DISCUSSION
Marc Tribble, md: Onze patiënte had inderdaad verworven hemofilie A, die het gevolg is van een factor VIII-remmer. De diagnose werd gesteld nadat een stollingsprofiel een geïsoleerde verhoging van de PTT aantoonde. Andere stollingsparameters waren normaal. De volgende test die werd gedaan was een controle van de individuele factor niveaus, die een lage factor VIII activiteit aantoonden, 7% van normaal. Er werd een factorinhibitorscreening uitgevoerd en het resultaat was positief, met een titer van aanvankelijk 2 Bethesda-eenheden en vervolgens 4 eenheden bij een nieuwe test na overbrenging naar het BUMC. Deze test wordt uitgevoerd door seriële verdunningen van het plasma van de patiënt gedurende 2 uur te incuberen met normaal plasma. Het factor VIII-gehalte in het mengsel wordt dan gecontroleerd en vergeleken met een controle. Een Bethesda-eenheid is de plasmaverdunning die een vermindering van 50% van de factor VIII-activiteit veroorzaakt. De waarden kunnen variëren van 1 tot 500 Bethesda-eenheden (1). Het gebruik van de Bethesda-schaal maakt een meer kwantitatieve manier mogelijk om de respons van een patiënt op de therapie te meten.
Verworven hemofilie A is zeldzaam, met een incidentie variërend van 1 geval per 1 miljoen tot 1 geval per 5 miljoen personen per jaar. Inhibitoren van vrijwel alle stollingsfactoren zijn gerapporteerd, maar de factor VIII inhibitor is de meest voorkomende en de klinisch meest significante. De meeste patiënten bij wie deze aandoening wordt vastgesteld zijn >50 jaar oud; in een recent onderzoek werd een gemiddelde leeftijd van 61 jaar vastgesteld (2). De aandoening is gelijkelijk verdeeld over mannen en vrouwen (1).
Ongeveer de helft van de gevallen is idiopathisch, ontstaan bij gezonde, meestal oudere, personen. In de overige helft van de gevallen kan een onderliggende aandoening worden vastgesteld: 14% was in de postpartum periode, 15% had reumatoïde artritis, 12% had maligniteiten, 10% had lupus, 10% had medicijnreacties, 8% had dermatologische ziekten, 8% had andere auto-immuunziekten, 7% had chronische respiratoire aandoeningen, 5% had meerdere transfusies gekregen, en 11% had andere chronische systemische ziekten (3).
De remmer van factor VIII is een auto-antilichaam van de IgG-klasse. Het is niet duidelijk hoe dit antilichaam de stollingscascade onderbreekt, maar het kan de binding van factor VIII aan fosfolipide verhinderen, wat belangrijk is voor de activering van factor X (1).
In het algemeen presenteren patiënten met verworven hemofilie A zich met hematomen of grote bloeduitstortingen na een relatief klein trauma. Zij kunnen grote retroperitoneale bloedverzamelingen hebben, zoals onze patiënte had, die op haar linker urineleider drukte, of zij kunnen gastro-intestinale of intracraniële bloedingen hebben. In sommige gevallen kan een bloeding in de afgesloten ruimte van een extremiteit een compartimentsyndroom veroorzaken, wat een van de ernstige complicaties van deze aandoening is (1).
In tegenstelling tot patiënten die erfelijke hemofilie A hebben, hebben patiënten met de verworven vorm zelden hemarthroses (1). Patiënten die hemofilie A ontwikkelen tijdens de postpartum periode presenteren zich meestal binnen 1 tot 4 weken na de bevalling. De ontwikkeling van de remmer komt veel vaker voor in samenhang met de eerste zwangerschap van een vrouw. In het algemeen, als een postpartum patiënt gediagnosticeerd is en de juiste behandeling voor deze aandoening krijgt, komt het niet terug tijdens latere zwangerschappen.
Behandeling bestaat uit bloedproducten om bloedverlies te vervangen, evenals stollingsfactoren en immunosuppressiva. Hoewel menselijk factor VIII-concentraat een logische keuze lijkt voor de behandeling, kan het gevaarlijk zijn bij patiënten die “high responders” zijn – bij wie het immuunsysteem reageert op de infusie van factor VIII door de antilichaamspiegels te verhogen en zo de situatie te verergeren. Om die reden wordt een van dieren afgeleid product, varkensfactor VIII, gebruikt om het stollingsvermogen van de patiënt op peil te houden terwijl andere behandelingen worden gebruikt om de productie van antilichamen te stoppen. Voordat varkensfactor VIII wordt toegediend, moet worden vastgesteld dat de antilichamen van de patiënt geen kruisreactie vertonen met het factor VIII van dierlijke oorsprong. Deze behandeling werkt gewoonlijk het beste bij patiënten met antilichaamtiters van <50 Bethesda eenheden.
Ook zijn er nu protrombinecomplex concentraten beschikbaar (b.v. Konyne, Autoplex T), een combinatie van stollingsfactoren die geactiveerde vormen van factoren X en VII bevat en zo de geremde intrinsieke arm van de cascade omzeilt (4). Omdat de patiënt geactiveerde stollingsfactoren toegediend krijgt, bestaat het risico dat de patiënten in een trombotische toestand terechtkomen, zodat zij moeten worden gecontroleerd op tekenen van gedissemineerde intravasale stolling of diepe veneuze trombose.
Een andere behandeling die beschikbaar is, is een recombinante vorm van factor VIIa (NovoSeven). Aangenomen wordt dat dit reageert met weefselfactor en zo factor X activeert, waardoor de gemeenschappelijke stollingscascade wordt gestimuleerd en de intrinsieke arm, die wordt geremd, wordt omzeild (5).
Wat betreft immunosuppressiva worden steroïden en, in de meeste gevallen, cytotoxische chemotherapie gegeven, vergelijkbaar met de behandeling van andere auto-immuungemedieerde aandoeningen. Daarnaast wordt met enig succes intraveneus immuunglobuline toegediend. Zoals in vele gevallen waarin intraveneus immuunglobuline wordt gebruikt, is het precieze werkingsmechanisme onduidelijk. Men denkt echter dat er anti-idiotypische antilichamen aanwezig zijn in gepoold humaan immunoglobuline die de verworven remmer neutraliseren (1).
Plasmaferese en plasma-uitwisseling zijn niet nuttig bij de behandeling van deze aandoening. De factor VIII remmer behoort tot de IgG-klasse van auto-antilichamen, en plasmaferese is niet effectief bij de behandeling van IgG-gemedieerde processen omdat het meeste IgG aanwezig is in de extravasculaire ruimte en daarom niet effectief wordt verwijderd door plasmaverwisseling.
De meeste patiënten krijgen een combinatie van deze behandelingen. In een recente studie was de mediane duur van de remming van de patiënt 18 tot 27 maanden, hoewel sommige patiënten hun remming in 6 tot 12 maanden hebben geklaard (6).
De hierboven besproken patiënte ontving bloed- en factor VIII-transfusies voorafgaand aan haar operatie in een poging haar PTT te normaliseren. Dit hielp aanvankelijk, maar werd minder effectief met voortdurende transfusies, en ze werd naar de operatiekamer gebracht. Zij werd vervolgens overgebracht naar het BUMC voor verdere behandeling. Zij werd gestart met een hoge dosis steroïden en kreeg intraveneus cyclofosfamide. Bovendien kreeg zij om de 2 uur NovoSeven via een intraveneus infuus toegediend totdat haar toestand gestabiliseerd was. Haar antilichaam reageerde niet met varkensfactor VIII, dus dit was een mogelijke behandelingsoptie, maar het was in dit geval niet nodig.
Het retroperitoneale hematoom veroorzaakte geen significante klinische effecten, en latere computertomografiescans toonden een afname van de grootte ervan.
De patiënte bleef enkele vaginale stolsels hebben, en de workup toonde actieve extravasatie van 2 takken van de linker inwendige iliacale slagader. Interventieradiologen werden geraadpleegd, en zij waren in staat om de vaten te emboliseren en de bloeding te stoppen.
De laboratoriumwaarden van de patiënt verbeterden: PTT keerde bijna terug naar het normale bereik, hematocriet bleef stabiel, seriële remmertiters toonden afname van de remmer van 4 Bethesda-eenheden naar geen, en factor VIII-spiegel steeg van 7% naar 17%. Zij kreeg een tweede dosis cyclofosfamide en werd ontslagen 3 weken na haar overplaatsing naar het BUMC, in totaal 7 weken na de bevalling. Zij werd poliklinisch op prednison gehandhaafd. Bij een bezoek aan de praktijk enkele weken later werd vastgesteld dat de remmer was teruggekeerd, en de patiënte werd kort opnieuw opgenomen voor intraveneuze immuunglobuline en verdere chemotherapie (vincristine). Het is nu 4 maanden geleden sinds haar bevallingsdatum, en de patiënte en de baby maken het goed.