US Pharm. 2012;37(9):29-32.
Migrena, zaburzenie bólu głowy, występuje u do 15% całej populacji Stanów Zjednoczonych.1 W dzieciństwie częstość występowania migreny jest podobna u chłopców i dziewcząt.2 Częstość występowania migreny u kobiet w wieku rozrodczym w Stanach Zjednoczonych jest ponad dwukrotnie większa niż u mężczyzn w tej samej grupie wiekowej. U obu płci, wskaźnik migreny szybko spada po 65 roku życia.1
Zmiany hormonalne od menarche do dorosłości wpływają na intensywność i czas ataków migreny u kobiet. Nastolatki i kobiety opisują napady migreny związane z miesiączką jako bardziej nasilone, długotrwałe i trudne do leczenia niż migreny występujące w innych okresach.2,3 Do 60% kobiet cierpiących na migrenę doświadcza migreny w okresie menstruacji (tzw. migrena menstruacyjna).4 Czysta migrena menstruacyjna (bez aury, występująca 2 dni przed i do 3 dni po rozpoczęciu krwawienia) występuje tylko u 10% do 15% pacjentek. W migrenie związanej z miesiączką, ból głowy występuje bez aury w okresie okołomiesiączkowym i z lub bez aury w innych porach cyklu.5-7 Ponad połowa pacjentek z migreną miesiączkową ma ataki w innych porach miesiąca.5
Diagnozę migreny miesiączkowej stawia się, jeśli ataki mają miejsce w okresie okołomiesiączkowym w dwóch z trzech cykli miesięcznych.3,5Migrena menstruacyjna najczęściej zaczyna się w okresie menopauzy, często ustępuje w drugim i trzecim trymestrze ciąży, a zmniejsza się rok po menopauzie.1
Patofizjologia
Nie określono ostatecznego mechanizmu migreny. Aktualna teoria opiera się na mechanizmie nerwowo-naczyniowym, w którym układ współczulny powoduje zmiany w perfuzji mózgowej.8Są coraz liczniejsze dowody na to, że migrena miesiączkowa jest skutkiem zmian w środowisku hormonalnym kobiety w całym jej cyklu życiowym.9
Istnieją różne sposoby, w jakie hormony jajnika mogą wpływać na ośrodkowy układ nerwowy. Receptory estrogenowe i progesteronowe są eksprymowane w korowych i podkorowych regionach mózgu.Migreny mogą być potencjalnie wywoływane przez serontonergiczne iopiatergiczne systemy neuroprzekaźników, które są wykazywane – przynajmniej w modelach zwierzęcych – jako modulowane przez hormony jajnika.2,3
Według teorii wycofania estrogenów, spadek stężenia estrogenów – jak to ma miejsce podczas późnej fazy lutealnej cyklu menstruacyjnego – koreluje ze zmniejszoną produkcją serotoniny i zwiększoną eliminacją estrogenów. Może to prowadzić do rozszerzenia naczyń krwionośnych czaszki i uwrażliwienia nerwów trójdzielnych, co może wyzwalać migrenę u niektórych kobiet.8,9 Utrzymanie stężenia estrogenów w surowicy w zakresie od 45 do 75 pg/mL wydaje się zmniejszać częstotliwość i intensywność migreny.9Prostaglandyny uwalniane podczas endometrium slough również może byćinvolved w zwiększenie występowania migreny w późnych fazach lutealnych i wczesnych krwawienia cyklu menstruacyjnego.6
Ciąża wyzwala wzrost poziomu estrogenów i progesteronu w osoczu. U wielu kobiet migreny ustępują w czasie ciąży, przy czym największa ulga występuje u kobiet z migreną związaną z miesiączką. Częstość migreny zmniejsza się w czasie ciąży, a największe złagodzenie następuje w trzecim trymestrze.8 U kobiet, które doświadczają migreny z aurą, ataki mogą pojawić się po raz pierwszy, pozostać bez zmian lub pogorszyć się w czasie ciąży. W okresie połogu kobiety, u których migreny zostały złagodzone w czasie ciąży, mogą odczuwać dalszą ulgę podczas karmienia piersią. Thisprotection may be attributed to increases in oxytocin and vasopressin orto the suppression of estrogen and progesterone.8
The hormonal changes that occur during perimenopause and menopausemay worsen menstrually related migraine. Kobiety doświadczają wzrostu częstości występowania migreny w tej fazie życia. Podczas perimenopauzy, poziom estrogenów jest zmienny i często wyższy niż u regularnie miesiączkujących kobiet. Dodatkowo, liczba receptorów estrogenowych może wzrosnąć. Po około roku od wystąpienia samoistnej menopauzy, migreny są rzadsze i mogą ustąpić. Uważa się, że to zmniejszenie jest związane z dość niskim, stabilnym poziomem estrogenów.8 Migrena hormonalnie związana z menopauzą, która występuje po menopauzie, często jest związana z hormonalną terapią zastępczą.2
Leczenie i zapobieganie
Leczenie migreny miesiączkowej może być wyzwaniem i może być specyficzne dla pacjenta z powodu zwiększonych, przedłużających się objawów i oporności na leczenie.8 Celem leczenia i zapobiegania powinno być zmniejszenie obciążenia bólem głowy.3Na początku pacjentka powinna prowadzić dzienniczek bólów głowy przez 3 miesiące, aby pomóc w określeniu wzorca migreny (związana z miesiączką lub czysto miesiączkowa).2 Czynniki wyzwalające migrenę menstruacyjną mogą różnić się od tych występujących w innych okresach. Większość kobiet odniesie korzyści z odkrycia i unikania czynników wyzwalających migrenę, utrzymywania dobrego nawodnienia, regularnych ćwiczeń fizycznych i odpowiedniej ilości snu.3
Ostre terapie farmakologiczne napadów migreny menstruacyjnej są takie same jak w przypadku migreny w ogóle.10 Analgetyki, sporysz, i tryptany (TABELA 1) zostały wykorzystane jako terapia przerywająca w migrenie menstruacyjnej.11 Wszystkie są skuteczne, jednak wybór leku i skuteczne dawki są specyficzne dla pacjenta, z różnym odsetkiem odpowiedzi. Triptany mają ogólnie najlepsze wyniki. Korzystne jest również połączenie triptanu z anonsteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NSAID).12 Aby zwiększyć skuteczność terapii, konieczne może być dodanie leków przeciw nudnościom. Migrena menstruacyjna może mieć inny schemat postępowania niż napady występujące w innych okresach cyklu.2,3
Profilaktyka: Profilaktyka powinna zmniejszyć częstość, czas trwania i nasilenie migren dowolnego pochodzenia oraz ograniczyć konieczność stosowania leczenia przerywanego.2 Krótkoterminowa terapia profilaktyczna może przynieść korzyści kobietom, które mają określony wzorzec migreny związany z regularnym miesiączkowaniem. Terapia przerywana zmniejsza ekspozycję na lek i potencjalne działania niepożądane, które mogą wystąpić przy stałym stosowaniu leku. Przedmiesiączkowe stosowanie naproksenu w dawce 500 mg dwa razy na dobę z przedłużeniem do 3 dnia miesiączki jest dobrze tolerowane i skuteczne.Kobiety doświadczające nudności częściej przerywają stosowanie tego preparatu.2 Kwas mefenamowy w dawce 500 mg trzy razy na dobę również okazał się skuteczny.3
Tryptany: Triptany były stosowane jako krótkoterminowa terapia zapobiegawcza w migrenie menstruacyjnej. Są one dawkowane przez 5 dni: 2 dni przed spodziewaną miesiączką i 3 dni do miesiączki. Skuteczne schematy to sumatryptan 25 mg trzy razy na dobę, naratryptan 1 mg dwa razy na dobę, frowatryptan 2,5 mg dwa razy na dobę i zolmitryptan 2,5 mg dwa lub trzy razy na dobę.3,10,13 Środki te nie są obecnie wskazane do zapobiegania czystej migreny miesiączkowej. Frowatryptan, który jest skuteczny w krótkotrwałym zapobieganiu migrenie związanej z miesiączką, może mieć przewagę farmakokinetyczną w profilaktyce migreny menstruacyjnej ze względu na wydłużony okres półtrwania.13 Naratryptan wykazał wzrost liczby bólów głowy po leczeniu w porównaniu z zolmitryptanem lub frowatryptanem.10 Sumatryptan był skuteczny w badaniach otwartych, ale nie w randomizowanych, kontrolowanych badaniach.10Z powodu zwiększonych kosztów związanych ze stosowaniem tryptanów w porównaniu z lekami przeciwbólowymi, tryptany nie powinny być stosowane w pierwszej linii jako profilaktyka. Codzienne stosowanie triptanów w okresie okołomiesiączkowym zmniejsza częstość i nasilenie bólu głowy, ale często wymaga zastosowania ostrych dawek w przypadku przełomowego bólu głowy, a maksymalne dawki nadal obowiązują. Największe korzyści z tych leków odnoszą pacjentki z przedłużającymi się, trudnymi do opanowania napadami, których nie uśmierza ostre leczenie.10
Suplementy: Wykazano, że suplementacja magnezu zmniejsza objawy migreny u kobiet z zespołem napięcia przedmiesiączkowego.2 Poziom magnezu w mózgu jest niski podczas ataków migreny, a obniżony poziom zjonizowanego magnezu został zaproponowany jako czynnik wyzwalający migrenę miesiączkową.14 Suplementy magnezu (360 mg pierwiastka magnezu dziennie) przyjmowane podczas ostatnich 15 dni cyklu miesiączkowego zapobiegły atakom u niektórych migrenowców. Objawy żołądkowo-jelitowe ograniczają stosowanie u niektórych pacjentów.9
Witamina E, która ma działanie antyprostaglandynowe, ma ograniczoną skuteczność u kobiet z oporną migreną. W przypadkach, w których witamina E wywierała wpływ, u pacjentek zaobserwowano zmniejszenie nasilenia bólu, niezdolności do funkcjonowania i dawek NLPZ podczas przyjmowania witaminy E w dawce 400 j.m. dziennie przez 5 dni w okresie okołomiesiączkowym.15
Terapia estrogenowa: Ponieważ migrena menstruacyjna została powiązana z odstawieniem estrogenów, suplementacja estrogenów w fazie późnoelutealnej została oceniona pod kątem możliwości złagodzenia objawów.16 Palenie tytoniu, zaburzenia zakrzepowo-zatorowe i guzy estrogenozależne są przeciwwskazaniem do terapii estrogenowej.17 Profilaktyka hormonalna ma zmienny wpływ na migrenę, a przed rozpoczęciem terapii estrogenowej pacjent powinien zostać poinformowany o możliwości pogorszenia ataków migreny.3 Pacjentka powinna prowadzić dzienniczek objawów przez co najmniej 2 miesiące przed i po włączeniu estrogenów.
Doustne środki antykoncepcyjne (OC) w małych dawkach mogą być stosowane u kobiet w wieku rozrodczym z migreną miesiączkową, które mają inne wskazania medyczne do stałego leczenia hormonalnego. Kandydatka nie powinna mieć w wywiadzie pogorszenia objawów po terapii estrogenowej lub innych przeciwwskazań. Aregimen z OCs przy użyciu 91-dniowego opakowania (lub równoważny), który ma mniej dni off estrogenów może być przestrzegane, teoretycznie zmniejszenie reboundmigraine ataków podczas tych miesięcy.16
There był pewien sukces przy użyciu estrogenów jako przerywany terapii inthe późnej fazie lutealnej do łagodzenia migreny miesiączkowej. Przezskórny estradiol stosowany jako 1,5-mg plaster żelowy na górnej części uda lub ramienia 6 dni przed przewidywanym krwawieniem miesiączkowym do dnia 2 zmniejszył liczbę dni migreny. Migrena z odstawienia w ciągu 5 dni po zakończeniu terapii była źródłem niepokoju pacjentek, chociaż całkowita liczba dni z bólem głowy uległa zmniejszeniu.7 Suplementacja plastrem zawierającym 0,1 mg estradiolu podczas przerwy w stosowaniu złożonych hormonalnych OC przynosi pewne korzyści w łagodzeniu migreny z odstawienia.2 Skojarzone stosowanie OC u kobiet z migreną bez aury jest odradzane w raporcie CDC z 2010 r., szczególnie u kobiet w wieku powyżej 35 lat oraz palących papierosy, z nadciśnieniem tętniczym lub otyłych.18
Żadne zakrojone na szeroką skalę badania z randomizacją nie wykazały zwiększonego ryzyka udaru mózgu związanego z terapią OC u kobiet w wieku poniżej 35 lat, które mają migrenę bez aury i nie mają innych czynników ryzyka.17,18Objawy powinny ustąpić po kilku miesiącach stosowania OC u pacjentek, u których nasilają się bóle głowy. Jeśli nie, należy przerwać OC lub inne terapie zawierające estrogeny i rozważyć alternatywne metody antykoncepcyjne.16
MacClellan i współpracownicy przebadali prawie 1000 kobiet w wieku od 15 do 49 lat, z których jedna trzecia przebyła udar mózgu. Ryzyko udaru było zwiększone u osób z migreną z aurą, ale bez innych czynników ryzyka. W grupie z migreną z aurą palenie tytoniu zwiększało ryzyko, a palenie tytoniu i stosowanie OC zwiększało je ponad trzykrotnie w porównaniu z grupą, w której palenie tytoniu było jedynym czynnikiem ryzyka. U osób z migreną i bez aury nie obserwowano tak zwiększonego ryzyka udaru mózgu.19
Długotrwała profilaktyka: Długoterminowa profilaktyka powinna być wdrożona u kobiet doświadczających trzech lub więcej wyniszczających bólów głowy miesięcznie, u których nie uzyskano ulgi po zastosowaniu ostrych leków.3Standardowe schematy profilaktyczne mogą być wypróbowane, włączając leki przeciwdrgawkowe, beta-blokery, blokery kanału wapniowego i leki przeciwdepresyjne. Zwiększenie dawki w okresie okołomiesiączkowym może przynieść korzyści.3Badano również długoterminową suplementację hormonalną. Implanty estradiolu w dawkach tłumiących wahania stężenia estrogenów w surowicy mogą poprawić przebieg migreny miesiączkowej.16 W kilku badaniach analizowano stosowanie tamoksyfenu i agonistów hormonu uwalniającego gonadotropinę w celu zmniejszenia migreny. Zmienne wyniki, działania niepożądane i tolerancja ograniczają stosowanie tych środków.2,16
Perimenopauza: Kobiety mogą doświadczać pogorszenia lub ponownego wystąpienia napadów migreny w okresie okołomenopauzalnym, który może trwać ponad 5 lat. W tym okresie może być stosowany schemat OC lub uzupełniające estrogeny.16 Nieregularne poziomy endogennych estrogenów w tym czasie mogą zwiększyć niepewność dawkowania egzogennych estrogenów.3Hormonalna terapia zastępcza (HRT) może mieć różne efekty w zależności od drogi podania, rodzaju estrogenu i cyklicznego lub ciągłego podawania. Preparaty transdermalne mogą być mniej prawdopodobne, aby zaostrzyć migrenę, ale to nie zostało konsekwentnie wykazane.2,16 Suplementacja progesteronu może być skuteczna w leczeniu migreny miesiączkowej poprzez tłumienie miesiączki.7 Ogólnie rzecz biorąc, dawkowanie progesteronu nie wydaje się zmieniać częstotliwość migreny, czas trwania lub nasilenie.16Po menopauzie jest ustalona i środowisko hormonalne jest rozliczane, migrena zmniejsza się w częstotliwości i wiele kobiet przestaje mieć ataki.3
Rola farmaceuty
Farmaceuta może pomóc pacjentowi określić wyzwalacze, objawy i czas migreny. Ważna jest pomoc w ustaleniu najbardziej odpowiedniego leczenia. Farmaceuta może również doradzać pacjentowi i monitorować zdarzenia niepożądane oraz skuteczność leków. Lista kontrolna znajduje się w TABELI 2.20
Wnioski
Migrena u kobiet często wiąże się ze zmianami hormonalnymi w całym cyklu życia, od menarche do postmenopauzy. Zmiany hormonalne, zarówno endogenne jak i egzogenne, mogą być nieprzewidywalne. Kobiety doświadczają bardziej dotkliwych i osłabiających migren podczas miesiączki niż w innych okresach. Migrena menstruacyjna może być leczona za pomocą terapii ostrych, profilaktyki przerywanej lub profilaktyki długoterminowej. Triptany mogą być stosowane w profilaktyce ostrej lub przerywanej. Terapia hormonalna migreny menstruacyjnej może powodować bóle głowy z odstawienia, ale wykazano, że zmniejsza ona całkowite obciążenie bólami głowy. Wybór leczenia powinien być zindywidualizowany w oparciu o potrzeby pacjentki dotyczące nasilenia i częstości bólu głowy oraz miejsca w jej cyklu życiowym, biorąc również pod uwagę obawy związane z antykoncepcją lub ciążą.
1. Victor TW, Hu X, Campbell JC, et al. Migraine prevalence by age and sex in the United States: a life-span study. Cephalalgia. 2010;30:1065-1072.
2. MacGregor EA. Zapobieganie i leczenie migreny menstruacyjnej. Drugs. 2010;70:1799-1818.
3. Lay CL, Broner SW. Migrena u kobiet. Neurol Clin. 2009;27:503-511.
4. Klasyfikacja IHS ICHD-II. A1.1.2. Menstrually-related migrainewithout aura.http://ihs-classification.org/en/02_klassifikation/05_anhang/01.01.02_anhang.html.Accessed April 17, 2012.
5. Klasyfikacja IHS ICHD-II. A1.1.1. Pure menstrual migrainewithout aura.http://ihs-classification.org/en/02_klassifikation/05_anhang/01.01.01_anhang.html.Accessed April 17, 2012.
6. Martin VT, Behbehani M. Ovarian hormones and migraine headache: understanding mechanisms and pathogenesis-part 1. Headache. 2006;46:3-23.
7. MacGregor EA. Oestrogen and attacks of migraine with and without aura. Lancet Neurol. 2004;3:354-361.
8. Gupta S, Mehrotra S, Villalón CM, et al. Potential role of female sex hormones in the pathophysiology of migraine. Pharmacol Ther. 2007;113:321-340.
9. Martin VT, Behbehani M. Ovarian hormones and migraine headache: understanding mechanisms and pathogenesis-part 2. Headache. 2006;46:365-386.
10. Sullivan E, Bushnell C. Management of menstrual migraine: a review of current abortive and prophylactic therapies. Curr Pain Headache Rep. 2010;14:376-384.
11. Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance LL. Drug Information Handbook 2011-2012. 20th ed. Hudson, OH: Lexi-Comp; 2011.
12. Holland S, Silberstein SD, Freitag F, et al. Evidence-basedguideline update: NSAIDs and other complementary treatments for episodicmigraine prevention in adults: Quality Standards Subcommittee of theAmerican Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology. 2012;78:1346-1353.
13. Silberstein SD, Holland S, Freitag F, et al. Evidence-basedguideline update: pharmacologic treatment for episodic migraineprevention in adults; report of the Quality Standards Subcommittee ofthe American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology. 2012;78:1337-1345.
14. Mauskop A, Altura BT, Altura BM. Serum ionized magnesium levels and serum ionized calcium/ionized magnesium ratios in women withmenstrual migraine. Headache. 2002;42:242-248.
15. Ziaei S. Kazemnejad A, Sedighi A. The effect of vitamin E on the treatment of menstrual migraine. Med Sci Monit. 2009;15:CR16-19.
16. Loder E, Rizzoli P, Golub J. Hormonal management of migraine associated with menses and the menopause: a clinical review. Headache. 2007;47:329-340.
17. Bousser MG, Conard J, Kittner S, et al. Recommendations on therisk of ischaemic stroke associated with use of combined oralcontraceptives and hormone replacement therapy in women with migraine.The International Headache Society Task Force on Combined OralContraceptives & Hormone Replacement Therapy. Cephalalgia. 2000;20:155-156.
18. U.S. medical eligibility criteria for contraceptive use, 2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010;59:1-86.
19. MacClellan LR, Giles W, Cole J, et al. Probable migraine withvisual aura and risk of ischemic stroke: the Stroke Prevention in YoungWomen study. Stroke. 2007;38:2438-2445.
20. World Health Organization and European Headache Federation. Aidsfor management of common headache disorders in primary care. J Headache Pain. 2007;8:S1. www.who.int/mental_health/neurology/who_ehf_aids_headache.pdf. Dostęp 31 maja 2012 r.
.