Ouch: ulga w przewlekłym bólu byłaby wspaniała, gdyby działała bez usypiania pacjentów.Punchstock Znaleziono lek, który leczy przewlekły ból u myszy, bez typowych skutków ubocznych leków przeciwbólowych, takich jak uspokojenie, uzależnienie lub rozwój tolerancji.
Czy związek ma taki sam efekt u ludzi, dopiero się okaże, ale naukowcy podchodzą do celu leku z „ostrożnym optymizmem”.
Związek pochodzi z dobrze znanej klasy leków, benzodiazepin, które są szeroko stosowane do uspokojenia lub leczenia lęku. Benzodiazepiny działają na szlaki mózgowe związane z percepcją bólu, ale nie były bardzo skuteczne w łagodzeniu bólu. Zespół kierowany przez Hannsa Ulricha Zeilhofera z Uniwersytetu w Zurychu w Szwajcarii chciał wiedzieć dlaczego.
Początkowo testowali diazepam – powszechnie znany jako valium – wstrzykując go w kręgosłupy myszy. Kręgosłup jest jednym z bezpośrednich autostrad bólu ciała, więc blokowanie sygnałów bólu tutaj może pomóc uniknąć skutków ubocznych, które pojawiają się, gdy lek uderza w mózg. W tym systemie badacze odkryli, że diazepam rzeczywiście może złagodzić ból – myszy, które albo znosiły bolesny zastrzyk, albo miały nerw ściśnięty w celu symulacji przewlekłego bólu, były mniej zaniepokojone, jeśli otrzymywały zastrzyki w kręgosłup.
Strategia reaktywna
Naukowcy wiedzą, że valium działa na receptor zwany kwasem γ-aminomasłowym, lub GABA, w kręgosłupie, i że GABA ma różne części lub podjednostki, które mogą być odpowiedzialne za różne efekty leku. Aby zbadać, zespół spojrzał na cztery rodzaje myszy mutantów, z których każdy miał inną podjednostkę tego receptora GABA renderowane nieaktywne, aby zobaczyć, co valium zrobi.
They znaleźć, że dwa z podjednostek, α2 i α3, musiały być obecne dla leku, aby złagodzić ból. Na szczęście jest to inna podjednostka, α1, która powoduje senność, gdy leki trafiają do mózgu. Naukowcy przedstawiają swoje wyniki w Nature1.
„To, co pokazaliśmy, to które receptory muszą być ukierunkowane”, mówi Zeilhofer. Możliwość zbliżenia się do celu w ten sposób jest tym, co jest najbardziej ekscytujące w tej pracy, mówi Clifford Woolf, anestezjolog z Massachusetts General Hospital w Charlestown.
Rozwój leków
Gdyby podawanie leków przez kręgosłup było praktyczne u ludzi, zespół mógłby po prostu użyć benzodiazepin w ten sposób, aby złagodzić ból bez skutków ubocznych. Ale to wymaga cewnika i nie jest odpowiednie dla większości pacjentów.
Więc wiedząc, do których części GABA dążyć, zespół przetestował efekty benzodiazepiny, o której wiadomo, że nie działa na α1 wywołującym sen kawałku receptora GABA: związek o pamiętnej nazwie L-838,417. Związek ten podawano szczurom doustnie i działał on uśmierzająco na ból, nie uspokajając ich jak inne środki przeciwbólowe. Co więcej, nie tracił on swojego efektu, gdy leczenie kontynuowano przez kilka dni. Ta kwestia tolerancji jest problemem w przypadku leków takich jak morfina.
ADWERTYZM
Dodatkowo obrazowano mózgi szczurów za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego, aby sprawdzić, jaki wpływ L-838,417 miał na obszary przetwarzające ból. Zgodnie z oczekiwaniami, lek zmniejszył aktywność w obszarach mózgu związanych z bólem, jak również w obszarach znanych jako zaangażowane w emocjonalny niepokój, który pochodzi z rannych.
Następnym krokiem jest znalezienie leków, które będą działać w ten sam sposób u ludzi. Niektóre α1-sparing benzodiazapiny są już opracowywane do leczenia niepokoju bez sennych skutków ubocznych. Ale α2 i α3 mogą nie być takie same u ludzi jak u gryzoni.
Woolf przyjmuje postawę „ostrożnego optymizmu” wobec tych wyników. „To jest zawsze długa droga między badaniami przedklinicznymi i proof-of-concept u człowieka,” mówi.