Receptor GABAA jest głównym celem molekularnym dla działania wielu leków w mózgu
Among these are benzodiazepines, intravenous and volatile anesthetics and possibly ethanol. Miejsca wiążące receptory benzodiazepinowe kopiują się z miejscami wiążącymi GABA . Ponadto, receptory benzodiazepinowe są immunoprecypitowane z przeciwciałami, które zostały opracowane w celu rozpoznania białka zawierającego miejsce wiążące GABA . Wskazuje to, że receptor benzodiazepinowy jest integralną częścią kompleksu receptor GABAA – kanał Cl-.
Agoniści benzodiazepinowi stanowią najnowszą grupę środków w ogólnej klasie leków depresyjnych, która obejmuje również barbiturany, które wykazują działanie przeciwdrgawkowe, anksjolityczne i uspokajająco-hipnotyczne. Dobrze znane przykłady obejmują diazepam i chlordiazepoksyd, które często są przepisywane ze względu na ich działanie przeciwlękowe. Mechanizm działania agonistów benzodiazepin polega na wzmocnieniu transmisji GABAergicznej. Z badań elektrofizjologicznych wiadomo, że te benzodiazepiny zwiększają częstotliwość otwierania kanałów w odpowiedzi na GABA, co odpowiada za ich działania farmakologiczne i terapeutyczne. Ponadto, miejsce benzodiazepinowe jest sprzężone allosterycznie z miejscami barbituranów i pikrotoksyn. Receptory benzodiazepinowe są heterogeniczne pod względem powinowactwa do określonych ligandów. Szeroka gama niebenzodiazepin, takich jak β-karboliny, cyklopirole i imidazopirydyny, również wiąże się z miejscem benzodiazepinowym.
Barbiturany obejmują inną klasę leków powszechnie stosowanych terapeutycznie do znieczulenia i kontroli padaczki. Fenobarbital i pentobarbital są dwoma z najczęściej stosowanych barbituranów. Fenobarbital jest stosowany w leczeniu pacjentów z padaczką od 1912 roku. Pentobarbital jest również lekiem przeciwdrgawkowym, ale ma uspokajające działania niepożądane. Barbiturany w stężeniach farmakologicznych allosterycznie zwiększają wiązanie benzodiazepin i GABA do ich odpowiednich miejsc wiążących. Pomiary średniego czasu otwarcia kanału pokazują, że barbiturany działają poprzez zwiększenie proporcji kanałów otwierających się do najdłuższego stanu otwartego (9 msec) przy jednoczesnym zmniejszeniu proporcji otwierających się do krótszych stanów otwartych (1 i 3 msec), co powoduje ogólny wzrost średniego czasu otwarcia kanału i strumienia Cl- .
Blokery kanału, takie jak związek konwulsyjny pikrotoksyna, powodują zmniejszenie średniego czasu otwarcia kanału. Pikrotoksyna działa poprzez preferencyjne przesunięcie kanałów otwierających do najkrótszego stanu otwartego (1 msec). Tak więc, zarówno pikrotoksyna jak i barbiturany wydają się działać na proces bramkowania kanału receptora GABAA, ale ich wpływ na stany otwarte jest przeciwstawny. Doświadczalne środki konwulsyjne, takie jak pentylenetetrazol i klatkowy środek konwulsyjny bicyklofosforotionian t-butylu (TBPS) działają w sposób podobny do pikrotoksyny, zapobiegając przepuszczalności kanałów Cl-. Antybiotyk penicylina jest blokerem kanału o ujemnym ładunku netto. Blokuje kanał poprzez interakcję z dodatnio naładowanymi resztami aminokwasowymi w obrębie porów kanału, w konsekwencji zamykając przejście Cl- przez kanał.
Były liczne badania nad rolą receptorów GABAA w znieczuleniu. Zgromadzono wiele dowodów wskazujących, że środki znieczulenia ogólnego, w tym barbiturany, gazy lotne, steroidy i alkohole, nasilają przewodnictwo Cl- indukowane przez GABA. Właściwa ocena tego zjawiska wymaga nie tylko behawioralnej oceny znieczulenia, ale także zastosowania modeli in vitro do badania funkcji receptorów. W tym zakresie przydatne są nie tylko metody elektrofizjologiczne, ale również neurochemiczne pomiary przepływu Cl- i wiązania ligandów. Na przykład, istnieje silna dodatnia korelacja pomiędzy siłą działania anestetyków a stymulacją wychwytu Cl- przez GABA. Jest to widoczne w przypadku barbituranów i środków znieczulających w innych klasach chemicznych .
Porównanie kanałów jonowych bramkowanych ligandami, które różnią się wrażliwością na modulację anestetyczną, przy użyciu podejścia mutagenezy chimery i mutagenezy kierowanej miejscem, zidentyfikowało dwa aminokwasy w domenach rozprzestrzeniających się w błonie, które są krytyczne dla wrażliwości na anestetyk. Przedstawiono bezpośrednie dowody na zwiększenie przez etanol funkcji receptora GABAA, mierzonej za pomocą technik elektrofizjologicznych lub przepływu Cl- pod wpływem agonisty. Podobieństwo między działaniem etanolu a lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny i barbiturany, które nasilają działanie GABA, sugeruje, że etanol może wywierać niektóre ze swoich efektów poprzez wzmocnienie funkcji receptorów GABAA. Potęgowanie funkcji receptorów GABAA przez etanol wydaje się być zależne od rodzaju badanych komórek i metody oznaczania. Sugeruje to, że interakcja etanolu może być specyficzna dla niektórych podtypów receptorów i/lub że może to być działanie pośrednie .
.