The Concept of Salt Sensitivity of BloodPressure
Er is substantieel bewijs dat de bloeddrukreacties op zoutinname via de voeding verschillen tussen individuen met hypertensie en zelfs tussen normotensieve individuen. Sommige mensen kunnen een hoge zoutinname met de voeding effectief uitscheiden zonder een verhoging van de arteriële bloeddruk en anderen kunnen dit niet zonder een verhoging van de arteriële bloeddruk. Vroegere personen die de zoutinname effectief kunnen uitscheiden worden “zoutgevoelig” genoemd en latere personen die dat niet kunnen worden “zoutongevoelig” genoemd. Een eerdere studie van Strauss et al.29) uit 1958 toonde aan dat de dagelijkse relatie tussen de inname van natrium via de voeding en de uitscheiding van natrium via de nieren werd bepaald bij mensen die een stapsgewijze verhoging van de zoutinname van 10 tot 150 mmol/dag ondergingen. In dit onderzoek duurde het ongeveer 5 dagen voordat de renale natriumuitscheiding gelijk was aan de natriuminname (d.w.z. totdat een natriumbalans was bereikt). Zoutgevoeligheid wordt gekenmerkt door een verandering van de nierfunctie die een hogere arteriële druk nodig maakt om een bepaalde hoeveelheid natrium uit te scheiden en wordt uitgedrukt als een vermindering van de helling van de druk-natriurese relatie. Aangetoond is dat de hoeveelheid natrium en water die bij een dergelijke toename van de natriuminname wordt vastgehouden, tot een toename van het lichaamsgewicht leidt30). Helaas bestaat er echter geen universele definitie van zoutgevoeligheid en verschilt de methode om zoutgevoeligheid te beoordelen van studie tot studie. In de meeste studies wordt zoutgevoeligheid gedefinieerd als de acute verandering in de gemiddelde bloeddruk die overeenkomt met een verlaging of verhoging van de natriuminname. In dierstudies kan dit gemakkelijk experimenteel worden bepaald, maar dergelijke metingen bij de mens zijn in de praktijk zeer moeilijk uit te voeren. Gewoonlijk wordt zoutgevoeligheid arbitrair gedefinieerd als een verhoging van de bloeddruk met 10% of meer bij een zoutrijk dieet dan bij een zoutarm dieet.
In 1962 toonde Dahl5) variabiliteit aan in de bloeddrukreactie op zoutbelasting bij normale ratten. Door inteelt van ratten met de hoogste bloeddrukreactie met ratten met de laagste bloeddrukreactie op een natriumrijk dieet, was Dahl in staat twee rattenstammen te ontwikkelen: een zoutgevoelige (SS) stam en een zoutresistente (SR) stam. De eerstgenoemde stam wordt na verloop van tijd hypertensief na een 8% natriumchloridedieet; de laatstgenoemde stam ontwikkelt geen hypertensie als reactie op een natriumrijk dieet5). Een soortgelijke dierstudie is uitgevoerd bij chimpansees, die genetisch gezien onze naaste verwanten zijn. Chimpansees consumeren normaal een zoutarm dieet, maar wanneer hun zoutinname gedurende 20 maanden toeneemt tot het niveau van de huidige mens (~15 g/dag), ontwikkelen zij hypertensie. Net als mensen ontwikkelen sommige chimpansees geen hoge bloeddruk bij een dieet met veel zout. De stijging van de bloeddruk verliep geleidelijk en was 18 maanden na het begin van het zoutrijke dieet nog steeds aan het stijgen. Bovendien, wanneer het zout werd verminderd van een dieet met ~15 g zout/dag tot 0,5 g zout/dag, daalde de bloeddruk na 6 maanden weer tot het oorspronkelijke niveau. Het was ook duidelijk dat sommige chimpansees meer dan anderen reageerden op deze veranderingen van de zoutinname; 60% van het cohort werd hypertensief, terwijl 40% resistent bleef tegen hoge zoutinname. Experimenten in chimpansees suggereerden sterk dat essentiële hypertensie te wijten is aan een hoge zoutinname6).
Bij mensen waren Kawasaki et al. in 197817) een van de eersten die een grote variabiliteit in de bloeddrukreactie op natriumbelasting herkenden bij een groep patiënten met essentiële hypertensie. Zij bestudeerden 19 hypertensieve personen die werden geobserveerd na een “normale” (109mmol/d), “lage” (9mmol/d), en vervolgens “hoge” (249mmol/d) natriuminname. De bloeddruk daalde significant (p<0.05) in de gehele populatie met een dieet zoutbeperking en steeg significant (p<0.05) terug naar de basislijn niveaus na de hoge zout fase. Wanneer de individuele bloeddrukreacties op de periodes met laag en hoog zout alleen werden vergeleken, vertoonden op één na alle proefpersonen een stijging. De onderzoekers verdeelden de populatie vervolgens willekeurig in twee groepen en identificeerden één groep als zoutgevoelig (n=9), diegenen bij wie de gemiddelde slagaderlijke druk ten minste 10% steeg wanneer de periodes met lage en hoge zoutinname werden vergeleken, en de andere groep als niet zoutgevoelig (n=10), diegenen bij wie de bloeddruk minder steeg bij zoutinname. Op basis van deze respons werden patiënten met hypertensie geclassificeerd als zoutgevoelig of niet zoutgevoelig.
Na een jaar werden deze waarnemingen bij patiënten met hypertensie uitgebreid tot de normotensieve bevolking door studies bij personen die werden onderworpen aan een oplopend bereik van natriuminname van 10 tot 1.500 mmol/dag18). Luft et al.18) in de studie van 16 normotensieve jonge mannen, werd de bloeddruk gemeten na een 7-daagse periode van 10 mmol/d natrium en vervolgens opeenvolgende 3-daagse periodes van 300, 600 of 800, en 1.200 of 1.500mmol/dag. De systolische en diastolische druk stegen van 113±2/69±2mmHg (SEM) bij een natriuminname van 10mEq/24 uur tot 131±4/85±3mmHg bij een natriuminname van 1.500mEq/24 uur (p<0,001). De cardiale index steeg conco-mitant van 2,6±0,1 tot 3,6±0,3 l/min/m2 (p<0,001). Lineaire en kwadratische regressieanalyse van de relatie tussen UNaV en bloeddruk toonde aan dat zwarten een hogere bloeddruk hadden bij natriumbelasting dan blanken. Natriumbelasting veroorzaakte een significante kaliurese die groter was bij blanken dan bij zwarten. Zes proefpersonen werden opnieuw onderzocht terwijl ze kaliumvervangers kregen. Vergeleken met de eerste respons was de bloeddruk minder verhoogd (p<0,02) en trad een grotere natriurese op bij een natriuminname van 1.500 mEq/24 uur (p<0,02). De gegevens suggereren dat zwarten een intrinsieke vermindering hebben in het vermogen om natrium uit te scheiden in vergelijking met blanken.
Later evalueerden Weinberger et al.19) in 378 normotensieve en 198 hypertensieve mensen met twee benaderingen. De bloeddruk werd gemeten na een intraveneuze infusie van 2 L normale zoutoplossing (0,9%) en na natrium- en volumedepletie, geïnduceerd door een natriumarm dieet en toediening van furosemide. Zij verdeelden de populatie willekeurig in twee groepen: degenen bij wie de gemiddelde arteriële bloeddruk met ten minste 10 mmHg daalde na natrium- en volumedepletie werden beschouwd als natriumgevoelig, en degenen met een daling van 5 mmHg of minder (inclusief een stijging van de druk) werden beschouwd als natriumresistent. De tweede studie maakte gebruik van de bloeddrukrespons op een bescheiden natriumbeperking via de voeding bij 74 normotensieve proefpersonen om natriumgevoeligheid en -resistentie te identificeren. In beide studies waren de reacties heterogeen. In de eerste studie waren significant meer hypertensieve personen natriumgevoelig, vergeleken met de personen in de normotensieve groep (p<0,001). Plasma renine activiteit (laag, normaal, of hoog) voorspelde de natrium reacties niet. In beide groepen waren de natriumgevoelige personen significant ouder (p<0,001) en hadden lagere baseline renine waarden dan de natrium-resistente personen. Factoren gerelateerd aan de verandering in gemiddelde arteriële bloeddruk na natrium- en volume-depletie waren onder andere uitgangsdruk (r=-0,54, p<0,001) en leeftijd (r=-0,16, p=0,002 in de normotensieve groep; r=-0,28, p<0,001 in de hypertensieve groep). De respons op natriumbeperking via het dieet was ook gecorreleerd met de uitgangsdruk (r=0,61, p minder dan 0,001) en de initiële urinaire natriumuitscheiding (r=0,27, p<0,01). Aan de hand van bovenstaande criteria werd in deze studie vastgesteld dat 51% van de hypertensieven en 26% van de normotensieven natriumgevoelig waren. Zij voerden dit protocol ook tweemaal binnen 12 maanden uit bij andere proefpersonen en observeerden de bloeddrukreacties31). De bloeddrukrespons was reproduceerbaar bij 28 proefpersonen die tweemaal werden onderzocht (r=0,56, p<0,002). Vier proefpersonen veranderden hun zout-responsiviteitsstatus en zes waren onbepaald bij heronderzoek. In een latere studie toonden deze onderzoekers ook aan dat de bloeddrukreactie op het volume-expansiecontractie protocol significant correleerde met de veranderingen in bloeddruk waargenomen als reactie op een natriumarm dieet32). Dit is de enige gepubliceerde studie waarin twee verschillende technieken voor de beoordeling van de zoutrespons van de bloeddruk bij dezelfde personen zijn vergeleken. Zij concludeerden dat zoutgevoeligheid een reproduceerbaar verschijnsel is dat verband houdt met de leeftijdsgebonden stijging van de bloeddruk. Sindsdien zijn er verschillende protocollen gebruikt om de zoutgevoeligheid van de bloeddruk bij mensen te testen, waaronder het onderzoek van de bloeddrukreactie op een acuut protocol waarbij patiënten worden gezouten met een intraveneuze infusie van zoutoplossing en vervolgens worden ontzout door toediening van furosemide33,34).
In de GenSalt-studie35) kregen de deelnemers een natriumarm dieet (3 g zout of 51,3 mmol natrium per dag) gedurende 7 dagen, gevolgd door een natriumrijk dieet (18 g zout of 307,8 mmol natrium per dag) gedurende 7 dagen, waarbij de bloeddruk drie keer werd gemeten tijdens de laatste 3 dagen van elke interventiefase. De reacties op chronische zoutarme en zoutrijke dieetinterventies, die gewoonlijk 5-14 dagen duren, werden ook gemeten. De algemene doelstelling van deze studie is het identificeren van vatbaarheidsgenen die de individuele bloeddrukreacties op natrium- en kaliuminname via de voeding beïnvloeden in menselijke populaties. De bloeddrukreactie op natriuminname via de voeding varieert tussen individuen – een fenomeen dat wordt omschreven als zoutgevoeligheid – en de heterogeniteit van dit effect is nog lang niet volledig begrepen17,33). Eerdere prospectieve cohortstudies hebben ook aangetoond dat zoutgevoeligheid een sterke voorspeller is voor CVD en totale mortaliteit bij hypertensieve en normotensieve deelnemers36,37). De GenSalt-studiegroep onderzocht de BP-respons op voedingsinterventies met natrium en kalium per geslacht, leeftijd en uitgangsbloeddruksubgroepen bij 1906 Chinese mannen en vrouwen van 16 jaar of ouder die deelnamen aan het Genetic Epidemiology Network of Salt Sensitivity (GenSalt)38). Deze studie toonde aan dat het vrouwelijk geslacht, de oudere leeftijd en een verhoogde bloeddruk bij de uitgangswaarde de respons op natrium in de voeding verhogen. Bovendien verhogen verhoogde bloeddrukniveaus de bloeddrukreacties op kaliuminterventies. Daarom zou een dieet met weinig natrium en veel kalium vooral effectief moeten zijn bij het verlagen van de bloeddruk bij mensen met hypertensie of prehypertensie, terwijl een dieet met weinig natrium effectiever zou kunnen zijn bij het verlagen van de bloeddruk bij vrouwen en ouderen38). Zes jaar later hebben Gu et al. in hun GenSalt-studie de BP-respons op natrium- en kaliuminterventies in de voeding opnieuw onderzocht bij eerdere 487 deelnemers39). Dit is de eerste studie die de reproduceerbaarheid op lange termijn van de zoutgevoeligheid van de bloeddruk onderzocht. Het identieke voedingsinterventieprotocol, bestaande uit een 7-daagse natriumarme voeding (51.3mmol/d), een 7-daagse natriumrijke voeding (307.8mmol/d), en een 7-daagse natriumrijke voeding met orale kaliumsuppletie (60.0mmol/d), werd toegepast in zowel de initiële als de herhaalde studies. Drie bloeddrukmetingen werden uitgevoerd tijdens elk van de 3 dagen van de basislijn observatie en op dagen 5, 6, en 7 van elke interventieperiode. De resultaten van de 24-uurs urinaire uitscheiding van natrium en kalium toonden een uitstekende naleving van het studiedieet aan. De bloeddrukreacties op de dieetinterventie in de oorspronkelijke en herhaalde studies waren sterk gecorreleerd. De correlatiecoëfficiënten (95% betrouwbaarheidsinterval) voor systolische bloeddrukniveaus waren 0,77 (0,73-0,80) bij baseline, 0,79 (0,75-0,82) tijdens lage natrium, 0,80 (0,77-0,83) tijdens hoge natrium, en 0,82 (0,79-0,85) tijdens hoge natrium en kaliumsuppletie interventies (alle, p<0,0001). De correlatiecoëfficiënten voor systolische bloeddrukveranderingen waren 0,37 (0,29-0,44) van baseline naar laag natrium, 0,37 (0,29-0,44) van laag naar hoog natrium, en 0,28 (0,20-0,36) van hoog natrium naar hoog natrium plus kaliumsuppletie (alle, p<0,0001). Deze gegevens wijzen erop dat de bloeddrukreacties op natrium- en kaliuminterventies in de algemene bevolking op lange termijn reproduceerbaar zijn en stabiele kenmerken hebben. De Leeuw en Kroon40) stellen in hun redactioneel commentaar echter dat de correlatiecoëfficiënten voor de drukveranderingen aan het begin en aan het eind van de studie erg laag waren. De resultaten van de eerste test kunnen slechts ongeveer 20% van de resultaten van de hertest verklaren.