Bevacizumab y angiogénesis
La angiogénesis suministra nutrientes y oxígeno esenciales para el crecimiento sostenido y la metástasis en los tumores y presenta un objetivo racional en la terapia del cáncer.93 Estos vasos sanguíneos inducidos por el tumor son a menudo estructural y funcionalmente anormales, perjudicando la entrega efectiva de agentes quimioterapéuticos al cáncer.94 Se cree que el proceso anormal está impulsado por un desequilibrio de factores pro y antiangiogénicos, y la interrupción del proceso mediante la neutralización del factor de crecimiento endotelial vascular, un ligando clave para la angiogénesis, ha sido un objetivo en la terapia del cáncer colorrectal.95
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se une al factor de crecimiento endotelial vascular e inhibe la angiogénesis dependiente del ligando. La eficacia del fármaco se demostró en dos ensayos controlados aleatorios, que condujeron a la aprobación de la FDA para su uso con cualquier régimen intravenoso que contenga 5-FU en la terapia del cáncer colorrectal metastásico de primera o segunda línea.96 Se han especulado varios mecanismos para explicar la actividad de bevacizumab y otros agentes antiangiogénicos, incluyendo la privación de nutrientes esenciales y oxígeno al tumor mediante la inhibición de la formación de la vasculatura tumoral, y la mejora de la administración de agentes quimioterapéuticos mediante la normalización de la vasculatura tumoral y la disminución de las presiones intersticiales en los tumores.
En un pequeño ensayo aleatorio de fase II, 104 pacientes fueron asignados al azar para recibir bolos semanales de 5-FU y leucovorina (5-FU/LV) (brazo de control), bevacizumab 5 mg/kg o 10 mg/kg más 5-FU/LV (brazos de dosis baja y alta de bevacizumab, respectivamente).97 En comparación con los del brazo de control, los pacientes de ambos brazos de bevacizumab tuvieron una mejor tasa de respuesta (control 17%; dosis baja 40%, dosis alta 24%), una mediana de TTP más larga (5,2, 9,0 y 7,2 meses, respectivamente) y una mediana de supervivencia más larga (13,8, 21,5 y 16,1 meses, respectivamente). Es interesante que el brazo de dosis bajas de bevacizumab pareciera ser superior al brazo de dosis altas y se atribuyera en parte a un cierto desequilibrio en la aleatorización, que dio lugar a más pacientes con factores de mal pronóstico en este último grupo. Por tanto, se eligió la dosis de 5 mg/kg de bevacizumab para el posterior ensayo de fase III. Las hemorragias (gastrointestinales y epistaxis), la hipertensión, la trombosis y la proteinuria fueron más frecuentes en los brazos de bevacizumab.
En el ínterin, irinotecán más 5-FU y leucovorina en bolo (IFL) se convirtió en el tratamiento estándar de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico en los Estados Unidos (véase anteriormente). Por ello, en el posterior ensayo de fase III se utilizó IFL como régimen de control, y 813 pacientes con cáncer colorrectal metastásico no tratado previamente fueron aleatorizados a IFL más placebo, IFL más bevacizumab 5 mg/kg, y 5-FU/LV más bevacizumab 5 mg/kg.98 El brazo de 5-FU/LV/bevacizumab se interrumpió durante un análisis intermedio planificado cuando el comité de supervisión de datos descubrió que la adición de bevacizumab a IFL tenía un perfil de seguridad aceptable. El análisis por intención de tratar mostró una mediana de supervivencia superior para el brazo de IFL más bevacizumab en comparación con el brazo de control (20,3 frente a 15,6 meses; P < .001) (Fig. 15-4). El brazo del estudio también tuvo una mejor tasa de respuesta (44,8% frente a 34,8%; P = 0,004) y duración media de la respuesta (10,4 frente a 7,1 meses; P = 0,001). La hipertensión reversible y la proteinuria fueron más frecuentes en el brazo del estudio. Otros acontecimientos adversos raros pero graves incluyeron acontecimientos trombóticos, perforación gastrointestinal (1,5% de los pacientes del brazo de bevacizumab) y dehiscencia de la herida.
El papel de bevacizumab con un régimen basado en oxaliplatino para el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico se estudió en un estudio aleatorizado de fase III (E3200).99 En el estudio, los pacientes previamente tratados fueron asignados aleatoriamente a FOLFOX4 solo o a FOLFOX4 más dosis altas de bevacizumab (10 mg/kg). El análisis de 829 pacientes mostró una mediana de supervivencia superior en el brazo de bevacizumab más FOLFOX4 (12,9 frente a 10,8 meses; P = 0,001). En el estudio se permitió la reducción de la dosis de bevacizumab a 5 mg/kg en caso de hipertensión, hemorragia, trombosis, proteinuria y pruebas hepáticas anormales. Aproximadamente el 56% de los 240 pacientes del estudio FOLFOX4 más bevacizumab se sometieron a una reducción de la dosis de bevacizumab, y la supervivencia global no fue estadísticamente diferente del grupo sin reducción de la dosis.100
A pesar del claro papel de bevacizumab con regímenes intravenosos basados en 5-FU en la terapia de primera y segunda línea para pacientes con cáncer colorrectal metastásico, aún quedan por aclarar más cuestiones clínicas, como la eficacia de continuar con bevacizumab en la terapia de segunda línea y el sinergismo con las fluoropirimidinas orales. Se están realizando estudios sobre la combinación de bevacizumab y cetuximab. En el ensayo BOND (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody)-2, 101 pacientes con cáncer colorrectal avanzado que habían recibido un tratamiento infructuoso a base de irinotecán, más del 80% de los cuales también habían sido pretratados con oxaliplatino, se inscribieron en un ensayo aleatorizado de fase II que comparaba cetuximab más bevacizumab con cetuximab/bevacizumab más irinotecán como tratamiento de rescate. El objetivo principal del ensayo era documentar la viabilidad de las combinaciones de anticuerpos duales y evaluar la tasa de respuesta en ambos brazos. En cuanto al primer objetivo, no se encontraron efectos adversos inesperados cuando se combinaron cetuximab y bevacizumab; la combinación fue factible. Además, la adición de bevacizumab pareció mejorar la eficacia de cetuximab y cetuximab/irinotecán en cuanto a la tasa de respuesta, pero sobre todo en cuanto al tiempo de progresión del tumor (TTP). Este efecto es aún más notable, ya que la monoterapia con cetuximab en BOND-1 sólo se asoció a una mediana de TTP bastante decepcionante de 1,5 meses. La combinación de cetuximab con bevacizumab aumentó drásticamente la mediana del TTP a 6,9 meses. Un efecto similar se observó en el brazo de cetuximab + bevacizumab + irinotecán. Lamentablemente, grandes ensayos clínicos han indicado que las estrategias de «doble biológico» son perjudiciales para los pacientes.
Con los últimos datos que muestran la viabilidad de irinotecán con bevacizumab y cetuximab, varios ensayos han investigado las combinaciones en primera línea de quimioterapia convencional y anticuerpos monoclonales.102-104 En un ensayo aleatorizado de fase III de quimioterapia/bevacizumab con o sin panitumumab (Estudio PACCE), la mediana de la SLP en el brazo experimental con ambos biológicos fue de 10 frente a 11,4 meses en el brazo experimental frente al de control, respectivamente, y la supervivencia global fue de 19,4 frente a 24,5 meses, favoreciendo también al brazo de control.102 La combinación fue inferior incluso en los pacientes con K-ras salvaje, con más tasas de mortalidad y exceso de toxicidad. Los resultados son los mismos con otro gran estudio que incluye cetuximab y bevacizumab (Estudio CAIRO 2).103 En este estudio, se probó la combinación de quimioterapia capecitabina/oxaliplatino/bevacizumab, con o sin cetuximab, en 755 pacientes con cáncer colorrectal metastásico no tratados. El criterio de valoración principal fue la SLP. El estudio demostró un empeoramiento de la SLP en el brazo biológico doble, 10,7 en el brazo de control y 9,5 en el brazo experimental (p = 0,01). Las puntuaciones de calidad de vida fueron peores y las toxicidades también más frecuentes en el brazo experimental. En el análisis de subconjuntos, incluso los pacientes con K-ras de tipo salvaje tampoco se beneficiaron.
La mayoría de los brazos de doble biología de los estudios en curso se cerraron sobre la base de estos últimos resultados, y tales combinaciones no deberían utilizarse fuera de un ensayo clínico. El CALGB/Southwest Oncology Group Intergroup 80405, un ensayo intergrupal de fase III que comparaba la quimioterapia basada en FOLFOX o FOLFIRI (a elección de los investigadores) con bevacizumab, cetuximab o ambos, también estaba evaluando el papel de los biológicos dobles. Este ensayo se ha modificado para incluir únicamente a pacientes con K-ras salvaje.