Wat zijn Cyclins?

De celcyclus wordt gereguleerd door cyclines, een type eiwit dat cycline-afhankelijke kinases (CDK’s) bindt en activeert.

Image Credit: Andrii Vodolazhskyi /

An introduction to cyclins

De nauwkeurige overdracht van genetische informatie van een cel naar een dochtercel wordt verzekerd door de strakke regulatie van de vier stadia van de celcyclus. De stadia van deze cyclus omvatten: Kloof 1 (G1) fase, DNA synthese (S) fase, kloof 2 (G2) fase, en mitose (M) fase. Voor elke fase is er een overeenkomstige groep cyclines: G1-cyclins, G1/S-cyclins, S-cyclins en M-cyclins, elk met een andere functie.

De niveaus van deze cyclins oscilleren gedurende de cyclus met dramatisch verschillende niveaus in elke fase. G1 is ongebruikelijk, omdat het in de meeste stadia vereist is en daarom gedurende het grootste deel van de cyclus in hoge concentraties aanwezig is. De andere cyclineniveaus stijgen en dalen echter wanneer zij nodig zijn.

Deze schommeling is het gevolg van een evenwicht tussen genexpressie en eiwitafbraak via de ubiquitine-proteasoomroute. Wanneer een cycline nodig is, wordt het niveau van genexpressie verhoogd, wat leidt tot een verhoogde eiwitproductie. Zodra de functie van het cycline echter is voltooid, voegt het Skp Cullin F-box bevattende (SCF) complex of het anafase bevorderende complex (APC) via ubiquitinoylering ubiquitinen aan het cycline toe, waardoor het bestemd wordt voor afbraak door het proteasoom.

Ontdekking van cyclines

Cyclines werden ontdekt door Timothy Hunt, Leland H. Hartwell en Paul M Nurse, die ontdekten dat de concentratie van elke cycline in elk stadium anders was en cyclisch veranderde. Zij wonnen in 2001 een Nobelprijs voor hun bijdrage aan de fysiologie en de geneeskunde.

De functie van cyclines in de celcyclus

Cyclines hebben zelf geen enzymatische functie, en binden zich in plaats daarvan aan CDK’s om deze te activeren. Eenmaal gebonden vormen zij rijpingsbevorderende factoren die doeleiwitten kunnen fosforyleren en tot de vele verschillende stadia van de celcyclus kunnen leiden.

Zoals eerder beschreven, zijn G1-cyclines ongewoon omdat zij niet oscilleren. In plaats daarvan nemen hun niveaus gedurende de cyclus toe, waardoor de groei van de cel wordt gereguleerd.

G1/S-cyclins oscilleren met een piek tussen de late G1- en vroege S-fase. Eenmaal gebonden aan CDK’s beginnen zij de CDK-activiteit in de S-fase te stimuleren door hun remming te voorkomen, waardoor het begin van de replicatie van DNA en centrosomen wordt gestimuleerd.

S-cyclinen zijn betrokken bij de inductie van DNA-replicatie en de vroege stadia van mitose. Hun niveaus stijgen aan het begin van de S-fase en dalen in de vroege mitose. M-cyclines tenslotte nemen toe in mitose en dalen zodra de cel het controlepunt voor de spindelvorming is gepasseerd. Zij helpen bij de vorming van spindels en de uitlijning van chromosomen op de metafaseplaat.

De substraten van cycline/CDK complexen

Eenmaal gebonden, fosforyleert het complex vele verschillende doeleiwitten. Een van de meest bestudeerde is de retinoblastoma tumorsuppressor (Rb).

Cycline D gebonden aan CDK4/6 fosforyleert dit Rb-eiwit, dat gewoonlijk de transcriptiefactor E2F remt. Daarom kan de transcriptiefactor E2F in aanwezigheid van cycline D eiwitten transcriberen die betrokken zijn bij de voortgang naar de S-fase, waaronder de G1/S-fase cyclines E en A.

Een ander voorbeeld van een doeleiwit is de fosforylering van p27, dat gewoonlijk functioneert om Rb te remmen. Fosforylering door het CDK-2-cycline E-complex voorkomt deze remming, zodat de voortgang van de G1- naar de S-fase kan worden voortgezet.

Al met al zijn cyclines verantwoordelijk voor de voortgang van de celcyclus en zorgen zij ervoor dat de belangrijke fasen van elke fase worden doorlopen voordat de cel naar de volgende fase overgaat. Hun ontdekking heeft sindsdien geleid tot vele andere inzichten in de celcyclus, met inbegrip van inzichten in de functie van de celcyclusregulering bij kanker.

Verder lezen

• Alle informatie over de celcyclus
• De celcyclus
• Cell-Cycle-Dependent Regulation of Cell Adhesions