Op 25-jarige leeftijd maakte hij zijn debuut op Broadway in The Man with the Golden Arm in 1955.
Hoewel Loggia zijn eerste film, Somebody Up There Likes Me (1956), maakte in een niet gecrediteerde rol, brak hij pas door in Hollywood toen hij twee jaar later werd gecast als de New Mexicaanse wetsdienaar Elfego Baca. Loggia was radio- en tv-anchor bij het Southern Command Network in de Panamakanaalzone en hij werd bekend als een echte sheriff in The Nine Lives of Elfego Baca, een serie tv-shows van Walt Disney. Later speelde hij de hoofdrol als de spreekwoordelijke kat-inbreker-turnover goede circusartiest Thomas Hewitt Edward Cat in een kortstondige detectiveserie genaamd T.H.E. Cat, voor het eerst uitgezonden in 1966. Aanvankelijk leek T.H.E. Cat een succes te worden, aldus Loggia: “We trekken ongeveer 30 procent van het publiek, wat NBC prima vindt voor een nieuwe serie met een nieuwe ster.” Nadat NBC de serie had geschrapt omdat de kijkcijfers tegenvielen, raakte Loggia in een midlifecrisis – een “Dante-achtige afdaling in het inferno”, zoals hij het later noemde. Zes jaar lang liep zijn carrière vast en liep zijn huwelijk op de klippen. Rusteloos en onrustig, voortdurend vol zelftwijfel, was een toevallige ontmoeting met Audrey O’Brien zijn reddende engel. Zij hielp hem uit de crisis, en later trouwden ze. Hoewel hij in 1972 Frank Carver speelde in de CBS soap The Secret Storm, sloeg hij een nieuwe weg in toen hij besloot een carrière als regisseur te beginnen.
Hij ging ook door met acteren en vergaarde vele televisiecredits in een verscheidenheid aan rollen, waaronder optredens in Overland Trail, Target: The Corruptors!, The Untouchables, The Eleventh Hour, Breaking Point, Combat!, Custer, Columbo, Ellery Queen, The High Chaparral, Gunsmoke, Voyage to the Bottom of the Sea, The Big Valley, The Wild Wild West, Rawhide, Little House on the Prairie, The Rockford Files, Starsky & Hutch, Charlie’s Angels, Magnum, P.I., Quincy, M.E., Kojak, Hawaii Five-0, The Bionic Woman, Falcon Crest, Frasier, The Sopranos, Monk, en Oliver Stone’s miniserie Wild Palms.
De regisseur Blake Edwards castte Loggia in zijn films vaak in bijrollen of bijrollen. Zo speelde hij onder meer Revenge of the Pink Panther (1978), S.O.B. (1981), een satire over Hollywood, en de Pink Panther-films.
In 1983 speelde Loggia Frank Lopez, een drugsdealer die een van de belangrijkste bijrollen en antagonisten was in de film Scarface, die vaak wordt beschouwd als een Hollywood-klassieker.
Loggia speelde ook in diverse veelgeprezen films als An Officer and a Gentleman (1982), Scarface (1983), Prizzi’s Honor (1985), en Independence Day (1996). Andere films met Loggia in de hoofdrol zijn Over The Top (1987), Necessary Roughness (1991) en Return to Me (2000).
Loggia werd genomineerd voor de Academy Award voor Beste Bijrol voor zijn vertolking van de knorrige privé-detective Sam Ransom in de misdaadthriller Jagged Edge (1985). Hij werd genomineerd voor de Primetime Emmy Award voor Outstanding Lead Actor in a Drama Series, zijn eerste eer, voor zijn rol als FBI-agent Nick Mancuso in de tv-serie Mancuso, FBI (1989-1990), een vervolg op de miniserie Favorite Son (1988) uit het jaar daarvoor. Loggia verscheen als gangster in meerdere films, waaronder Bill Sykes, de immorele woekeraar en scheepswerfagent in Disney’s animatiefilm Oliver & Company (1988), Salvatore “The Shark” Macelli in John Landis’ Innocent Blood (1992), Mr. Eddy in David Lynch’ Lost Highway (1997), en Don Vito Leoni in David Jablins The Don’s Analyst (1997). Daarnaast speelde hij de gewelddadige gangster Feech La Manna in verschillende afleveringen van The Sopranos.
In 1998 was Loggia te zien in een televisiecommercial waarin duistere reclamespotjes voor beroemdheden op de hak werden genomen. Een jongetje noemt Loggia als de persoon die hij zou vertrouwen om Minute Maid sinaasappel-mangerijn mix aan te bevelen. Loggia verschijnt onmiddellijk en beveelt het drankje aan, waarop de jongen uitroept: “Wow, Robert Loggia!” De commercial werd later gebruikt in een aflevering van Malcolm in the Middle, waarin Loggia te gast was als “Grandpa Victor” (waarvoor hij zijn tweede Emmy-nominatie kreeg); Loggia drinkt wat sinaasappelsap, spuugt het vervolgens uit en klaagt over de pulp.
Naast de stem van Sykes in Disney’s Oliver & Company, had Loggia diverse andere stemacteerrollen, in verschillende media, waaronder: Admiral Petrarch in het computerspel FreeSpace 2 (1999), de verteller van de Scarface: The World is Yours (2006) en de anime-film The Dog of Flanders (1997), de corrupte agent Ray Machowski in het videospel Grand Theft Auto III (2001) en een terugkerende rol in de tekenfilmserie Tom Goes to the Mayor (2004-2006) van Adult Swim.
In augustus 2009 was Loggia te zien in een van Apple’s Get a Mac-reclames. In de reclame is Loggia te zien als een personal trainer die door PC wordt ingehuurd om hem weer op de toppen van zijn kunnen te krijgen. Op 26 oktober 2009 kondigde TVGuide.com aan dat Loggia was toegevoegd aan de cast van de TNT-serie Men of a Certain Age.
Loggia was ook te zien in twee afleveringen van de tekenfilmserie Family Guy als zichzelf; in de aflevering “Brothers and Sisters”, nadat burgemeester West zijn verloofde Carol heeft verteld dat hij “aides” heeft (wat Carol aanziet voor AIDS), voordat hij verduidelijkt dat hij verwijst naar zijn assistenten; West merkt dan op dat ze beiden AIDS hebben, en de scène knipt naar Loggia, die boos reageert met “NOT OKAY!”. In de aflevering “Call Girl” is hij twee keer te zien om het verstrijken van de tijd aan te geven in saaie gebeurtenissen. Loggia zegt dan “Eight f***ing hours later” en gaat dan terug naar het verhaal, verder in het verhaal. In 2012 vertolkte Loggia de heilige Petrus tijdens zijn laatste gevangenschap in The Apostle Peter and the Last Supper. Vanaf 2013 werkte Loggia samen met de Canadese ondernemer Frank D’Angelo en speelde hij in drie films (Real Gangsters, The Big Fat Stone en No Depo$it), met een vierde film in productie (Sicilian Vampire) op het moment dat Loggia overleed.
Loggia werkte als regisseur voor afleveringen van Quincy M.E., Magnum, P.I., en Hart to Hart.
Loggia herhaalde zijn rol uit Independence Day, Generaal William Grey, in een cameo appearance naast zijn vrouw, Audrey, in de 2016 sequel Independence Day: Resurgence, gefilmd kort voor zijn dood. De film werd postuum uitgebracht en aan hem opgedragen.