49.1.1.2.2 Veranderde RAAS in het cardiovasculaire systeem
RAAS in gezonde foetussen is van cruciaal belang voor foetale cardiovasculaire functies, orgaanontwikkeling, en behoud van foetale arteriële druk.53 Bijna alle componenten van het RAAS, waaronder renine, ACE, AT1R en AT2R, zijn aangetroffen in het zich ontwikkelende hart en vasculatuur. Lokaal RAAS is van cruciaal belang voor de controle van het hart en de vasculatuur tijdens de prenatale periode, en voor de pathogenese van cardiovasculaire ziekten.1,53 Er is echter weinig informatie over de vraag of lokaal RAAS verband houdt met misvormingen van het cardiovasculaire systeem tijdens de foetale ontwikkeling. Het feit dat RAAS verschillende belangrijke cellulaire gebeurtenissen, zoals proliferatie en apoptose, reguleert, suggereert sterk dat RAAS een belangrijke rol spelen in de cardiovasculaire ontwikkeling.
Tijdens de ontwikkeling van het hart medieert Ang II de dextrale looping patronen van cardiale embryogenese via AT1R. Deletie van AT1R leidt tot een vermindering van de verhouding hart/lichaamsgewicht en atrofische veranderingen in het myocard, met een verminderde coronaire flow en een lagere systolische druk in de linker ventrikel.53 RAAS is onmisbaar voor de ontwikkeling van de vasculatuur.54,55 Bepaalde defecten of misvormingen treden op als de componenten van RAAS ontbreken.54,56 Overexpressie van AT2R vermindert neointimale vorming en reguleert negatief de DNA synthese in de zich ontwikkelende aorta.55 Tijdens prenatale vasculogenese draagt AT1R bij tot vasculaire gladde celdifferentiatie door upregulatie van moleculaire merkers zoals gladde spier α-actine en myosine zware keten. In het algemeen kunnen AT1R en AT2R synergetisch de ontwikkeling van de vasculatuur reguleren tijdens de prenatale perioden.54,55
Vergeleken met uitgebreide studies naar de relatie tussen RAAS en het cardiovasculaire systeem bij volwassenen, zijn onderzoeken met betrekking tot RAAS-gemedieerde cardiovasculaire regulatie bij de foetus beperkt. De ontwikkeling van het RAAS in normale en abnormale patronen voor de geboorte heeft echter aanzienlijke aandacht getrokken. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat veranderingen in de expressie van het RAAS tijdens de zwangerschap de bloeddruk van de foetus kunnen beïnvloeden57,58 (Fig. 49.2). Intraveneuze infusie van Ang I of Ang II in bijna- en vroeggeboren schapen kan een verhoging van de systolische, diastolische en gemiddelde slagaderlijke druk veroorzaken.57,58 Intraveneuze toediening van Ang I verhoogt de foetale bloeddruk aanzienlijk, gepaard gaande met een verhoging van foetaal plasma arginine vasopressine bij schapen.57 Intracerebroventriculaire injectie van Ang II kan de gemiddelde slagaderlijke druk van de foetus aanzienlijk verhogen en de hartfrequentie op korte termijn verlagen.59 Toepassing van losartan intracerebroventriculair onderdrukt aanzienlijk de verhoogde foetale bloeddruk geïnduceerd door intraveneuze infusie van Ang II.59 Deze resultaten tonen aan dat Ang II van cruciaal belang is voor de controle van de cardiovasculaire reacties van de foetus en een centrale rol speelt voor het RAAS via de AT1R-route bij de controle van de foetale bloeddruk.
Fig. 49.2. De effecten van angiotensine op de bloeddruk van de foetus in utero. Ang I staat voor angiotensine I; Ang II staat voor angiotensine II; AVP staat voor arginine vasopressine.
Deze bewijzen geven inzicht in hoe het lokale RAAS in het cardiovasculaire systeem kan worden gewijzigd door prenatale insulten, waaronder ondervoeding van de moeder, blootstelling aan glucocorticoïden en hypoxie.60-62 Uit een aantal epidemiologische en experimentele studies blijkt dat slechte voeding tijdens de zwangerschap het cardiovasculaire risico voor de nakomelingen op latere leeftijd verhoogt. Wanneer bij ooien de inname van voedingsstoffen door de moeder gedurende de laatste 30 dagen van de zwangerschap met 50% werd verlaagd, was de arteriële bloeddruk van de foetus hoger en waren de foetale bloeddrukreacties op de toediening van Ang II eveneens hoger.63 In geïsoleerde dijbeenslagaders was de responscurve op noradrenaline lager bij de foetussen van wie de moeder een eiwitbeperking onderging.64 Voedingsbeperking door de moeder verandert ook de genexpressie van het RAAS in het foetale hart.60,65 Bij foetussen die werden blootgesteld aan ondervoeding door de moeder, vertoonden zij verlaagde niveaus van AT1R en AT2R in het linker ventrikel.65 Verhoogde bloeddruk en veranderde genexpressie van belangrijke componenten van het RAAS in het linker ventrikel werden waargenomen bij ratten die werden blootgesteld aan prenatale eiwitbeperking.60 Ondervoeding van de foetus kan dus de plaatselijke, met het RAAS geassocieerde bio-actieve stoffen veranderen, wat tenminste gedeeltelijk bijdraagt tot de ontwikkeling van cardiale en vasculaire remodellering en verhoogde bloeddruk.
De behandeling van drachtige ooien met betamethason verhoogt de gemiddelde arteriële bloeddruk van de foetus aanzienlijk.66 Om te bepalen of antenatale betamethason de vasculaire reactiviteit verandert, werd de isometrische contractie beoordeeld in endotheel-intacte kransslagaders geïsoleerd van foetale schapen op 121 tot 124 dagen zwangerschap.61 De kransslagaders van met betamethason behandelde foetussen vertoonden een verhoogde piekrespons op Ang II, die gepaard ging met een toename van AT1R-expressie in de slagader. Deze bevindingen wijzen erop dat antenatale blootstelling aan betamethason de coronaire vasoconstrictie op Ang II versterkt door selectieve opregulatie van de AT1R-expressie in de kransslagaderen. Matig verhoogde cortisolniveaus van de moeder laat in de zwangerschap veroorzaken een vergroting van het hart van foetale schapen, die gepaard gaat met een verhoogde AT2R en een verlaagde AT1R,67 wat suggereert dat glucocorticoïd-geïnduceerde vergroting van het foetale hart mogelijk via het RAAS verloopt.
De effecten van andere prenatale insulten, zoals een zoutrijk dieet en hypoxie op het RAAS in het foetale cardiovasculaire systeem, zijn ook getest.62 Na blootstelling aan een hoog zoutgehalte worden gedesorganiseerde myofibrillae en verlies van mitochondriale cristae waargenomen in het foetale hart; foetale cardiale Ang II en AT1R zijn verhoogd, terwijl AT2R niet is aangetast. Deze bevindingen suggereren een relatie tussen zoutrijke diëten tijdens de zwangerschap en ontwikkelingsveranderingen van het cardiale RAAS.62 Bovendien kan prenatale hypoxie de Ang II-gemedieerde vaatcontracties in foetale thoracale aorta’s bij knaagdieren aanzienlijk verhogen, geassocieerd met veranderde expressiepatronen van Ang II-receptoren.62 Samen kunnen functionele veranderingen van het cardiovasculaire of hart-AAS de vasculaire ontwikkeling en de bloeddruk in de foetussen en pasgeborenen beïnvloeden, en resulteren in moleculaire veranderingen in foetaal hart- en vaatweefsel die op lange termijn gevolgen kunnen hebben.