermoed.

Aanbevelingen voor profylaxe (Red Book, 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases):

Hoog risico: chemoprofylaxe aanbevolen (nauwe contacten)

Huishoudelijk contact, vooral met kinderen jonger dan 2 jaar.
Kinderopvang of peuterspeelzaalcontact op enig moment gedurende 7 dagen voor begin van ziekte.
Directe blootstelling aan de afscheidingen van de indexpatiënt door zoenen of door het delen van tandenborstels of eetgerei, markers van nauw sociaal contact, op enig moment gedurende 7 dagen vóór het begin van de ziekte.
Mond-op-mondbeademing, onbeschermd contact tijdens endotracheale intubatie op enig moment gedurende 7 dagen vóór het begin van de ziekte.
Sliep gedurende 7 dagen vóór uitbraak van ziekte vaak in dezelfde woning als indexpatiënt.
Passagiers die tijdens vluchten van meer dan 8 uur direct naast de indexpatiënt zaten

Laag risico: chemoprofylaxe niet aanbevolen

Pascontact: geen voorgeschiedenis van directe blootstelling aan mondafscheidingen van indexpatiënt (bv. school of werk).
- Pascontact met de indexpatiënt: geen voorgeschiedenis van directe blootstelling aan mondafscheidingen van de indexpatiënt (bv.b.v. school of werk).
- Indirect contact: alleen contact met hoogrisicocontact, geen direct contact met de indexpatiënt.
- Gezondheidswerkers zonder directe blootstelling aan orale secreties van de patiënt.
Bij een uitbraak of cluster
- Chemoprofylaxe voor andere personen dan personen met een hoog risico mag alleen oraal worden toegediend na overleg met de plaatselijke volksgezondheidsinstanties.
Chemoprofylactische medicatieschema’s voor zuigelingen, kinderen en volwassenen:
- Rifampin
  
  < 1 mo leeftijd: 5 mg/kg PO q12h x 2 dagen.
  
  >= 1 mo: 10 mg/kg (max 600 mg) PO q12h x 2 dagen.
- Ceftriaxone
  
  < 15 j: 125 mg IM enkelvoudige dosis.
  
  >= 15 jaar: 250 mg IM enkelvoudige dosis.
- Ciprofloxacine
  
  >= 1 mo jaar: 20 mg/kg (max 500 mg) PO enkelvoudige dosis.
  
  Niet routinematig aanbevolen voor kinderen jonger dan 18 jaar, gebruik moet worden gerechtvaardigd door risico/batenanalyse.
- Azithromycine
  
  10 mg/kg (max 500 mg) PO enkelvoudige dosis.
  
  Niet routinematig aanbevolen.
Wat is het bewijs?

Pickering, LK, Baker, CJ, Kimberlin, DW, Long, SS. “Meningokokkeninfecties”. Red Book: 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases. 2009. pp. 455-63. (Standaardreferentie voor het beheer van pediatrische infectieziekten met actuele consensusaanbevelingen voor behandeling, waaronder richtlijnen voor profylaxe.)

Visintin, C, Mugglestone, MA, Fields, EJ, Jacklin, P, Murphy, MS. “Management of bacterial meningitis and meningococcal septicaemia in children and young people: summary of NICE guidance”. BMJ. vol. 340. 2010 Jun 28. pp. c3209(Samenvatting van belangrijke consensus richtlijnen over het beheer van meningokokken infecties bij kinderen in het Verenigd Koninkrijk)

Long, SS, Pickering, LK, Prober, CG. “Neisseria meningitidis”. Principals and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 2008. pp. 734-43. (Uitstekende algemene referentie over alle aspecten van meningokokkeninfecties.)

Stephens, DS, Greenwood, B, Brandtzaeg, P. “Epidemic meningitis, meningococcaemia, and Neisseria meningitidis”. Lancet. vol. 369. 2007 Jun 30. pp. 2196-210. (Uitstekend algemeen overzicht over meningokokkeninfecties.)

Thompson, MJ, Ninis, N, Perera, R, Mayon-White, R, Phillips, C. “Clinical recognition of meningococcal disease in children and adolescents”. Lancet. vol. 367. 2006 Feb 4. pp. 397-403. (Belangrijk artikel waarin klinische kenmerken en tijdlijn van symptomen bij meningokokkeninfecties worden beschreven.)

Brierley, J, Carcillo, JA, Choong, K. “Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock: 2007 update from the American College of Critical Care Medicine”. Crit Care Med. vol. 37. 2009 Feb. pp. 666-88. (Consensus richtlijnen voor het beheer van septische shock bij kinderen.)

MacLaren, G, Butt, W, Best, D, Donath, S. “Central extracorporeal membrane oxygenation for refractory pediatric septic shock”. Pediatr Crit Care Med. vol. 12. 2011 Mar. pp. 133-6. (Studie die het nut van centrale ECMO beschrijft voor kinderen met septische shocksyndromen.)

Fortenberry, JD. “Pediatric critical care management of septic shock prior to acute kidney injury and renal replacement therapy” (Kindercritische zorgverlening bij septische shock voorafgaand aan acute nierschade en niervervangingstherapie). Semin Nephrol. vol. 28. 2008 Sep. pp. 447-56. (Review on management measures for pediatric septic shock, including adjunctive measures such as ECMO.)

De Kleijn, ED, Joosten, KF, Van Rijn, B, Westerterp, M, De Groot, R. “Low serum cortisol in combination with high adrenocorticotrophic hormone concentrations are associated with poor outcome in children with severe meningococcal disease”. Pediatr Infect Dis J. vol. 21. 2002 Apr. pp. 330-6. (Rapport dat de hoge incidentie en de impact op de mortaliteit beschrijft van bijnierinsufficiëntie bij kinderen die zich presenteren met meningokokkenziekte.)

Hebbar, KB, Stockwell, JA, Leong, T, Fortenberry, JD. “Incidence of adrenal insufficiency and impact of corticosteroid supplementation in critically ill children with systemic inflammatory syndrome and vasopressor-dependent shock”. Crit Care Med. vol. 39. 2011 May. pp. 1145-50. (Studie die het belang aantoont van het evalueren en beheren van bijnierinsufficiëntie bij kinderen die zich met shock presenteren, en de impact van steroïdvervanging op het verminderen van het vasopressorgebruik.)

Sprung, CL, Annane, D, Keh, D, Moreno, R, Singer, M. “CORTICUS Study Group. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock”. N Engl J Med. vol. 358. 2008 Jan 10. pp. 111-24. (Randomized, placebo control trial showing lack of survival benefit or shock reversal in patients treated with low dose steroid replacement.)

Annane, D, Bellissant, E, Bollaert, PE, Briegel, J, Confalonieri, M. “Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults: a systematic review”. JAMA. vol. 301. 2009 Jun 10. pp. 2362-75. (Grote meta-analyse die een gunstig effect beschrijft van een lage dosis steroïdevervangingstherapie op de mortaliteit op korte termijn.)

Kalil, AC, Sun, J. “Low-dose steroids for septic shock and severe sepsis: the use of Bayesian statistics to resolve clinical trial controversies”. Intensive Care Med. vol. 37. 2011 Mar. pp. 420-9. (Analyse van meta-analyses van lage dosis steroïden voor septische shock, waarin geen overlevingsvoordeel wordt gemeld, maar wel een grote kans op het ontwikkelen van door steroïden veroorzaakte bijwerkingen bij lage dosis steroïdenregimes.)

Bernard, GR, Vincent, JL, Laterre, PF, LaRosa, SP, Dhainaut, JF. “Recombinant Human Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis” (werkzaamheid en veiligheid van recombinant menselijk geactiveerd proteïne C voor ernstige sepsis). N Engl J Med. vol. 344. 2001 Mar 8. pp. 699-709. (Halfjaarlijkse studie die een significante vermindering van de mortaliteit aantoont bij gebruik van geactiveerd proteïne C voor sepsis bij volwassen patiënten.)

Nadel, S, Goldstein, B, Williams, MD, Dalton, H, Peters, M. “REsearching severe Sepsis and Organ dysfunction in children: a gLobal perspective (RESOLVE) study group. Drotrecogin alfa (geactiveerd) bij kinderen met ernstige sepsis: een multicentre fase III gerandomiseerde gecontroleerde trial”. Lancet. vol. 369. 2007 Mar 10. pp. 836-43. (Belangrijke studie die gebrek aan mortaliteitsvoordeel en hoger risico van ernstige bloedingen aantoont bij gebruik van geactiveerd proteïne C bij kinderen.)

Zangwill, KM, Schuchat, A, Riedo, FX, Pinner, RW, Koo, DT. “School-gebaseerde clusters van meningokokkenziekte in de Verenigde Staten. Descriptive epidemiology and a case-control analysis”. JAMA. vol. 277. 1997 Feb 5. pp. 389-95. (Epidemiologische studie die de timing beschrijft van secundaire gevallen onder schoolkinderen tijdens een uitbraak.)

Cooke, RP, Riordan, T, Jones, DM, Painter, MJ. “Secondary cases of meningococcal infection among close family and household contacts in England and Wales, 1984-7”. BMJ. vol. 298. 1989 Mar 4. pp. 555-8. (Studie die de timing en epidemiologie beschrijft van secundaire gevallen onder huishoudelijke contacten in het V.K.)

Borg, J, Christie, D, Coen, PG, Booy, R, Viner, RM. “Outcomes of meningococcal disease in adolescence: prospective, matched-cohort study”. Pediatrics. vol. 123. 2009 Mar. pp. e502-9. (Studie die langetermijnuitkomsten bij adolescenten beschrijft.)

Howitz, M, Lambertsen, L, Simonsen, JB, Christensen, JJ, Mølbak, K. “Morbidity, mortality and spatial distribution of meningococcal disease, 1974-2007”. Epidemiol Infect. vol. 137. 2009 Nov. pp. 1631-40. (Groot, langlopend onderzoek naar uitkomsten bij meningokokkeninfecties.)

Buysse, CM, Vermunt, LC, Raat, H, Hazelzet, JA, Hop, WC. “Surviving meningococcal septic shock in childhood: long-term overall outcome and the effect on health-related quality of life”. Crit Care. vol. 14. 2010. pp. R124(Studie die de levenskwaliteit op lange termijn en complicaties na meningokokkeninfecties bij kinderen evalueert.)

Erickson, LJ, De Wals, P, McMahon, J, Heim, S. “Complications of meningococcal disease in college students”. Clin Infect Dis. vol. 33. 2001 Sep 1. pp. 737-9. (Langetermijnresultaten van meningokokkeninfecties bij universiteitsstudenten.)