1975-1984: Wczesna praca; teatrEdit
Po ukończeniu college’u, Smart rozpoczęła karierę występując w teatrze regionalnym na całym północno-zachodnim Pacyfiku, w tym w Waszyngtonie, Alasce i Oregonie. Występowała z Seattle Repertory Theater, a także z Oregon Shakespeare Festival w Ashland, Oregon. W połowie lat 70. przeniosła się do Nowego Jorku wraz z koleżanką ze studiów i aktorką, Elizabeth Wingate (Lavery), i rozpoczęła pracę w Off-Broadwayu oraz profesjonalnych produkcjach regionalnych.
W 1980 roku wystąpiła jako Lady Makbet w Pittsburgh Public Theater, naprzeciwko Toma Atkinsa jako Makbeta i Keitha Fowlera jako Macduffa. W 1981 roku Smart została nominowana do nagrody Drama Desk Award za występ w sztuce Off-Broadway Last Summer at Bluefish Cove. W lutym 1981 roku Smart pojawiła się w broadwayowskiej produkcji Piaf grając Marlenę Dietrich, rolę, którą później powtórzyła w wersji telewizyjnej z 1984 roku.
Oprócz teatru, Smart zaczęła pracować w telewizji w kilku mniejszych i średnich rolach gościnnych w późnych latach 70-tych i wczesnych 80-tych, pojawiając się w The Facts of Life, Alice, i Remington Steele wśród kilku innych. Według Smarta, po rolach w krótkotrwałym serialu Teachers Only i Reggie w 1983 roku, „dyrektorzy castingów po prostu uznali, że jestem zabawny. Kiedy tak się dzieje, zwykle zostajesz zaszufladkowany, ale ja miałem szczęście. Mogłam się poruszać tam i z powrotem.” W następnym roku miała drugoplanową rolę w thrillerze Flashpoint (1984).
1985-1999: Designing Women; filmEdit
W 1985 roku Smart została obsadzona w głównej roli Charlene Frazier Stillfield w serialu komediowym Designing Women, którą to rolę grała od początku serialu w 1986 roku do jego piątego sezonu. Po opuszczeniu Designing Women, jej praca koncentrowała się głównie na filmach telewizyjnych i rolach drugoplanowych w filmach. W szczególności wcieliła się w postać seryjnej morderczyni, Aileen Wuornos, w filmie telewizyjnym Overkill: The Aileen Wuornos Story (1992), a następnie zagrała drugoplanową rolę w czarnej komedii Mistress (1992), u boku Roberta De Niro i Eli Wallach. Krytyk Roger Ebert pochwalił film i nazwał portret postaci Smart „wyrachowanym.”
W następnym roku pojawiła się w dramacie rodzinnym Homeward Bound: The Incredible Journey (1993), oraz jako Ory Baxter w telewizyjnej wersji The Yearling (1994). Następnie została obsadzona w roli Sally Brewton w telewizyjnym miniserialu Scarlett (1995), a także pojawiła się w roli drugoplanowej w filmie Brady Bunch Movie (1995). Pojawiłaby się również w telewizyjnym filmie sensacyjnym A Stranger In Town (1995), naprzeciwko Gregory Hines.
W 1995 roku, Smart został obsadzony w roli głównej w serialu komediowym High Society, który współtworzył Mary McDonnell i prowadził przez 13 odcinków, a następnie rolę naprzeciwko Nancy McKeon w innym krótkim sitcomie CBS, Style & Substance. Inne role obejmowały udział w filmie Neila Simona The Odd Couple II (1998) oraz rolę Deborah Sloane w dramacie Guinevere (1999). Miała główną rolę w komedii Forever Fabulous (1999) jako starzejąca się królowa piękności.
2000-2011: Sukces telewizyjny i krytycznyEdit
W 2000 roku Smart została obsadzona w roli Lany Gardner w hitowym serialu Frasier, rozgrywającym się w jej rodzinnym mieście Seattle. Zdobyła dwie nagrody Emmy w kategorii wybitna aktorka gościnna w serialu komediowym. Wspominając tę rolę, Smart powiedziała: „Tak bardzo kochałam tę rolę we Frasier, szczególnie ten pierwszy odcinek. Miło jest otrzymać nominację i wygrać za coś, z czego było się szczególnie dumnym. W tamtym czasie byłem trochę snobistyczny jeśli chodzi o gościnne występy. Na podstawie nie wiem czego. To nie było coś, czego szukałem. Ale mój agent powiedział: „Musisz to przeczytać”. Pomyślałem, że to było przezabawne, a serial był genialny, więc nawet się nie wahałem. Pamiętam, że kiedy czytaliśmy z resztą obsady, ledwo przez to przeszliśmy, tak bardzo się śmialiśmy.”
W tym samym roku zagrała w broadwayowskiej produkcji The Man Who Came to Dinner, która przyniosła jej nominację do nagrody Tony. Wkrótce potem zagrała w kilku głośnych filmach, w tym w Sweet Home Alabama (2002), w którym zagrała teściową Reese Witherspoon, oraz w komedii Bringing Down The House (2002), naprzeciwko Queen Latifah. Zagrała również drugoplanową rolę w niezależnym dramacie Garden State (2004). W latach 2000-2004, Smart grał rolę nadzorcy detektywów i byłej żony szefa Jacka Manniona z Metropolitan Police Department na The District.
Od 2002 do 2007 roku głos Dr Ann Possible w Kim Possible, a także zapewnił głos alkoholik chain-smoking, Pickles Oblong, na The Oblongs. W 2004 roku, powtórzyła swoją rolę głosową jako Reba Heyerdahl w odcinku serialu Nickelodeon Hey Arnold! W tym samym roku, została obsadzona w głównej roli w krótkotrwałym Center of the Universe. Miała również rolę drugoplanową w I Heart Huckabees Davida O. Russella (2004).
W styczniu 2006 roku Smart dołączyła do obsady serialu Fox 24, grając niestabilną psychicznie Pierwszą Damę Stanów Zjednoczonych, Marthę Logan, do aktora Gregory’ego Itzina prezydenta Charlesa Logana. Za tę rolę w 2006 i 2007 roku otrzymała nominacje do nagrody Emmy w kategoriach: wybitna aktorka drugoplanowa w serialu dramatycznym oraz wybitna aktorka gościnna w serialu dramatycznym. Pojawiła się także w kilku filmach w latach 2006-2010, w tym dramacie Curtisa Hansona, Lucky You (2007), naprzeciwko Drew Barrymore; Youth in Revolt (2009); oraz niezależnej komedii Barry Munday (2010).
Smart zdobyła swoją trzecią nagrodę Emmy dla Najlepszej Aktorki Drugoplanowej w Serialu Komediowym za portretowanie znośnej matki Samanthy w sitcomie Samantha Who?, naprzeciwko Christiny Applegate, którą grała od 2007 do 2009 roku. Później została obsadzona jako gubernator Hawajów Pat Jameson podczas pierwszego sezonu remake’u CBS-TV Hawaii Five-0.
2012-obecnie: Fargo i inne projektyEdit
W 2012 roku Smart została nominowana do Primetime Emmy Award for Outstanding Guest Actress in a Drama Series za rolę w filmie Harry’s Law. Następnie miała drugoplanową rolę w filmie Lifetime Call Me Crazy: A Five Film (2013).
W 2015 roku Smart wystąpiła w drugim sezonie serialu telewizji FX, Fargo, portretując Floyd Gerhardt, której mąż jest najbardziej prominentnym zorganizowanym syndykatem przestępczym Fargo, a która jest zmuszona przejąć władzę po tym, jak jej mąż doznaje osłabiającego udaru. Później sama musi stanąć na czele dynastii Gerhardtów i poradzić sobie z synami, którzy walczą o zastąpienie ojca. Za swój występ Smart zdobyła Critics’ Choice Television Award for Best Supporting Actress in a Movie/Miniseries, a także została nominowana do Primetime Emmy Award for Outstanding Supporting Actress in a Limited Series or Movie.
W 2016 roku Smart miał rolę w thrillerze The Accountant, naprzeciwko Bena Afflecka, Anny Kendrick i Johna Lithgowa. W 2018 roku Smart zagrał anioła stróża, do co-star Candace Cameron, w Hallmark’s A Shoe Addict’s Christmas, który został wyemitowany w niedzielę 25 listopada 2018 roku.
W 2019 roku Smart sportretował Laurie Juspeczyk w serialu telewizyjnym HBO Watchmen.
.