Badania nad HIV przeszły długą drogę od czasu odkrycia choroby w latach 80-tych. Terapia antyretrowirusowa była kamieniem milowym, który zmienił życie milionów ludzi, ale obecnie celem jest znalezienie lekarstwa na HIV przed 2020 rokiem.
Dziesięć lat temu pacjent z HIV został wyleczony z choroby po raz pierwszy na całym świecie. Berliński pacjent”, Timothy Ray Brown, otrzymał przeszczep szpiku kostnego od dawcy, który był naturalnie odporny na HIV. Od dnia przeszczepu nie stosuje terapii antyretrowirusowej.
Gdy ogłoszono ten przypadek, świat medyczny oszalał. Czy w końcu osiągnęliśmy lekarstwo na HIV?
Niestety, odpowiedź brzmi: „jeszcze nie”. Próby powtórzenia przypadku pacjenta z Berlina nie powiodły się, a przeszczep szpiku kostnego nadal wiąże się z wysokim ryzykiem dla pacjentów zakażonych wirusem HIV. Wprowadzono ulepszenia w lekach antyretrowirusowych, aby zmniejszyć częstotliwość leczenia, a szczepionki przeciwko HIV są w trakcie opracowywania, ale lekarstwo na HIV pozostaje nieuchwytne.
Rok 2020 zbliży nas do granicy 50 lat od pierwszego opisania wirusa HIV. Kilka organizacji naciska na rozwój pierwszego funkcjonalnego leku – takiego, który pozostawia ludzi żyjących z HIV zdrowymi i wolnymi od leków, niekoniecznie całkowicie usuwając wirusa – do 2020 roku.
Zatrzymanie replikacji wirusa HIV
Jeden z najbardziej zaawansowanych funkcjonalnych leków na HIV w fazie rozwoju dąży do zahamowania zdolności wirusa do replikacji jego materiału genetycznego i wytwarzania większej liczby kopii samego siebie. Podobne podejście jest powszechnie stosowane w leczeniu zakażeń opryszczką i chociaż nie pozwala ono na całkowite pozbycie się wirusa, może powstrzymać jego rozprzestrzenianie się.
Francuska firma Abivax wykazała w badaniach klinicznych, że to podejście ma potencjał, aby stać się funkcjonalnym lekiem na HIV. Kluczem do jego potencjału jest to, że może on celować w rezerwuar wirusów HIV, które „ukrywają się” nieaktywnie w naszych komórkach.
„Obecne terapie tłumią wirusa w obiegu poprzez hamowanie powstawania nowych wirusów, ale nie dotykają rezerwuaru. Po zaprzestaniu leczenia wirus powraca w ciągu 10-14 dni” – powiedział mi Hartmut Ehrlich, dyrektor generalny firmy Abivax. „Nasz lek jest pierwszym kandydatem na lek, który zmniejsza rezerwuar wirusa HIV.”
Lek opracowany przez Abivax wiąże się ze specyficzną sekwencją wirusowego RNA, hamując jego replikację. W badaniu fazy IIa kilku pacjentów otrzymywało lek jako dodatek do terapii antyretrowirusowej. U ośmiu z 15 pacjentów stwierdzono zmniejszenie rezerwuaru wirusa HIV o 25% do 50% po 28 dniach w porównaniu z osobami przyjmującymi wyłącznie terapię antyretrowirusową.
Ehrlich podkreślił, że kluczowym czynnikiem potencjału tego leku jest to, że nie jest on skierowany wyłącznie na rezerwuar wirusa HIV ukrywający się w komórkach krwi, ale również na utajone wirusy ukrywające się w jelicie, największym rezerwuarze wirusa HIV.
Firma planuje teraz badanie kliniczne fazy IIb, które ma potwierdzić efekty działania leku w dłuższej perspektywie czasowej. „Będziemy śledzić około 200 pacjentów przez 6 do 9 miesięcy, aby znaleźć maksymalny poziom redukcji rezerwuaru i jak długo trzeba czekać, aby go osiągnąć”, mówi Ehrlich. „To zaprowadzi nas do pierwszej połowy 2020 roku, kiedy moglibyśmy rozpocząć przygotowania do fazy III.”
Wstrząśnij i zabij
Inne podejście, które staje się popularne w walce z HIV, również idzie za ukrytym rezerwuarem HIV. Podejście „wstrząśnij i zabij” lub „kopnij i zabij” wykorzystuje środki odwracające latencję, które aktywują lub „kopią” uśpiony rezerwuar HIV, umożliwiając standardowej terapii antyretrowirusowej „zabicie” tych wirusów.
W 2016 r. grupa brytyjskich uniwersytetów poinformowała o obiecujących wynikach jednego pacjenta leczonego tym podejściem. Wiadomość poszła wirusowo, ale badacze ostrzegli wszystkich, że były to tylko wstępne wyniki. Pełne wyniki 50 pacjentów zapisanych do badania spodziewane są jeszcze w tym roku. Podobne wczesne wyniki zostały niedawno przedstawione przez izraelską firmę Zion Medical.
Gilead, jeden z liderów w dziedzinie leków na HIV, również rozpoczął badania kliniczne z podobnym podejściem we współpracy z hiszpańską firmą biotechnologiczną AELIX Therapeutics. W Norwegii firma Bionor testuje podobną strategię z wykorzystaniem podwójnej szczepionki. Jedna z nich stymuluje produkcję przeciwciał blokujących replikację wirusa HIV, podczas gdy druga atakuje rezerwuar.
Do tej pory jednak podejście to nie potwierdziło swojego potencjału w badaniach na ludziach. W zeszłym roku jedno z najbardziej zaawansowanych badań testujących to podejście „shock and kill” – faza Ib/IIa prowadzona przez berlińską firmę Mologen – wykazało, że chociaż lek może pomóc w zarządzaniu infekcjami HIV, nie był skuteczny w zmniejszaniu rezerwuaru HIV. A ostatnie badanie wykazało, że obecnie dostępne środki odwracające latencję aktywują tylko mniej niż 5% rezerwuaru HIV.
Immunoterapia
To, co czyni HIV tak niebezpiecznym, to fakt, że atakuje on układ odpornościowy, pozostawiając ludzi bez ochrony przed infekcjami. Ale co by było, gdybyśmy mogli doładować komórki odpornościowe, aby mogły walczyć z wirusem? Takie jest rozumowanie stojące za immunoterapiami.
Badacze z Oksfordu i Barcelony donieśli w zeszłym roku, że pięciu z 15 pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym było wolnych od wirusa HIV przez 7 miesięcy bez terapii antyretrowirusowej, dzięki immunoterapii, która pobudza układ odpornościowy do walki z wirusem. Ich podejście do funkcjonalnego leczenia HIV łączy lek aktywujący ukryty rezerwuar wirusa HIV ze szczepionką, która może wywołać odpowiedź immunologiczną tysiące razy silniejszą niż zwykle.
Chociaż wykazali, że immunoterapia może być skuteczna w walce z HIV, wyniki nadal wymagają potwierdzenia, podobnie jak to, co sprawia, że niektórzy pacjenci reagują, podczas gdy inni nie.
Bill Gates silnie wspiera rozwój immunoterapii HIV. Jedną z jego inwestycji jest Immunocore. Ta firma z Oxfordu zaprojektowała receptory komórek T, które mogą poszukiwać i wiązać HIV oraz instruować komórki odpornościowe T do zabijania wszelkich komórek zainfekowanych HIV, nawet jeśli ich poziom HIV jest bardzo niski – co często ma miejsce w przypadku komórek rezerwuaru HIV. Wykazano, że podejście to działa w próbkach tkanek ludzkich, a następnym krokiem będzie potwierdzenie, czy działa ono u osób żyjących z HIV.
Jedną z najbardziej zaawansowanych obecnie immunoterapii jest szczepionka opracowywana przez francuską firmę InnaVirVax. Szczepionka stymuluje produkcję przeciwciał przeciwko białku 3S wirusa HIV, dzięki czemu komórki T atakują wirusa. „Nasze podejście jest całkowicie odmienne od innych szczepionek, które pobudzają odpowiedź swoistą dla HIV” – powiedział Joël Crouzet, dyrektor generalny InnaVirVax. „Promujemy odbudowę immunologiczną, dzięki czemu układ odpornościowy ma wszystkie narzędzia, aby lepiej rozpoznać i wyeliminować wirusa.”
Po zakończeniu badania fazy 2a, InnaVirVax testuje teraz swoją szczepionkę w połączeniu ze szczepionką opartą na DNA fińskiej firmy FIT Biotech, która według obu stron może doprowadzić do funkcjonalnego wyleczenia.
Edycja genów
Oszacowano, że około 1% ludzi na świecie jest naturalnie odpornych na HIV. Powodem jest mutacja genetyczna w genie kodującym CCR5, białko znajdujące się na powierzchni komórek odpornościowych, które wirus HIV wykorzystuje do wnikania do nich i infekowania ich. U osób z tą mutacją brakuje części białka CCR5, co uniemożliwia wirusowi HIV związanie się z nim.
Używając edycji genów, teoretycznie byłoby możliwe edytowanie naszego DNA i wprowadzenie tej mutacji, aby powstrzymać HIV. Firma Sangamo Therapeutics z siedzibą w USA jest jednym z najbardziej zaawansowanych twórców tego podejścia. Firma ta pobiera komórki odpornościowe pacjenta i wykorzystuje nukleazy palca cynkowego do edycji ich DNA, aby uczynić je odpornymi na HIV.
Sangamo zgłosiło w 2016 r., że czterech z dziewięciu pacjentów leczonych tą terapią genową w jednym z ramion badania fazy II było w stanie pozostać poza terapią antyretrowirusową z niewykrywalnym poziomem HIV, a pełne wyniki badania są oczekiwane w tym roku.
W przyszłości można by to zrobić za pomocą CRISPR-Cas9, narzędzia do edycji genów, które jest znacznie łatwiejsze i szybsze do wykonania niż wcześniej możliwe. Ale istnieje wiele kontrowersji wokół edycji genów CRISPR po tym, jak został użyty do stworzenia pierwszych na świecie dzieci edytowanych genetycznie.
Te „dzieci CRISPR” noszą mutację, która chroni je przed infekcją wirusem HIV. Jednak naukowcy na całym świecie kwestionowali etykę zmiany ludzkiego DNA bez pełnego zrozumienia możliwych konsekwencji. Rzeczywiście, istnieją obecnie dowody na to, że ludzie noszący te mutacje mogą być narażeni na ryzyko złapania pewnych infekcji i młodszej śmierci.
Kiedy będziemy mieć lekarstwo na HIV?
Mimo że istnieje kilka podejść, które mogłyby ostatecznie przynieść funkcjonalne lekarstwo na HIV, nadal istnieją pewne wyzwania. Jedną z największych obaw związanych z leczeniem HIV jest zdolność wirusa do szybkiej mutacji i rozwoju oporności, a w przypadku wielu z tych nowych metod nadal nie ma danych na temat tego, czy wirus będzie w stanie się uodpornić.
Do tej pory żadne z tych funkcjonalnych lekarstw nie osiągnęło późnego etapu testów klinicznych, co oznacza, że nie wydaje się prawdopodobne, abyśmy osiągnęli cel posiadania leku na HIV do 2020 roku. Jednak ten rok będzie prawdopodobnie oznaczał ważny kamień milowy, ponieważ pierwsze próby w późnym stadium mają się rozpocząć właśnie w tym roku. Jeśli się powiedzie, może to przynieść zatwierdzenie pierwszego funkcjonalnego leku na HIV w ciągu dziesięciu lat.
Ten artykuł został pierwotnie opublikowany we wrześniu 2016 roku autorstwa Evelyn Warner. Od tego czasu został zaktualizowany, aby odzwierciedlić najnowsze osiągnięcia w badaniach nad HIV.
Zdjęcia przez Abivax i
.