Omstreeks zevenhonderd jaar in de toekomst is de aarde overmatig vervuild met afval en vernietiging van planten- en dierenleven, als gevolg van jarenlang onzorgvuldig gebruik van het milieu. De overlevende mensen hebben de aarde verlaten en leven op het ruimteschip.
De mensen hebben speciale robots gemaakt om de aarde schoon te maken zodat ze later op aarde kunnen terugkeren, maar het milieu herstelt zich niet en naarmate de tijd verstrijkt beginnen de robots te worden vernietigd door het barre weer en het niet-vriendelijke land, slechts één overleeft genaamd WALL-E.
WALL-E brengt zijn dagen door met het omzetten van afval in stevige blokken en het bouwen van structuren ermee. Hij verzamelt ook interessante spullen en bewaart ze in de garage die hij deelt met een kakkerlak, zijn enige vriend.
Op een dag arriveert er een gigantisch ruimteschip met daarin een nieuwe robot genaamd EVE.
Eve wordt naar de aarde gestuurd om uit te zoeken of er leven op aarde bestaat. EVE richt zich op het vinden van het bestaan van leven en negeert WALL-E volledig omdat hij geen levend ding is. Wall-E redt EVE uit een stofstorm en biedt haar onderdak, waar Wall-E haar een laatste levende plant laat zien.
EVE vangt de plant en gaat automatisch in gedeactiveerde toestand. EVE wordt onbeweeglijk als een standbeeld. WALL-E begrijpt niet wat er met zijn nieuwe vriend is gebeurd, maar, trouw aan zijn liefde, beschermt hij haar tegen wind, regen en bliksem, zelfs als ze niet reageert.
Enkele dagen later komt een enorm schip om EVE mee te nemen, omdat WALL-E EVE niet wilde verliezen, hangt hij buiten het schip. Het schip arriveert weer op een groot ruimtestation waar alle mensen verblijven.
WALL-E spoort EVE op naar de kamers van kwaadaardige robots die probeerden om EVE te vernietigen, evenals de laatste levende plant, omdat ze wilden dat de mensheid zou vergaan.
De kapitein van het schip ontdekt deze truc van de kwaadaardige robots en met de hulp van WALL-E en EVE, redt hij de laatste levende plant en vernietigt alle kwaadaardige robots.
Dan vestigen ze weer een beschaving op aarde en leven ze menselijk samen met EVE en Wall-E.